Tratamientos Actuales para el Asma: Una Revisión Detallada Basada en la Evidencia

1. Introducción

Definición del Asma

El asma es una enfermedad heterogénea, fundamentalmente caracterizada por una inflamación crónica de las vías respiratorias.¹ Esta condición pulmonar crónica afecta los conductos que transportan el aire hacia y desde los pulmones.¹ La inflamación y el estrechamiento de estas vías aéreas provocan los síntomas característicos del asma: tos (especialmente nocturna o matutina), sibilancias (un silbido al exhalar), dificultad para respirar (disnea) y opresión en el pecho.¹ Estos síntomas son notables por su variabilidad a lo largo del tiempo y en su intensidad.³ Asociada a estos síntomas se encuentra una limitación variable del flujo de aire espiratorio, es decir, una dificultad para expulsar el aire de los pulmones que puede fluctuar.³ Aunque la causa exacta del asma no se conoce completamente, se considera una interacción compleja entre factores genéticos y ambientales.¹ A nivel mundial, el asma representa un importante problema de salud pública, afectando a millones de personas de todas las edades, siendo la enfermedad crónica más común en la infancia, y generando costes sanitarios significativos.⁵

Importancia del Control del Asma

Si bien el asma es una enfermedad crónica que no tiene cura definitiva ⁵, la aplicación de un tratamiento adecuado y continuo es fundamental para lograr y mantener su control. Un buen control del asma permite a los pacientes minimizar o evitar los síntomas molestos tanto diurnos como nocturnos, reducir la necesidad de medicación de alivio rápido (rescate), llevar una vida productiva y físicamente activa, mantener una función pulmonar normal o casi normal, y, crucialmente, prevenir las exacerbaciones o crisis asmáticas graves, que pueden requerir atención urgente e incluso ser fatales.³ Los objetivos a largo plazo del tratamiento van más allá del alivio sintomático inmediato, buscando activamente minimizar los riesgos futuros asociados a la enfermedad, como las propias exacerbaciones, el deterioro progresivo de la función pulmonar y los posibles efectos adversos derivados de la medicación.¹¹

Propósito del Informe

Este informe tiene como objetivo realizar una revisión detallada y actualizada de las opciones terapéuticas disponibles en la actualidad para el manejo del asma. Se basa en la evidencia científica más reciente y en las recomendaciones de las principales guías de práctica clínica internacionales y nacionales, como la Iniciativa Global para el Asma (GINA) y la Guía Española para el Manejo del Asma (GEMA). Se abordarán los distintos enfoques terapéuticos, desde el tratamiento farmacológico fundamental (medicamentos de control y de alivio) hasta las terapias biológicas dirigidas para el asma grave y otras estrategias complementarias y emergentes, proporcionando una visión integral del panorama terapéutico actual.

2. Objetivos del Tratamiento y Evaluación del Control

El manejo efectivo del asma se fundamenta en la consecución de dos objetivos principales e interrelacionados, que deben evaluarse de forma continua: el control actual de la enfermedad y la reducción del riesgo futuro de resultados adversos.

Objetivos Duales

1. Control de Síntomas: El objetivo es alcanzar la mínima expresión posible de la enfermedad en el día a día. Esto implica la ausencia o mínima presencia de síntomas diurnos (idealmente ≤2 veces por semana), ausencia de despertares nocturnos debidos al asma, mínima necesidad de utilizar medicación de alivio o rescate (idealmente ≤2 veces por semana), y ninguna limitación en las actividades cotidianas, incluyendo el ejercicio físico.³
2. Reducción del Riesgo Futuro: Este objetivo se centra en minimizar la probabilidad de eventos adversos a medio y largo plazo. Incluye la prevención de exacerbaciones (crisis asmáticas), evitar las visitas a urgencias u hospitalizaciones por asma, prevenir la pérdida acelerada y permanente de la función pulmonar, y minimizar los efectos secundarios asociados a la medicación utilizada para controlar el asma.¹⁰

Es crucial comprender que un buen control de los síntomas actuales no siempre equivale a un bajo riesgo futuro. Pacientes con síntomas leves o infrecuentes pueden, sin embargo, presentar factores de riesgo que los predispongan a exacerbaciones graves o a un deterioro pulmonar a largo plazo.¹³ Factores como haber sufrido exacerbaciones graves en el pasado, tener una función pulmonar basal baja (FEV1 <60%), la exposición continua a desencadenantes (humo de tabaco, alérgenos), la presencia de comorbilidades significativas (obesidad, rinosinusitis crónica, reflujo gastroesofágico), o una mala adherencia al tratamiento de control, incrementan el riesgo independientemente de la carga sintomática diaria.¹⁰ Por tanto, la evaluación clínica debe ser integral, abordando ambos dominios (control actual y riesgo futuro) para guiar adecuadamente las decisiones terapéuticas y las medidas preventivas personalizadas.

Evaluación del Control

La evaluación periódica del control del asma es esencial para ajustar el tratamiento. Se utilizan diversas herramientas y parámetros:

• Herramientas y Cuestionarios: Existen cuestionarios validados que ayudan a objetivar el nivel de control de los síntomas y el impacto de la enfermedad en la vida del paciente. Los más utilizados son el Test de Control del Asma (ACT – Asthma Control Test) y el Cuestionario de Control del Asma (ACQ – Asthma Control Questionnaire).¹⁶ El Cuestionario de Deterioro y Riesgo del Asma (AIRQ – Asthma Impairment and Risk Questionnaire) es otra herramienta que evalúa tanto el control sintomático reciente como factores de riesgo de eventos adversos en el último año.²⁰
• Parámetros Clínicos (GINA/GEMA): Las guías clínicas establecen criterios específicos para clasificar el nivel de control (bien controlado, parcialmente controlado, no controlado). Estos criterios se basan fundamentalmente en la frecuencia de síntomas diurnos, la limitación de actividades, la presencia de síntomas nocturnos o despertares, y la necesidad de medicación de alivio en las últimas 4 semanas.¹⁰ Algunas guías, como GEMA, también incorporan la evaluación de la función pulmonar y la historia de exacerbaciones en el último año para definir el nivel de control.¹⁴
• Función Pulmonar: La medición de la función pulmonar mediante espirometría es una herramienta objetiva clave tanto para el diagnóstico como para el seguimiento del asma. Los parámetros principales son el Volumen Espiratorio Forzado en el primer segundo (FEV1) y la relación FEV1/Capacidad Vital Forzada (FVC). Una relación FEV1/FVC reducida indica obstrucción al flujo aéreo.¹⁰ La variabilidad excesiva de la función pulmonar (cambios significativos en el FEV1 o en el Flujo Espiratorio Máximo – PEF – entre visitas o a lo largo del día) y una reversibilidad significativa tras la administración de un broncodilatador (aumento del FEV1 ≥12% y ≥200 ml) son características del asma.¹² El seguimiento del PEF en domicilio puede ser útil para monitorizar la variabilidad y detectar empeoramientos.¹² Ante la dificultad de acceso a la espirometría en algunos entornos, la guía GINA 2024 ha incluido la medición del PEF y su variabilidad como criterio diagnóstico alternativo.¹²

Concepto de Remisión

Con la llegada de tratamientos altamente eficaces, especialmente las terapias biológicas para el asma grave, ha surgido el concepto de «remisión» como un objetivo terapéutico potencial y más ambicioso que el simple control. Se diferencia entre:

• Remisión Clínica: Ausencia sostenida de síntomas significativos y exacerbaciones, con función pulmonar estable, bajo tratamiento optimizado.
• Remisión Completa: Añade a la remisión clínica la normalización de la biopatología subyacente (por ejemplo, marcadores de inflamación).¹¹

Este concepto, aún en desarrollo y definición, refleja el cambio de paradigma hacia la posibilidad de alcanzar un estado de mínima o nula actividad de la enfermedad en algunos pacientes.¹²

3. Tratamientos Farmacológicos: Piedra Angular del Manejo

El tratamiento farmacológico constituye la base del manejo del asma y se divide en dos categorías principales según su función: medicamentos de control o mantenimiento y medicamentos de alivio o rescate.¹⁶

3.1 Medicamentos de Control (Mantenimiento)

Estos fármacos se toman de forma regular, diariamente, para controlar la inflamación crónica de las vías respiratorias, prevenir la aparición de síntomas y reducir el riesgo de exacerbaciones.¹⁶

• Corticosteroides Inhalados (ICS):

• Rol Central: Los ICS son el tratamiento antiinflamatorio de mantenimiento más eficaz y la piedra angular del tratamiento para todos los niveles de asma persistente.⁵ Su función principal es reducir la inflamación de las vías respiratorias, lo que a su vez disminuye la hiperreactividad bronquial (la tendencia de las vías respiratorias a estrecharse excesivamente en respuesta a estímulos) y previene las exacerbaciones.⁵
• Mecanismo de Acción: Los ICS ejercen su efecto antiinflamatorio actuando a nivel genómico. Se unen a receptores de glucocorticoides en el citoplasma celular, y este complejo se traslada al núcleo donde modula la expresión de múltiples genes. Incrementan la transcripción de genes con propiedades antiinflamatorias (como la lipocortina-1) y suprimen la transcripción de genes proinflamatorios (como los que codifican para citocinas, quimiocinas y moléculas de adhesión). Esto resulta en una reducción de la infiltración y activación de células inflamatorias clave en el asma (eosinófilos, mastocitos, linfocitos T, macrófagos) y una disminución en la producción de mediadores inflamatorios.⁶
• Ejemplos: Los ICS disponibles incluyen dipropionato de beclometasona, budesonida, ciclesonida, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona y furoato de mometasona.¹⁴
• Dosis: El concepto de dosis (baja, media, alta) es fundamental en el enfoque terapéutico escalonado. La dosis se ajusta según la gravedad y el nivel de control del paciente. La Tabla 1 muestra dosis diarias comparables para adultos según las guías.³
• Seguridad: Administrados por vía inhalada, los ICS depositan el fármaco directamente en los pulmones, minimizando la exposición sistémica en comparación con los corticoides orales.³⁰ A dosis bajas y medias, son generalmente muy seguros. Los efectos secundarios más comunes son locales y leves, como la candidiasis orofaríngea (infección por hongos en la boca) y la disfonía (ronquera), que pueden minimizarse usando una cámara espaciadora (si aplica al dispositivo) y enjuagándose la boca con agua después de cada inhalación.¹⁰ El riesgo de efectos secundarios sistémicos (como supresión adrenal, disminución de la densidad mineral ósea, cataratas, glaucoma, adelgazamiento de la piel o hematomas fáciles) es bajo con dosis bajas-medias, pero aumenta con el uso prolongado de dosis altas.¹ Aun así, el riesgo asociado a dosis altas de ICS es considerablemente menor que el asociado al uso crónico de corticoides orales.³⁴ En el embarazo, los ICS se consideran el tratamiento de control preferido debido a su bajo paso a la circulación sistémica y su buen perfil de seguridad demostrado.³⁰

Tabla 1: Dosis Diarias Comparables de Corticosteroides Inhalados (ICS) para Adultos (µg/día)

*Fuente: Basado en GINA 2024 [18] y GEMA 5.4.[28] Las dosis pueden variar ligeramente entre guías y presentaciones específicas. DPI: Inhalador de Polvo Seco; HFA/pMDI: Inhalador de Dosis Medida presurizado.*

• Agonistas Beta-2 de Acción Prolongada (LABA):

• Mecanismo de Acción: Estos fármacos se unen a los receptores β2-adrenérgicos presentes en el músculo liso de las vías respiratorias. Esta unión activa la adenilciclasa, que aumenta los niveles intracelulares de AMP cíclico (AMPc), lo que conduce a la relajación del músculo liso bronquial y, por tanto, a la broncodilatación. Su efecto es prolongado, manteniéndose durante al menos 12 horas, y en algunos casos (ultra-LABA) hasta 24 horas.¹⁸
• Uso: Es fundamental destacar que los LABA nunca deben utilizarse como monoterapia para el tratamiento del asma. Su uso aislado se ha asociado con un aumento del riesgo de eventos adversos graves relacionados con el asma, incluyendo hospitalizaciones y muerte. Por ello, siempre deben administrarse en combinación con un ICS. Esta combinación (ICS/LABA), frecuentemente disponible en un único inhalador, está indicada para pacientes cuyo asma no está adecuadamente controlada con un ICS a dosis bajas o medias solas. La adición de un LABA al ICS mejora el control de los síntomas, la función pulmonar y reduce la frecuencia de exacerbaciones en comparación con el aumento de la dosis de ICS sola.¹⁸
• Ejemplos: Los LABA comúnmente usados en combinación con ICS para el asma son salmeterol y formoterol. Otros LABA como vilanterol e indacaterol también existen en combinaciones, aunque indacaterol se usa más predominantemente en la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC).¹⁸
• Rol en MART/AIR: El formoterol tiene la particularidad de poseer un inicio de acción rápido (en minutos), similar al de los SABA, además de su larga duración de acción. Esta característica lo convierte en el LABA idóneo para ser utilizado en las estrategias de tratamiento que combinan mantenimiento y alivio con el mismo inhalador (MART – Maintenance And Reliever Therapy) o como componente del aliviador antiinflamatorio (AIR – Anti-Inflammatory Reliever) junto con un ICS, según las recomendaciones de GINA.¹¹
• Seguridad: Los efectos secundarios son similares a los de los SABA, derivados de la estimulación beta-adrenérgica, e incluyen temblores finos de las extremidades, palpitaciones, taquicardia y cefalea, aunque suelen ser transitorios y disminuir con el uso regular.³⁵ A dosis elevadas, pueden causar hipopotasemia (niveles bajos de potasio en sangre), por lo que se recomienda precaución, especialmente si se usan junto a otros fármacos que puedan bajar el potasio (como diuréticos o corticoides sistémicos).³⁷
• Antagonistas de Receptores de Leucotrienos (LTRA):

• Mecanismo de Acción: Los cisteinil-leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4) son potentes mediadores inflamatorios derivados del metabolismo del ácido araquidónico, liberados por células como mastocitos y eosinófilos. En el asma, contribuyen a la broncoconstricción, aumento de la permeabilidad vascular, secreción de moco y reclutamiento de eosinófilos. Los LTRA actúan bloqueando selectivamente el receptor CysLT1, impidiendo así que los leucotrienos ejerzan sus efectos proasmáticos.¹⁸
• Uso: Los LTRA se administran por vía oral, generalmente una vez al día.²⁵ Son una opción de tratamiento de control alternativa a los ICS a dosis bajas en pacientes con asma persistente leve (considerados en el Escalón 2 de GEMA y en la Vía 2 de GINA).¹¹ También pueden utilizarse como terapia añadida a los ICS (con o sin LABA) en escalones terapéuticos superiores en pacientes que no logran un control adecuado.¹⁴ Son particularmente útiles en pacientes con asma inducida por el ejercicio y en aquellos que presentan rinitis alérgica concomitante, ya que los leucotrienos también juegan un papel en esta última.⁴⁵
• Ejemplos: Los LTRA disponibles son montelukast y zafirlukast (este último menos utilizado).¹⁸
• Seguridad: Generalmente son bien tolerados. Los efectos adversos más comunes incluyen cefalea, dolor abdominal y molestias gastrointestinales.⁴⁴ Es importante destacar una advertencia emitida por agencias reguladoras sobre montelukast, relacionada con la posibilidad de efectos adversos neuropsiquiátricos, que pueden incluir agitación, agresividad, ansiedad, depresión, alteraciones del sueño (pesadillas, insomnio), y en raras ocasiones, pensamientos o comportamientos suicidas. Los pacientes y cuidadores deben ser informados de estos posibles efectos y se debe indicar que consulten a su médico si aparecen.¹¹ También se ha descrito una asociación rara entre el uso de LTRA y la aparición del síndrome de Churg-Strauss (una vasculitis sistémica eosinofílica), aunque la relación causal no está definitivamente establecida y podría estar relacionada con la reducción de dosis de corticoides orales que permite el LTRA.⁴⁵
• Anticolinérgicos de Acción Prolongada (LAMA):

• Mecanismo de Acción: Estos fármacos actúan bloqueando los receptores muscarínicos de la acetilcolina (principalmente el subtipo M3) localizados en el músculo liso de las vías respiratorias. La acetilcolina, liberada por las terminaciones nerviosas parasimpáticas, induce broncoconstricción. Al bloquear su acción, los LAMA producen relajación del músculo liso y broncodilatación. Su efecto es prolongado, permitiendo una administración única diaria en la mayoría de los casos.¹⁸
• Uso: En el contexto del asma, los LAMA no son un tratamiento de primera línea. Se consideran como una terapia añadida (add-on) para pacientes adultos (y adolescentes ≥12 años según GINA) que permanecen sintomáticos o con mal control a pesar de estar recibiendo un tratamiento de mantenimiento optimizado con ICS a dosis medias o altas en combinación con un LABA (correspondiente a los escalones 4 o 5 de GINA/GEMA).¹¹ En estos pacientes, añadir un LAMA (formando una triple terapia ICS/LABA/LAMA, a menudo disponible en un solo inhalador) puede proporcionar una mejora adicional en la función pulmonar y una reducción en el riesgo de exacerbaciones.⁵⁷
• Ejemplos: El LAMA más estudiado y utilizado en asma es el tiotropio (administrado mediante inhalador de niebla fina o polvo seco). Otros LAMA como glicopirronio y umeclidinio, aunque más establecidos en EPOC, también forman parte de combinaciones triples aprobadas que pueden usarse en asma.¹⁴
• Seguridad: El efecto secundario más frecuente asociado a los LAMA inhalados es la sequedad de boca, generalmente de intensidad leve.⁵² Aunque la absorción sistémica es baja, deben usarse con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho o con hiperplasia prostática u obstrucción del cuello vesical, debido a sus potenciales efectos anticolinérgicos sistémicos.⁵²
• Corticosteroides Orales (OCS):

• Uso: Los OCS (como prednisona o metilprednisolona) son potentes antiinflamatorios, pero su uso como tratamiento de mantenimiento crónico en el asma se reserva exclusivamente para los casos más graves (Escalón 6 de GEMA, Paso 5 de GINA como última opción o puente a biológicos) que no se logran controlar con dosis altas de terapias inhaladas (ICS/LABA/LAMA) y/o biológicos.¹⁰ Cuando se usan de forma crónica, el objetivo es siempre encontrar la dosis mínima eficaz que mantenga el control y utilizarlos durante el menor tiempo posible, debido a su perfil de efectos adversos sistémicos.²⁸ Su papel principal es en el tratamiento de las exacerbaciones agudas de asma, administrados en ciclos cortos (generalmente 5-7 días) para controlar la inflamación severa.²⁰
• Ejemplos: Prednisona, prednisolona, metilprednisolona.²⁰
• Seguridad: El uso a corto plazo para exacerbaciones generalmente es seguro, pero el uso crónico, incluso a dosis bajas, se asocia con una amplia gama de efectos secundarios sistémicos significativos, incluyendo osteoporosis y fracturas, aumento de peso, redistribución de la grasa corporal (cara de luna llena, joroba de búfalo), hiperglucemia o empeoramiento de la diabetes, hipertensión arterial, cataratas, glaucoma, mayor susceptibilidad a infecciones, supresión del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal, debilidad muscular, cambios de humor, problemas de sueño, y adelgazamiento de la piel.¹⁰ La monitorización y prevención de estos efectos es crucial en pacientes que requieren OCS crónicos.

3.2 Medicamentos de Alivio (Rescate)

Estos medicamentos se utilizan «a demanda», es decir, solo cuando aparecen los síntomas agudos del asma (tos, sibilancias, opresión torácica, dificultad para respirar) para proporcionar un alivio rápido.¹⁶

• Agonistas Beta-2 de Acción Corta (SABA):

• Mecanismo de Acción: Al igual que los LABA, los SABA actúan estimulando los receptores β2-adrenérgicos del músculo liso bronquial, provocando su relajación y una rápida broncodilatación.¹⁸ Su inicio de acción es muy rápido (en pocos minutos) pero su duración es corta (generalmente entre 3 y 6 horas).³²
• Uso Tradicional: Históricamente, los SABA han sido el tratamiento de elección para el alivio rápido de los síntomas agudos de asma y para la prevención del broncoespasmo inducido por el ejercicio (administrados unos 10-15 minutos antes de la actividad).⁶²
• Riesgos y Cambio de Paradigma (GINA): Existe evidencia creciente y robusta que asocia el uso regular o frecuente de SABA en monoterapia (sin un ICS de base) con peores resultados en el asma. Depender exclusivamente de los SABA para el control de los síntomas, incluso en asma aparentemente leve, se relaciona con un mayor riesgo de exacerbaciones graves, visitas a urgencias, hospitalizaciones e incluso mortalidad relacionada con el asma.¹⁹ Un consumo elevado (definido a menudo como ≥3 inhaladores de SABA al año) es una señal de alarma de mal control y alto riesgo.¹⁹ La razón subyacente es que los SABA alivian la broncoconstricción pero no tratan la inflamación crónica subyacente, que es el motor principal de la enfermedad y las exacerbaciones. El alivio sintomático puede dar una falsa sensación de seguridad, retrasando la búsqueda de un tratamiento antiinflamatorio adecuado o enmascarando un empeoramiento progresivo de la inflamación.¹⁰ Por estas razones de seguridad, la guía GINA desde 2019 ya no recomienda el tratamiento del asma solo con SABA a demanda, ni siquiera en el escalón más leve (Paso 1).¹⁰
• Ejemplos: Los SABA más comunes son salbutamol (conocido como albuterol en algunos países) y terbutalina.¹⁵
• Seguridad: Los efectos secundarios son generalmente leves y transitorios, incluyendo temblor, palpitaciones, taquicardia y cefalea.⁵⁹ A dosis altas, como las utilizadas en nebulización durante exacerbaciones, pueden causar hipopotasemia y, raramente, arritmias o isquemia miocárdica en pacientes susceptibles.³⁷
• ICS-Formoterol como Aliviador (AIR/MART):

• Concepto y Razonamiento: Este enfoque representa un cambio fundamental en el manejo del asma, especialmente en la estrategia preferida de GINA. Se basa en el reconocimiento de que la inflamación está presente incluso en las formas más leves de asma y es un factor clave en el riesgo de exacerbaciones.¹⁰ Usar un SABA solo trata el síntoma (broncoconstricción) pero ignora la causa subyacente (inflamación), lo que puede llevar a un ciclo vicioso de dependencia del SABA y aumento del riesgo.¹⁰ La terapia con ICS-formoterol a demanda (ya sea como único tratamiento en asma leve -AIR- o como complemento al mantenimiento en asma moderada/grave -MART-) asegura que el paciente reciba una dosis de corticoide inhalado (el antiinflamatorio) junto con un broncodilatador de acción rápida (formoterol) cada vez que experimenta síntomas.¹⁶ Esto aborda simultáneamente la broncoconstricción y la inflamación en el momento en que se necesitan, rompiendo potencialmente el ciclo de deterioro.¹⁶
• Uso (GINA Vía 1): En la Vía 1 de GINA, la combinación de un ICS (budesonida o beclometasona) con formoterol a dosis bajas es el aliviador preferido en todos los escalones terapéuticos.¹¹

• En los Pasos 1 y 2 (asma leve), se utiliza únicamente a demanda (terapia AIR).¹¹
• En los Pasos 3, 4 y 5 (asma moderada a grave), se utiliza tanto para el tratamiento de mantenimiento diario como para el alivio de síntomas a demanda (terapia MART).¹¹

• Evidencia: Múltiples ensayos clínicos (como SYGMA 1 & 2, NovelSTART, PRACTICAL) han demostrado que el uso de ICS-formoterol a demanda (AIR o MART) reduce significativamente el riesgo de exacerbaciones graves en comparación con el uso de SABA solo como rescate, tanto en asma leve como moderada-grave. Además, puede lograr un nivel similar de control de síntomas que regímenes de mantenimiento con dosis más altas de ICS usando SABA como rescate, pero con una exposición global a corticoides potencialmente menor.¹³
• Implicaciones: Este cambio requiere una reeducación tanto de los profesionales sanitarios como de los pacientes. Es necesario explicar por qué el inhalador de rescate «preferido» ahora contiene un corticoide y por qué es más seguro y potencialmente más eficaz que el tradicional inhalador azul (SABA). Superar la dependencia histórica y psicológica del SABA es un desafío importante en la implementación de esta estrategia.
• Anticolinérgicos de Acción Corta (SAMA):

• Mecanismo de Acción: Bloquean los receptores muscarínicos M3 en el músculo liso bronquial, inhibiendo la broncoconstricción mediada por el sistema nervioso parasimpático (vía colinérgica).¹⁸ Su efecto broncodilatador es menos potente y su inicio de acción es más lento que el de los SABA.²⁵
• Uso: Su papel principal se limita al tratamiento de las exacerbaciones asmáticas moderadas o graves, especialmente en el ámbito de urgencias. Se administran generalmente nebulizados o mediante inhalador presurizado con cámara, en combinación con un SABA, ya que la combinación de ambos mecanismos de acción (β2-adrenérgico y anticolinérgico) puede proporcionar una broncodilatación adicional en comparación con el SABA solo durante una crisis.¹⁵ No se recomiendan para el alivio diario de los síntomas del asma.
• Ejemplo: El SAMA utilizado es el bromuro de ipratropio.¹⁵
• Seguridad: El efecto adverso más común es la sequedad de boca.⁵⁸ La absorción sistémica es mínima, por lo que los efectos secundarios sistémicos anticolinérgicos son raros con las dosis inhaladas habituales.

4. Estrategias Terapéuticas según Guías Clínicas (GINA y GEMA)

Las guías de práctica clínica, como GINA (global) y GEMA (española), proporcionan un marco estructurado y basado en la evidencia para el tratamiento del asma. Ambas utilizan un enfoque escalonado, adaptando la intensidad del tratamiento al nivel de control y riesgo del paciente.

Enfoque Escalonado

El principio fundamental es iniciar el tratamiento en el escalón que mejor se corresponda con la gravedad inicial del asma del paciente (o el nivel de control si ya está en tratamiento). El objetivo es alcanzar y mantener el control utilizando la menor cantidad de medicación posible. Si el control no se logra o se pierde, se debe «subir» un escalón (step-up), intensificando el tratamiento. Una vez que el control se ha mantenido de forma estable durante un período considerable (generalmente al menos 3 meses), se puede considerar «bajar» un escalón (step-down), reduciendo cuidadosamente la dosis o el número de fármacos, para encontrar la mínima terapia eficaz que mantenga el control y minimice el riesgo.¹⁰ Este ciclo de evaluar (control de síntomas y riesgo), ajustar (tratamiento farmacológico y no farmacológico) y revisar (la respuesta del paciente) es continuo y central en el manejo del asma.¹⁰

Guía GINA (2024)

La estrategia GINA para adultos y adolescentes (≥12 años) se organiza en dos vías (Tracks) principales, diferenciadas fundamentalmente por el tipo de medicamento de alivio utilizado.¹¹

• Vía 1 (Preferida): Esta vía se basa en el uso de una combinación de ICS (budesonida o beclometasona) y formoterol a dosis bajas como único medicamento de alivio en todos los escalones. Esto incorpora el concepto de Aliviador Antiinflamatorio (AIR) y la terapia MART.

• Paso 1-2 (Asma Leve): ICS-formoterol a dosis bajas utilizado únicamente a demanda para aliviar los síntomas (terapia AIR). No hay tratamiento de mantenimiento diario.
• Paso 3 (Asma Moderada): Tratamiento de mantenimiento diario con ICS-formoterol a dosis bajas, utilizando el mismo inhalador también para el alivio a demanda (terapia MART).
• Paso 4 (Asma Moderada/Grave): Tratamiento de mantenimiento diario con ICS-formoterol a dosis medias (MART).
• Paso 5 (Asma Grave): Añadir un LAMA a la terapia MART con ICS-formoterol a dosis medias. Considerar aumentar la dosis de ICS a alta (ya sea en MART o como ICS/LABA fijo + ICS/formoterol de alivio). Referir al paciente a un especialista para fenotipado y considerar terapias adicionales como biológicos (anti-IgE, anti-IL5/5R, anti-IL4R, anti-TSLP) o, en casos muy seleccionados, OCS a dosis bajas.
• Vía 2 (Alternativa): Esta vía utiliza un SABA (salbutamol o terbutalina) como medicamento de alivio a demanda. Es una opción para pacientes en los que la Vía 1 no es posible o no es preferida, o para aquellos que ya están bien controlados con un régimen de esta vía.

• Paso 1 (Asma Leve): Tomar una dosis de ICS a dosis bajas cada vez que se utilice el SABA de alivio.
• Paso 2 (Asma Leve/Moderada): Tratamiento de mantenimiento diario con ICS a dosis bajas, más SABA a demanda para alivio.
• Paso 3 (Asma Moderada): Tratamiento de mantenimiento diario con una combinación ICS/LABA a dosis bajas, más SABA a demanda para alivio.
• Paso 4 (Asma Moderada/Grave): Tratamiento de mantenimiento diario con ICS/LABA a dosis medias, más SABA a demanda para alivio.
• Paso 5 (Asma Grave): Añadir un LAMA. Considerar aumentar la dosis a ICS/LABA altas. Referir a especialista para fenotipado y considerar terapias biológicas u OCS a dosis bajas.

Tabla 2: Pasos de Tratamiento GINA 2024 para Adultos y Adolescentes (≥12 años)

Fuente: Basado en GINA 2024 Report, Box 3-5.¹¹ ICS: Corticosteroide Inhalado; LABA: Agonista Beta-2 Acción Prolongada; LAMA: Antagonista Muscarínico Acción Prolongada; SABA: Agonista Beta-2 Acción Corta; MART: Terapia de Mantenimiento y Alivio.

Para niños de 6 a 11 años, GINA también propone un enfoque escalonado similar, con opciones que incluyen ICS a dosis bajas, ICS/LABA, y la consideración de ICS-formoterol MART en los pasos 3 y 4, aunque la evidencia para AIR (solo a demanda) en los pasos 1-2 es más limitada en este grupo de edad.¹¹

Guía GEMA (5.4)

La guía española GEMA utiliza una estructura de 6 escalones terapéuticos para adultos, ofreciendo opciones de elección y alternativas en cada nivel.¹⁴

• Escalón 1 (Intermitente/Leve Persistente Inicial):

• Mantenimiento: No hay tratamiento de mantenimiento diario de elección.
• Alivio (a demanda): Preferentemente Budesonida/formoterol o Salbutamol/Beclometasona. SABA solo es opción si síntomas muy leves y esporádicos (≤2/mes).
• Escalón 2 (Persistente Leve):

• Mantenimiento: Elección: ICS bajas dosis diario. Alternativa: LTRA diario.
• Alivio (a demanda): ICS/formoterol, ICS/salbutamol o SABA.
• Escalón 3 (Persistente Moderada):

• Mantenimiento: Elección: ICS/LABA bajas dosis diario. Alternativa: ICS bajas dosis + LTRA diario.
• Alivio (a demanda): ICS/formoterol o SABA.
• Escalón 4 (Persistente Moderada):

• Mantenimiento: Elección: ICS/LABA medias dosis diario. Alternativas: ICS medias dosis + LTRA; Triple terapia (ICS/LABA/LAMA) medias dosis. Considerar MART con ICS/formoterol bajas dosis si ≥1 exacerbación previa.
• Alivio (a demanda): ICS/formoterol o SABA.
• Escalón 5 (Persistente Grave):

• Mantenimiento: Elección: ICS/LABA altas dosis diario. Añadir LAMA si no se usaba. Evaluar fenotipo y considerar añadir biológico (Anti-IgE, Anti-IL5/R, Anti-IL4R, Anti-TSLP).
• Alivio (a demanda): ICS/formoterol o SABA.
• Escalón 6 (Persistente Grave):

• Mantenimiento: ICS/LABA altas dosis + LAMA + Biológico. Considerar OCS a dosis bajas como último recurso si persiste mal control.
• Alivio (a demanda): ICS/formoterol o SABA.

Tabla 3: Escalones de Tratamiento GEMA 5.4 para Adultos

*Fuente: Basado en GEMA 5.4.¹⁵ *Opción preferente. **Opción limitada a síntomas muy leves/esporádicos. **ICS/Formoterol a demanda se puede usar si es la combinación de mantenimiento.

Convergencia y Divergencia entre Guías

Si bien ambas guías comparten principios fundamentales como el enfoque escalonado, el papel central de los ICS y la necesidad de terapia combinada en asma moderada-grave, existen diferencias notables. GINA ha adoptado de forma más decidida la estrategia AIR/MART como vía preferente, simplificando el abordaje en dos vías principales y enfatizando la seguridad al desaconsejar el uso de SABA solo. GEMA mantiene una estructura de 6 escalones más tradicional, ofreciendo un abanico más explícito de alternativas en cada nivel (como el papel de los LTRA) y siendo algo más flexible en el escalón inicial, aunque también recomienda preferentemente el alivio con ICS/formoterol o ICS/SABA sobre el SABA solo. Estas diferencias pueden reflejar la adaptación de GEMA al contexto clínico y de prescripción español, mientras que GINA busca una estrategia global robusta basada en la evidencia más reciente sobre seguridad y eficacia del alivio antiinflamatorio. Los clínicos deben conocer ambas perspectivas para individualizar el tratamiento.

Personalización del Tratamiento

Más allá de seguir los escalones, ambas guías enfatizan la necesidad de personalizar el tratamiento. Esto implica considerar no solo la gravedad y el nivel de control, sino también:

• Fenotipo del asma: Especialmente crucial en asma grave para dirigir las terapias biológicas (T2-alto alérgico, T2-alto eosinofílico, T2-bajo).¹¹
• Factores de riesgo individuales: Exacerbaciones previas, función pulmonar baja, tabaquismo, exposición a alérgenos/irritantes.¹⁰
• Comorbilidades: El manejo activo de la rinitis alérgica, la rinosinusitis crónica con o sin pólipos nasales, la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), la obesidad, la apnea del sueño, y los trastornos de ansiedad o depresión es fundamental, ya que pueden empeorar los síntomas del asma y dificultar su control.⁸
• Adherencia al tratamiento: Evaluar y fomentar el cumplimiento terapéutico es clave.¹⁰
• Técnica inhalatoria: Comprobar y corregir periódicamente la técnica de uso de los inhaladores es esencial para asegurar que el fármaco llega a los pulmones.¹⁰
• Preferencias del paciente: Considerar las preferencias del paciente respecto al tipo de dispositivo inhalador, la frecuencia de administración y los objetivos personales del tratamiento.¹²

5. Manejo del Asma Grave

El asma grave representa un desafío clínico significativo, afectando a un subgrupo de pacientes que no logran un control adecuado a pesar de recibir tratamiento intensivo.

Definición y Diagnóstico

Se considera asma grave aquella que requiere tratamiento correspondiente a los escalones 5 o 6 de la guía GEMA, o los pasos 4 o 5 de GINA (que típicamente incluyen ICS a dosis altas combinados con un LABA, y a menudo un LAMA y/o OCS de mantenimiento) para prevenir que se vuelva «no controlada», o aquella que permanece «no controlada» a pesar de recibir este tratamiento máximo.¹² Es crucial, antes de confirmar un diagnóstico de asma grave, realizar una evaluación exhaustiva para descartar otros diagnósticos diferenciales, asegurar una adherencia óptima al tratamiento prescrito, verificar una técnica inhalatoria correcta y manejar activamente las comorbilidades que puedan estar contribuyendo al mal control.¹⁰ El diagnóstico de asma grave es, por tanto, a menudo retrospectivo, tras optimizar todos estos factores.¹²

Fenotipado y Biomarcadores

El reconocimiento de que el asma grave es una enfermedad heterogénea ha llevado al desarrollo del concepto de fenotipado, que busca clasificar a los pacientes en subgrupos con características clínicas y biológicas compartidas para guiar el tratamiento de forma más precisa, especialmente con las terapias biológicas.¹¹

• Importancia: La identificación del fenotipo inflamatorio subyacente es clave. La distinción principal se realiza entre asma con inflamación de tipo 2 (T2-alto) y asma con baja inflamación de tipo 2 (T2-bajo).²² Las terapias biológicas actuales se dirigen principalmente a las vías T2.
• Biomarcadores T2: Para identificar la inflamación T2 se utilizan varios biomarcadores medibles:

• Eosinófilos en sangre periférica: Un recuento elevado (generalmente ≥150 o ≥300 células/μL, dependiendo de la guía y el contexto clínico) es un marcador clave de inflamación T2 y predice la respuesta a terapias anti-eosinofílicas.¹¹
• Fracción Exhalada de Óxido Nítrico (FeNO): Niveles elevados (generalmente ≥20 o ≥25 ppb) reflejan inflamación eosinofílica de la vía aérea mediada en parte por IL-13 y predicen respuesta a ICS y a algunas terapias biológicas como dupilumab.¹
• IgE sérica total y específica: La IgE total elevada (dentro de rangos específicos) y la presencia de IgE específica contra alérgenos perennes son necesarias para la indicación de omalizumab.¹
• Eosinófilos en esputo inducido: Un porcentaje ≥2-3% se considera evidencia de inflamación eosinofílica de la vía aérea, aunque es una técnica menos accesible.¹⁹
• Periostina sérica: Otro biomarcador T2, aunque su uso clínico está menos extendido.²²
• Fenotipos Principales de Asma Grave:

• Asma Alérgica Grave (T2-alto): Típicamente de inicio en la infancia o adolescencia, se asocia a historia de atopia (rinitis alérgica, dermatitis atópica), pruebas cutáneas o IgE específica positivas a aeroalérgenos (con concordancia clínica), niveles elevados de IgE total, y a menudo eosinofilia en sangre y/o FeNO elevado.²² Responde bien a ICS y es el fenotipo diana para omalizumab.
• Asma Eosinofílica de Inicio Tardío (LATE ONSET, T2-alto): Suele debutar en la edad adulta (a menudo >20-30 años), sin una base alérgica clara (pruebas alérgicas negativas o no concordantes clínicamente), con niveles de IgE normales o bajos, pero con eosinofilia marcada en sangre y/o esputo.²² Frecuentemente se asocia a rinosinusitis crónica con pólipos nasales y, en un subgrupo, a Enfermedad Respiratoria Exacerbada por AINEs (EREA). La IL-5 juega un papel central. Es el fenotipo diana para terapias anti-IL5/IL5R.²²
• Asma T2-Bajo: Representa una proporción significativa del asma grave (más de un tercio según algunas fuentes).²² Se caracteriza por la ausencia de marcadores elevados de inflamación T2 (eosinófilos y FeNO bajos). Puede presentar un patrón inflamatorio neutrofílico o paucigranulocítico (pocas células inflamatorias). A menudo se asocia a factores como la obesidad, el tabaquismo (activo o pasado), y muestra una respuesta más pobre a los ICS.²² La patogenia es menos comprendida e involucra otras vías inflamatorias (IL-6, IL-8, IL-17, TNF-α) y posiblemente alteraciones estructurales y neuronales.²² Hasta la llegada de tezepelumab, carecía de terapias biológicas dirigidas específicas.

Terapias Biológicas (Anticuerpos Monoclonales)

Estos fármacos representan un avance significativo en el manejo del AGNC, permitiendo un tratamiento dirigido basado en el fenotipo inflamatorio del paciente.¹¹

• Anti-IgE (Omalizumab):

• Mecanismo: Es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une específicamente a la IgE humana libre circulante. Al hacerlo, impide que la IgE se una a su receptor de alta afinidad (FcεRI) en la superficie de mastocitos, basófilos y otras células efectoras. Esto interrumpe la cascada de eventos que sigue a la exposición al alérgeno, reduciendo la liberación de mediadores inflamatorios y, por tanto, la respuesta alérgica.²⁰ También induce una regulación a la baja de los receptores FcεRI.⁶⁹
• Indicación: Tratamiento adicional para AGNC de fenotipo alérgico persistente, en pacientes (≥6 años) con sensibilización demostrada a aeroalérgenos perennes (mediante pruebas cutáneas o IgE específica positiva) y niveles elevados de IgE sérica total (generalmente entre 30-1500 UI/mL, según peso y dosis).²⁰ A menudo se requiere también evidencia de mal control o función pulmonar reducida (ej. FEV1 <80%).²⁰
• Eficacia: Ha demostrado reducir la frecuencia de exacerbaciones asmáticas clínicamente significativas, disminuir los síntomas, mejorar la calidad de vida y permitir la reducción de la dosis de ICS y/o OCS en pacientes respondedores.²⁰ El beneficio puede ser mayor en pacientes con biomarcadores T2 elevados (como eosinófilos o FeNO) además de la IgE.⁷⁴
• Administración: Se administra por inyección subcutánea (SC) cada 2 o 4 semanas. La dosis y la frecuencia se determinan en función del peso corporal del paciente y su nivel de IgE sérica total basal, según tablas de dosificación específicas.⁶⁹ Tras un periodo inicial de administración supervisada, es posible la autoadministración en domicilio para pacientes seleccionados y entrenados.⁷¹
• Anti-IL5 (Mepolizumab, Reslizumab):

• Mecanismo: La interleucina 5 (IL-5) es una citocina clave para la diferenciación, maduración, reclutamiento, activación y supervivencia de los eosinófilos.⁶ Mepolizumab y reslizumab son anticuerpos monoclonales que se unen directamente a la IL-5 circulante, neutralizándola e impidiendo que se una a su receptor (IL-5Rα) en la superficie de los eosinófilos. Esto reduce drásticamente los niveles de eosinófilos en sangre y tejidos.⁶
• Indicación: Tratamiento adicional para AGNC de fenotipo eosinofílico, definido por recuentos elevados de eosinófilos en sangre periférica (los umbrales específicos varían ligeramente entre guías y fármacos, pero suelen ser ≥150 o ≥300 células/μL al inicio, o ≥300-500/μL en el año previo, junto con historia de exacerbaciones).²⁰ Mepolizumab está aprobado para ≥6 años, mientras que reslizumab está aprobado para ≥18 años.²⁰
• Eficacia: Ambos fármacos han demostrado reducir significativamente la tasa de exacerbaciones asmáticas, mejorar la función pulmonar (FEV1), el control de los síntomas y la calidad de vida en pacientes con AGNC eosinofílica. Un beneficio importante es su capacidad para reducir la necesidad de OCS de mantenimiento (efecto ahorrador de corticoides) en pacientes dependientes de ellos.²⁰
• Administración: Mepolizumab se administra por vía SC en una dosis fija de 100 mg cada 4 semanas.²⁰ Es posible la autoadministración.⁷¹ Reslizumab se administra por vía intravenosa (IV) en una dosis ajustada al peso (3 mg/kg) cada 4 semanas, requiriendo administración en entorno sanitario.²⁰
• Anti-Receptor IL-5 (Benralizumab):

• Mecanismo: A diferencia de los anti-IL5, benralizumab no se une a la citocina IL-5, sino a la subunidad alfa del receptor de la IL-5 (IL-5Rα), que se expresa en la superficie de eosinófilos y basófilos. Benralizumab es un anticuerpo afucosilado, lo que le confiere una alta afinidad por el receptor FcγRIIIa presente en células efectoras inmunitarias como las células Natural Killer (NK). Al unirse simultáneamente al IL-5Rα en el eosinófilo y al FcγRIIIa en la célula NK, induce la apoptosis (muerte celular programada) de los eosinófilos y basófilos a través de un mecanismo llamado citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC). Esto conduce a una depleción rápida y casi completa de los eosinófilos circulantes.²⁰
• Indicación: Tratamiento adicional para AGNC de fenotipo eosinofílico (eosinófilos elevados en sangre, con umbrales similares a los anti-IL5) en pacientes ≥12 años (según EMA/AEMPS).²⁰
• Eficacia: Ha demostrado reducir la tasa de exacerbaciones, mejorar la función pulmonar (FEV1), el control de los síntomas y la calidad de vida, y permitir una reducción significativa o incluso la eliminación de los OCS de mantenimiento en pacientes corticodependientes.²⁰ La depleción de eosinófilos es muy rápida tras la primera dosis.⁷⁸
• Administración: Se administra por vía SC en una dosis fija de 30 mg. Las primeras tres dosis se administran cada 4 semanas, y posteriormente se administra cada 8 semanas.²⁰ Es posible la autoadministración.⁷¹
• Anti-IL4/IL13 (Dupilumab):

• Mecanismo: La interleucina 4 (IL-4) y la interleucina 13 (IL-13) son dos citocinas pleiotrópicas consideradas centrales en la patogenia de la inflamación de tipo 2, implicadas en la diferenciación de linfocitos Th2, la producción de IgE por los linfocitos B, el reclutamiento de eosinófilos, la hipersecreción de moco y la remodelación de la vía aérea. Ambas citocinas comparten una subunidad común en sus complejos receptores, la cadena alfa del receptor de IL-4 (IL-4Rα). Dupilumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano que se une específicamente a esta subunidad IL-4Rα, bloqueando así la transducción de señales tanto de IL-4 como de IL-13.²⁰
• Indicación: Tratamiento adicional para AGNC con inflamación de tipo 2, que se caracteriza por eosinófilos elevados en sangre y/o FeNO elevado, o para pacientes que requieren OCS de mantenimiento, en pacientes ≥6 años.²⁸ Dupilumab también está aprobado para otras enfermedades con base inflamatoria T2, como la dermatitis atópica moderada-grave, la rinosinusitis crónica con pólipos nasales (RSCcPN), la esofagitis eosinofílica (EEo) y el prurigo nodular (PN).⁷⁹
• Eficacia: Ha demostrado reducir significativamente la tasa de exacerbaciones graves, mejorar la función pulmonar (FEV1), los síntomas del asma y la calidad de vida en pacientes con AGNC T2. Es particularmente eficaz en la reducción de la necesidad de OCS de mantenimiento, logrando reducciones sustanciales o incluso la suspensión completa en una proporción significativa de pacientes corticodependientes.²⁰ La eficacia se observa en pacientes con eosinófilos elevados y/o FeNO elevado, siendo el beneficio mayor en aquellos con ambos marcadores elevados.⁶⁸
• Administración: Se administra por vía SC. La pauta habitual para asma en adultos y adolescentes es una dosis de carga inicial seguida de inyecciones cada 2 semanas. Las dosis pueden ser de 200 mg o 300 mg dependiendo de factores como el uso concomitante de OCS o la presencia de dermatitis atópica comórbida.⁶⁹ Es posible la autoadministración.⁷¹
• Anti-TSLP (Tezepelumab):

• Mecanismo: La Linfopoyetina Estromal Tímica (TSLP) es una citocina epitelial (una «alarmina») liberada por las células del epitelio bronquial en respuesta a diversos estímulos como alérgenos, virus o contaminantes. La TSLP actúa muy arriba («upstream») en la cascada inflamatoria, jugando un papel crucial en la iniciación y perpetuación de la inflamación alérgica y eosinofílica. Activa múltiples tipos celulares (células dendríticas, linfocitos T, células linfoides innatas tipo 2 -ILC2-, mastocitos, eosinófilos) y promueve la liberación de citocinas T2 (IL-4, IL-5, IL-13). Tezepelumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une específicamente a la TSLP, impidiendo su interacción con su receptor heterodimérico. Al bloquear la TSLP, tezepelumab inhibe múltiples vías inflamatorias descendentes.²⁰ Debido a su acción temprana en la cascada, tiene el potencial de actuar sobre un espectro más amplio de pacientes con asma grave, incluyendo aquellos con inflamación T2 y posiblemente también aquellos con mecanismos no-T2.⁸⁵
• Indicación: Tratamiento de mantenimiento adicional para AGNC en adultos y adolescentes (≥12 años). Una característica distintiva es que su indicación no requiere la demostración de un fenotipo T2 específico mediante biomarcadores (eosinófilos o FeNO elevados), aunque los estudios sugieren que la magnitud del beneficio puede ser mayor en pacientes con marcadores T2 más altos.²⁸ Se considera una opción para un amplio espectro de pacientes con asma grave, incluyendo potencialmente a aquellos clasificados como T2-bajo que no eran candidatos a otros biológicos.²²
• Eficacia: Los ensayos clínicos pivotales (PATHWAY y NAVIGATOR) demostraron que tezepelumab reduce significativamente la tasa anualizada de exacerbaciones asmáticas en una población amplia de pacientes con asma grave, incluyendo aquellos con recuentos de eosinófilos bajos (<150 o <300 células/μL) y niveles de FeNO bajos (<25 ppb).⁸⁴ También mejora la función pulmonar (FEV1), el control del asma y la calidad de vida.⁸³
• Administración: Se administra por vía SC en una dosis fija de 210 mg cada 4 semanas.⁸² Es posible la autoadministración.⁸²

Tabla 4: Terapias Biológicas Aprobadas para Asma Grave No Controlada (AGNC)

Fuentes:.²⁰ La edad mínima y los criterios exactos pueden variar según la agencia reguladora y la ficha técnica específica.

La Era de la Medicina de Precisión en Asma Grave

La disponibilidad de múltiples terapias biológicas, cada una dirigida a un mecanismo molecular específico dentro de la compleja red inflamatoria del asma, junto con el énfasis creciente en el fenotipado mediante biomarcadores, ha inaugurado una era de medicina de precisión o personalizada en el manejo del asma grave.¹¹ Ya no se considera el asma grave como una entidad monolítica, sino como un síndrome que engloba diferentes endo/fenotipos con vías patogénicas distintas.²² El éxito terapéutico depende cada vez más de identificar correctamente el perfil inflamatorio predominante en cada paciente (alérgico, eosinofílico, T2-bajo, etc.) utilizando biomarcadores como IgE, eosinófilos en sangre, FeNO, entre otros.²³ Esta caracterización permite seleccionar el biológico con la diana molecular más relevante para ese paciente, maximizando así la probabilidad de respuesta, optimizando los resultados clínicos y haciendo un uso más eficiente de recursos, dado el alto coste de estas terapias.²⁰ La llegada de tezepelumab, con su mecanismo de acción «upstream» y su eficacia demostrada en un espectro más amplio de pacientes, incluyendo aquellos con bajos marcadores T2, amplía aún más las opciones y refuerza la necesidad de una evaluación detallada.⁸⁵ El manejo óptimo del asma grave, por tanto, requiere una evaluación especializada, idealmente en Unidades de Asma Acreditadas (UAA) ⁸⁹, capaces de realizar un fenotipado exhaustivo y guiar la elección del tratamiento biológico más adecuado para cada individuo.

Termoplastia Bronquial

• Mecanismo y Procedimiento: La termoplastia bronquial es un procedimiento no farmacológico realizado mediante broncoscopia. Utiliza un catéter especial que aplica energía de radiofrecuencia controlada para generar calor (aproximadamente 65°C) en las paredes de las vías aéreas de mediano calibre. El objetivo es reducir la cantidad de músculo liso bronquial, cuya hipertrofia e hiperplasia contribuyen a la hiperreactividad y al estrechamiento de las vías respiratorias en el asma.¹ El procedimiento se realiza bajo sedación y se divide típicamente en tres sesiones, separadas por unas tres semanas, tratando diferentes lóbulos pulmonares en cada sesión (lóbulo inferior derecho, lóbulo inferior izquierdo, y ambos lóbulos superiores).⁹⁰ Requiere un broncoscopista experimentado y una cuidadosa selección y manejo del paciente.⁹⁰
• Indicación: La termoplastia bronquial se considera una opción terapéutica para pacientes adultos (≥18 años) con asma grave persistente que permanece sintomática y/o con exacerbaciones frecuentes a pesar de un tratamiento farmacológico optimizado con ICS a dosis altas y LABA (y potencialmente OCS o LAMA), y que no son candidatos adecuados o no han respondido a las terapias biológicas disponibles.¹⁴ No es un tratamiento para las crisis agudas ni para todos los pacientes con asma grave. GINA la menciona como una opción a considerar en el Paso 5 para pacientes seleccionados, realizada en centros con experiencia.¹⁰
• Eficacia: Los ensayos clínicos pivotales (AIR, RISA, AIR2) y estudios de seguimiento a largo plazo han mostrado que la termoplastia bronquial puede reducir la frecuencia de exacerbaciones graves, las visitas a urgencias y las hospitalizaciones, así como mejorar la calidad de vida relacionada con el asma en un subgrupo de pacientes respondedores.⁹⁰ Sin embargo, generalmente no produce mejoras significativas en la función pulmonar basal medida por el FEV1.⁹⁰ La respuesta es variable entre pacientes.
• Seguridad: El procedimiento conlleva un riesgo inherente a la broncoscopia y a la aplicación de calor. A corto plazo (en las horas o días siguientes a cada sesión), es común un empeoramiento transitorio de los síntomas del asma, que puede requerir tratamiento adicional e incluso hospitalización.¹ Los riesgos a largo plazo están menos establecidos, aunque los datos de seguimiento hasta 5-10 años sugieren un perfil de seguridad aceptable en general, sin un aumento inesperado de eventos adversos respiratorios graves.⁵⁷ Se necesitan más estudios para confirmar la seguridad y la durabilidad del efecto a muy largo plazo.⁵⁷

6. Otros Enfoques Terapéuticos

Además de los tratamientos farmacológicos de control y alivio, y las terapias específicas para el asma grave, existen otros enfoques que pueden complementar el manejo del asma.

Inmunoterapia con Alérgenos (ITA)

• Concepto y Modalidades: La ITA, también conocida como «vacunas para la alergia», es un tratamiento que busca modificar la respuesta inmunológica del paciente a alérgenos específicos a los que está sensibilizado. Consiste en la administración repetida y gradual de extractos de dichos alérgenos para inducir tolerancia inmunológica, reduciendo así la reacción alérgica tras la exposición natural.⁹² Existen dos modalidades principales:

• Inmunoterapia Subcutánea (SCIT): Es la forma tradicional, que implica inyecciones periódicas del extracto alergénico en el tejido subcutáneo. Requiere una fase inicial de aumento de dosis (generalmente semanal o bisemanal) durante varios meses, seguida de una fase de mantenimiento con inyecciones menos frecuentes (cada 2-4 semanas) durante 3 a 5 años. Debe administrarse en un entorno médico debido al riesgo, aunque bajo, de reacciones alérgicas sistémicas.⁹²
• Inmunoterapia Sublingual (SLIT): Consiste en la administración diaria de gotas o comprimidos que contienen el extracto alergénico debajo de la lengua. Generalmente, la primera dosis se administra bajo supervisión médica, pero las dosis posteriores se toman en casa. Se considera más segura que la SCIT en términos de riesgo de reacciones sistémicas graves, siendo las reacciones locales (picor o hinchazón en la boca) los efectos adversos más comunes.¹¹

• Indicación en Asma: La ITA se considera una opción de tratamiento complementario para pacientes (tanto niños >5 años como adultos) con asma alérgica leve a moderada que esté bien controlada con el tratamiento farmacológico habitual. Es fundamental que exista una clara evidencia de sensibilización a uno o más aeroalérgenos clínicamente relevantes (como ácaros del polvo, pólenes de gramíneas o árboles, epitelios de animales) que contribuyan a los síntomas del asma, y cuando las medidas de evitación del alérgeno no sean factibles o suficientes.¹¹ La ITA no está indicada para el asma grave, inestable o mal controlada, y el asma debe estar razonablemente controlada antes de iniciarla.⁹³ Tampoco se utiliza para alergias alimentarias (la evitación es la norma), aunque la inmunoterapia oral para alimentos está en investigación.⁹²
• Eficacia: Numerosos estudios controlados han demostrado que la SCIT es eficaz para reducir los síntomas de la rinitis y la conjuntivitis alérgica, así como los síntomas del asma alérgica, y disminuir la necesidad de medicación farmacológica.⁹³ También hay evidencia de que puede prevenir el desarrollo de nuevas sensibilizaciones alérgicas y, en niños con rinitis alérgica, puede reducir el riesgo de desarrollar asma posteriormente.⁹³ La evidencia sobre la eficacia de la SLIT específicamente en los resultados del asma (como exacerbaciones o función pulmonar) es generalmente considerada menos robusta que para la SCIT, aunque puede mejorar los síntomas de rinitis concomitante.¹¹ La efectividad depende de la selección adecuada del paciente, la calidad del extracto alergénico, la dosis administrada y la duración del tratamiento (generalmente 3-5 años).⁹³
• Seguridad: La principal preocupación con la SCIT es el riesgo de reacciones alérgicas sistémicas, que pueden variar desde urticaria leve hasta anafilaxia grave, aunque esta última es rara (estimada en <0.7% de las sesiones de inyección en algunas series).¹¹ Esto justifica la necesidad de administrarla en un entorno médico equipado para tratar tales reacciones y de un período de observación de 30 minutos después de cada inyección.⁹³ La SLIT tiene un perfil de seguridad mucho más favorable, con un riesgo muy bajo de reacciones sistémicas graves (<1% según algunas fuentes), siendo los efectos adversos predominantemente locales y leves (picor oral, edema leve).¹¹

Ejercicios Respiratorios

• Técnicas: Diversas técnicas de ejercicios respiratorios se han propuesto como coadyuvantes en el manejo del asma. Entre las más conocidas se encuentran el método Buteyko y el método Papworth. El método Buteyko se centra en técnicas para «normalizar» el patrón respiratorio, promoviendo la respiración nasal, reduciendo el volumen y la frecuencia respiratoria, y utilizando pausas de control de la respiración para aumentar la tolerancia a la disnea y evitar la hiperventilación crónica.⁹⁶ El método Papworth integra técnicas de respiración diafragmática lenta y relajada (con énfasis en la espiración nasal) con técnicas de relajación, buscando eliminar patrones de respiración disfuncionales y reducir la ansiedad asociada a la disnea.⁹⁸ Otras técnicas incluyen ejercicios de yoga (pranayama) o la respiración diafragmática profunda.⁹⁹
• Evidencia Científica: Una revisión sistemática Cochrane evaluó la eficacia de los ejercicios respiratorios en general para adultos con asma.⁹⁹ Los resultados sugieren que estas técnicas pueden tener efectos positivos en la calidad de vida relacionada con la salud y en la reducción de los síntomas de hiperventilación (como mareos o parestesias) en adultos con asma leve a moderada. Sin embargo, la evidencia actual indica que probablemente no mejoran significativamente los síntomas centrales del asma (como la frecuencia de tos o sibilancias) ni la función pulmonar (medida por FEV1) de forma consistente o clínicamente relevante.⁹⁹ La certeza de la evidencia se consideró moderada debido a la heterogeneidad entre los estudios (diferentes técnicas, poblaciones, duración, resultados medidos). La evidencia específica para el método Buteyko es aún más limitada.⁹⁶
• Rol Terapéutico: Basándose en la evidencia actual, los ejercicios respiratorios no deben considerarse un sustituto del tratamiento farmacológico esencial (especialmente los ICS). Sin embargo, pueden ser una terapia complementaria útil para algunos pacientes, particularmente aquellos que experimentan síntomas relacionados con patrones de respiración disfuncionales o hiperventilación, o aquellos que buscan mejorar su calidad de vida y bienestar general a través de técnicas de autocontrol y relajación.⁹⁸

Manejo No Farmacológico Esencial

Junto con la terapia farmacológica, ciertas medidas no farmacológicas son fundamentales para un manejo integral y exitoso del asma:

• Identificación y Evitación de Desencadenantes: Es crucial que cada paciente, con la ayuda de su médico, identifique los factores específicos que desencadenan o empeoran sus síntomas de asma. Estos pueden incluir alérgenos (ácaros del polvo doméstico, pólenes, esporas de moho, caspa de animales, cucarachas), irritantes (humo de tabaco -activo y pasivo-, contaminación atmosférica, olores fuertes, productos químicos), infecciones respiratorias (resfriados, gripe, COVID-19), ejercicio (especialmente en aire frío y seco), cambios climáticos, estrés emocional, y ciertos medicamentos (como aspirina y otros AINEs en pacientes con EREA, o betabloqueantes).¹ Una vez identificados, se deben implementar estrategias para evitar o minimizar la exposición a estos desencadenantes tanto como sea posible.²⁹
• Plan de Acción Escrito: Todos los pacientes con asma deberían tener un plan de acción personalizado y por escrito, elaborado conjuntamente con su profesional sanitario. Este plan es una guía para el autocontrol que detalla cómo monitorizar los síntomas y/o el flujo espiratorio máximo (PEF), cómo reconocer los signos de empeoramiento del asma, qué pasos seguir para ajustar la medicación (por ejemplo, aumentar la dosis del controlador, iniciar un ciclo corto de OCS), y cuándo y cómo buscar atención médica urgente (llamar al médico, acudir a urgencias).¹⁴ Disponer de un plan de acción y saber cómo usarlo mejora los resultados del asma y reduce las visitas a urgencias.
• Educación Terapéutica: La educación del paciente y/o sus cuidadores es un componente continuo y esencial del manejo. Debe abarcar la naturaleza crónica e inflamatoria del asma, los objetivos del tratamiento, la diferencia entre medicamentos de control y de alivio, la importancia de la adherencia regular al tratamiento de control (incluso cuando se sienten bien), el uso correcto de los dispositivos inhaladores (un error común que compromete la eficacia del tratamiento), el reconocimiento temprano de los síntomas de empeoramiento, y cómo seguir el plan de acción.¹⁴
• Cese Tabáquico: Fumar es extremadamente perjudicial para las personas con asma, ya que empeora la inflamación, reduce la respuesta a los ICS y acelera el deterioro de la función pulmonar. El abandono del tabaco es una prioridad absoluta para los pacientes asmáticos que fuman. Igualmente importante es evitar la exposición al humo de segunda mano.⁴
• Actividad Física: Se debe alentar a los pacientes con asma a mantener un estilo de vida activo. La actividad física regular es beneficiosa para la salud general. Si el ejercicio desencadena síntomas (asma inducida por ejercicio), esto no debe ser una barrera para la actividad, sino que debe manejarse adecuadamente, generalmente con un pre-tratamiento con SABA o ICS/formoterol antes del ejercicio, y asegurando un buen control basal del asma con la medicación de mantenimiento.⁹
• Manejo de Comorbilidades: Como se mencionó anteriormente, tratar activamente las condiciones coexistentes es vital. El control de la rinitis alérgica o la rinosinusitis crónica (a menudo con corticoides nasales), el manejo del reflujo gastroesofágico, la pérdida de peso en pacientes con obesidad, el tratamiento de la apnea del sueño y el abordaje de la ansiedad o la depresión pueden mejorar significativamente el control del asma y la calidad de vida.⁸

7. Futuro del Tratamiento del Asma

La investigación en asma continúa avanzando a un ritmo rápido, buscando mejorar la comprensión de la enfermedad y desarrollar tratamientos más eficaces, seguros y personalizados.

Terapias Emergentes

La investigación se centra en identificar nuevas dianas terapéuticas y desarrollar fármacos que actúen sobre ellas:

• Nuevos Biológicos: Más allá de las dianas actuales (IgE, IL-5, IL-4/13, TSLP), se están investigando anticuerpos monoclonales dirigidos contra otras citocinas o moléculas implicadas en diferentes vías inflamatorias, tanto T2 como no-T2. Ejemplos incluyen anticuerpos anti-IL-33 (otra alarmina epitelial), anti-IL-17 (implicada en la inflamación neutrofílica), anti-IL-6, o anti-receptor de quimiocinas.⁵⁷ El objetivo es ampliar las opciones terapéuticas, especialmente para los fenotipos de asma grave que responden menos a los tratamientos actuales, como el asma T2-bajo o neutrofílica.
• Moléculas Pequeñas: Se investigan inhibidores de molécula pequeña (administrados por vía oral o inhalada) dirigidos a quinasas intracelulares u otras vías de señalización inflamatoria, que podrían ofrecer alternativas a los biológicos inyectables.
• Terapias Modificadoras de la Enfermedad: El objetivo último es encontrar tratamientos que no solo controlen los síntomas y la inflamación, sino que modifiquen el curso natural de la enfermedad, induciendo una remisión duradera o incluso previniendo su desarrollo. La investigación en áreas como la inmunoterapia (más allá de la ITA tradicional) o terapias celulares (como la terapia CAR-T, explorada en modelos animales ¹⁰⁰) apunta en esta dirección, aunque aún se encuentra en fases muy tempranas para el asma.

Medicina Personalizada y Biomarcadores

El futuro del tratamiento del asma, especialmente el grave, reside en una mayor personalización.⁸⁸ Esto implica ir más allá de la clasificación fenotípica actual (T2-alto/bajo) hacia una caracterización más profunda del «endotipo» de cada paciente, es decir, los mecanismos moleculares y celulares específicos que impulsan su enfermedad.⁸⁷ Para ello, se necesita desarrollar y validar nuevos biomarcadores (sanguíneos, en aire exhalado, en esputo, de imagen, genéticos, transcriptómicos, proteómicos) que puedan:

• Identificar subgrupos de pacientes con mayor precisión.
• Predecir la probabilidad de respuesta a tratamientos específicos (incluyendo la respuesta a ICS y a los diferentes biológicos).
• Monitorizar la actividad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento de forma no invasiva.
• Identificar pacientes en riesgo de progresión rápida o de desarrollar exacerbaciones.²³

El programa PrecISE del NHLBI es un ejemplo de investigación que busca probar tratamientos basados en biomarcadores específicos del paciente.⁸⁶

Inteligencia Artificial y Machine Learning

La enorme cantidad de datos clínicos, biológicos y ambientales que se pueden recopilar de los pacientes con asma ofrece una oportunidad para aplicar herramientas de inteligencia artificial (IA) y aprendizaje automático (machine learning). Estas tecnologías tienen el potencial de:

• Analizar patrones complejos en grandes conjuntos de datos para identificar nuevos subtipos de asma o factores de riesgo.
• Desarrollar algoritmos que predigan el riesgo individual de exacerbaciones o de deterioro de la función pulmonar.
• Ayudar a los clínicos en la toma de decisiones terapéuticas, sugiriendo el tratamiento más adecuado basado en las características individuales del paciente.
• Facilitar el desarrollo y la actualización de guías clínicas, como se está explorando con la guía GEMA (iaGEMA).²³

Abordaje Holístico

Finalmente, existe un reconocimiento creciente de que el manejo óptimo del asma requiere un enfoque más holístico que considere no solo los aspectos biomédicos, sino también los determinantes sociales y ambientales de la salud. Factores como el nivel socioeconómico, la exposición a la contaminación ambiental, el estrés crónico (incluido el materno durante el embarazo), la dieta, la raza/etnia y el acceso a la atención sanitaria influyen significativamente en la prevalencia, la gravedad y el control del asma.²³ Abordar estas inequidades sanitarias y promover soluciones socioestructurales (como políticas de aire limpio, mejora de viviendas, acceso equitativo a alimentos saludables y atención médica) será fundamental para reducir la carga global del asma en el futuro.²³

8. Conclusión

El manejo del asma ha experimentado avances significativos en las últimas décadas, transformando el pronóstico de esta enfermedad crónica. La comprensión del asma como una enfermedad inflamatoria ha consolidado el papel central de los corticosteroides inhalados (ICS) como piedra angular del tratamiento de mantenimiento en todos los niveles de persistencia. Un cambio paradigmático reciente, impulsado por la evidencia sobre los riesgos del uso exclusivo de SABA y la importancia de tratar la inflamación subyacente, es la recomendación preferente de utilizar un alivio antiinflamatorio (ICS-formoterol a demanda) incluso en el asma leve, como propone la estrategia GINA.

El enfoque terapéutico sigue siendo escalonado y debe ser altamente personalizado, ajustando la intensidad del tratamiento según la evaluación continua del control de los síntomas y, de manera crucial, del riesgo futuro de resultados adversos. La evaluación y el manejo activos de las comorbilidades, la educación del paciente, la verificación de la técnica inhalatoria y la promoción de la adherencia son componentes indispensables para el éxito terapéutico.

La revolución más notable se ha producido en el campo del asma grave, con la llegada de las terapias biológicas. Estos anticuerpos monoclonales, dirigidos contra dianas moleculares específicas de la inflamación tipo 2 (IgE, IL-5, IL-5Rα, IL-4/IL-13, TSLP), han permitido un manejo basado en fenotipos y biomarcadores, marcando el inicio de la medicina de precisión en el asma. Estas terapias ofrecen nuevas esperanzas a pacientes previamente difíciles de controlar, reduciendo exacerbaciones, mejorando la función pulmonar y la calidad de vida, y disminuyendo la carga de los corticosteroides orales. La termoplastia bronquial representa otra opción para casos seleccionados de asma grave refractaria.

El futuro del tratamiento del asma se orienta hacia una mayor personalización, con la búsqueda de nuevos biomarcadores y endo/fenotipos más precisos que guíen la selección terapéutica. Las terapias emergentes, la aplicación de la inteligencia artificial y un enfoque más holístico que considere los determinantes sociales de la salud prometen seguir mejorando los resultados para los millones de personas que viven con asma en todo el mundo. La colaboración efectiva entre los diferentes niveles asistenciales, incluyendo la atención primaria, la especializada y las unidades de asma acreditadas, es fundamental para implementar estas estrategias avanzadas y asegurar una atención continua y de alta calidad para todos los pacientes.⁸⁹ El objetivo final sigue siendo permitir que cada paciente alcance el mejor control posible de su enfermedad, minimizando el impacto en su vida diaria y previniendo las consecuencias a largo plazo.

Obras citadas

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2. Asma : MedlinePlus enciclopedia médica, fecha de acceso: abril 11, 2025, https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/000141.htm
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7. Manual de Diagnóstico y Tratamiento de ASMA PEDIÁTRICA – Sociedad Peruana de Neumología, fecha de acceso: abril 11, 2025, https://www.spneumologia.org.pe/wp-content/uploads/2024/12/MANUAL-DE-DIAGNOSTICO-Y-TRATAMIENTO-DE-ASMA-PEDIATRICA-SPN-2024.pdf
8. EXACERBACIÓN DE ASMA – IMSS, fecha de acceso: abril 11, 2025, https://www.imss.gob.mx/sites/all/statics/guiasclinicas/806GER.pdf
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10. guía de bolsillo para el manejo y la prevención del asma – Global Initiative for Asthma – GINA, fecha de acceso: abril 11, 2025, https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2019/07/GINA-Spanish-2019-wms.pdf
11. Guía GINA 2024: Actualización crucial en el enfoque del asma | Guías de Práctica Clínica | Respiratorio en la Red | Live-Med, fecha de acceso: abril 11, 2025, https://www.livemed.in/canales/respiratorio-en-la-red/guias/gina/gina-2024.html
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29. Asma – Tratamiento y plan de acción – Nhlbi.Nih.gov, fecha de acceso: abril 11, 2025, https://www.nhlbi.nih.gov/es/salud/asma/plan-de-accion-y-tratamiento
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32. EPOC – Alfa-1 España, fecha de acceso: abril 11, 2025, https://alfa1.org.es/wp-content/uploads/2019/05/INFORME-CONSEJO-FARMAC%C3%89UTICO-EPOC-08-11-2017.pdf
33. Punto Farmacológico Página 1 Epoc – Colegio Oficial de Farmacéuticos de Badajoz, fecha de acceso: abril 11, 2025, https://www.cofbadajoz.com/wp-content/uploads/2018/03/EPOC.pdf
34. Folleto #4: ASMA Y ESTEROIDES INHALADOS – Mass General Brigham, fecha de acceso: abril 11, 2025, https://www.massgeneralbrigham.org/content/dam/mgb-global/es/patient-care/services-and-specialties/asthma-center/documents/asthma-inhaled-steroids-es.pdf
35. Inhalación oral de formoterol: MedlinePlus medicinas, fecha de acceso: abril 11, 2025, https://medlineplus.gov/spanish/druginfo/meds/a602023-es.html
36. Inhalación oral de fluticasona y salmeterol: MedlinePlus medicinas, fecha de acceso: abril 11, 2025, https://medlineplus.gov/spanish/druginfo/meds/a699063-es.html
37. Salmeterol | Asociación Española de Pediatría, fecha de acceso: abril 11, 2025, https://www.aeped.es/comite-medicamentos/pediamecum/salmeterol
38. Informe de Posicionamiento Terapéutico de indacaterol/ bromuro de glicopirronio (Ultibro Breezhaler®) – aemps, fecha de acceso: abril 11, 2025, https://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/informesPublicos/docs/IPT-ultibro-breezhaler.pdf
39. Oslif Breezhaler, INN-indacaterol – EMA, fecha de acceso: abril 11, 2025, https://www.ema.europa.eu/es/documents/product-information/oslif-breezhaler-epar-product-information_es.pdf
40. 1 de 14 FICHA TÉCNICA 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Serevent® Accuhaler® 50 microgramos/inhalación, polvo para inhalación. 2. – CIMA, fecha de acceso: abril 11, 2025, https://cima.aemps.es/cima/pdfs/es/ft/59489/59489_ft.pdf
41. FICHA TECNICA FORMOTEROL STADA 12 MICROGRAMOS POLVO PARA INHALACIÓN (CÁPSULA DURA) – CIMA, fecha de acceso: abril 11, 2025, https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/66573/FichaTecnica_66573.html
42. combinaciones a dosis fijas de laba/lama para el manejo de la epoc: ¿cuándo? ¿cuáles? – Sescam, fecha de acceso: abril 11, 2025, https://sanidad.castillalamancha.es/sites/sescam.castillalamancha.es/files/documentos/farmacia/2.018_4._combinaciones_a_dosis_fijas_de_laba_lama.pdf
43. .:: CIMA ::. FICHA TECNICA BiResp Spiromax 160 microgramos / 4,5 microgramos polvo para inhalacion, fecha de acceso: abril 11, 2025, https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/114921001/FT_114921001.html
44. Montelukast: MedlinePlus medicinas, fecha de acceso: abril 11, 2025, https://medlineplus.gov/spanish/druginfo/meds/a600014-es.html
45. Montelukast – Vademecum.es, fecha de acceso: abril 11, 2025, https://www.vademecum.es/principios-activos-montelukast-r03dc03-es
46. MONTELUKAST INDICACIONES APROBADAS1 MECANISMO DE ACCIÓN2,3 FARMACOCINÉTICA1,2 – Euskadi.eus, fecha de acceso: abril 11, 2025, https://www.euskadi.eus/contenidos/informacion/medicamentos_atencion_primaria/es_def/adjuntos/M/montelukast/montelukast_informe.pdf
47. Montelukast | Asociación Española de Pediatría, fecha de acceso: abril 11, 2025, https://www.aeped.es/comite-medicamentos/pediamecum/montelukast
48. MONTELUKAST ALTER 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG – CIMA, fecha de acceso: abril 11, 2025, https://cima.aemps.es/cima/pdfs/es/ft/70236/70236_ft.pdf
49. FICHA TECNICA MONTELUKAST TEVA 10 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG – CIMA, fecha de acceso: abril 11, 2025, https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/70888/FichaTecnica_70888.html
50. Montelukast: Antialérgicos • Antiasmáticos | Vademécum Académico de Medicamentos | AccessMedicina, fecha de acceso: abril 11, 2025, https://accessmedicina.mhmedical.com/content.aspx?bookid=1552§ionid=90373057
51. FICHA TECNICA ANORO ELLIPTA 55 MCG/22 MCG POLVO PARA INHALACION (UNIDOSIS) – CIMA, fecha de acceso: abril 11, 2025, https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/113898002/ft_113898002
52. 1 de 18 FICHA TÉCNICA 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Tavulus 18 microgramos polvo para inhalación (cápsula dura) 2. COMPOSICIÓN – CIMA, fecha de acceso: abril 11, 2025, https://cima.aemps.es/cima/pdfs/es/ft/85978/FT_85978.html.pdf
53. Fármacos anticolinérgicos | Archivos de Bronconeumología, fecha de acceso: abril 11, 2025, https://www.archbronconeumol.org/en-farmacos-anticolinergicos-articulo-13112310
54. TIOTROPIO en EPOC y Asma – Grupos de Trabajo, fecha de acceso: abril 11, 2025, http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/genesis/Documents/Tiotropio_asma_epoc_CHV_15_03_2016.pdf
55. FICHA TECNICA SPIRIVA RESPIMAT 2,5 microgramos SOLUCION PARA INHALACION – CIMA, fecha de acceso: abril 11, 2025, https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/69589/ft_69589.htm
56. Tiotropio | Asociación Española de Pediatría, fecha de acceso: abril 11, 2025, https://www.aeped.es/comite-medicamentos/pediamecum/tiotropio
57. Nuevos tratamientos en asma – neumomadrid, fecha de acceso: abril 11, 2025, https://www.neumomadrid.org/wp-content/uploads/monogxxi_9._nuevos_tratamientos_en_asma.pdf
58. Los medicamentos broncodilatadores | Aula de Pacientes – Sacyl, fecha de acceso: abril 11, 2025, https://www.saludcastillayleon.es/AulaPacientes/es/guia-asma/medicamentos-tratamiento-asma/medicamentos-broncodilatadores
59. Salbutamol (R03CC02) – Vademecum.es, fecha de acceso: abril 11, 2025, https://www.vademecum.es/principios-activos-Salbutamol-r03cc02
60. Terbutalina inhalada – Asociación Española de Pediatría, fecha de acceso: abril 11, 2025, https://www.aeped.es/comite-medicamentos/pediamecum/terbutalina-inhalada
61. 1 de 11 FICHA TÉCNICA 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Salbutamol Sandoz 100 microgramos/dosis, suspensión para inhalación en envas – CIMA, fecha de acceso: abril 11, 2025, https://cima.aemps.es/cima/pdfs/es/ft/70869/FichaTecnica_70869.html.pdf
62. FICHA TECNICA SALBUTAMOL ALDO-UNION 100 microgramos/dosis SUSPENSION PARA INHALACION EN ENVASE A PRESION – CIMA, fecha de acceso: abril 11, 2025, https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/65850/FichaTecnica_65850.html
63. Salbutamol | Asociación Española de Pediatría, fecha de acceso: abril 11, 2025, https://www.aeped.es/comite-medicamentos/pediamecum/salbutamol
64. Guía Española para el Manejo del Asma – SEMG, fecha de acceso: abril 11, 2025, https://www.semg.es/images/2023/documentos/GEMA_53.pdf
65. Guía española para el manejo del asma (GEMA) versión 5.1. Aspectos destacados y controversias, fecha de acceso: abril 11, 2025, https://alatorax.org/es/descargar/adjunto/570-8hycy9-gema-51-paper.pdf
66. Asma – Causas y desencadenantes – Nhlbi.Nih.gov, fecha de acceso: abril 11, 2025, https://www.nhlbi.nih.gov/es/salud/asma/causas
67. El asma es un padecimiento de diferentes fenotipos con tratamientos dirigidos – AAAAI, fecha de acceso: abril 11, 2025, https://www.aaaai.org/tools-for-the-public/biblioteca-de-condiciones/biblioteca-de-asma/el-asma-es-una-enfermedad-que-tiene-diferentes-fen
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69. BIOLÓGICOS EN EL TRATAMIENTO DEL ASMA GRAVE EN PEDIATRÍA | Murua – | SEPAR, fecha de acceso: abril 11, 2025, https://separcontenidos.es/revista3/index.php/revista/article/view/178/279
70. Omalizumab – Grupos de Trabajo, fecha de acceso: abril 11, 2025, https://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/genesis/Documents/OMALIZUMAB_huvh_03_07.pdf
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73. PROSPECTO XOLAIR 150 MG SOLUCION INYECTABLE – CIMA – aemps, fecha de acceso: abril 11, 2025, https://cima.aemps.es/cima/dochtml/p/05319008/P_05319008.html
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