«El clorhidrato de donepezilo, un derivado de la piperidina, es un inhibidor reversible, rápido y de acción central de la acetilcolinesterasa, utilizado principalmente para tratar la enfermedad de Alzheimer. La acetilcolinesterasa es una enzima que descompone la acetilcolina después de su liberación del presinapsis. Al unirse de forma reversible a la acetilcolinesterasa, el donepezilo inhibe la hidrólisis de la acetilcolina, aumentando así su disponibilidad en las sinapsis y mejorando la transmisión colinérgica. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) aprobó el medicamento para el tratamiento de la demencia en la enfermedad de Alzheimer leve, moderada y grave. Aunque actualmente no hay evidencia que sugiera que el donepezilo pueda alterar la progresión de la enfermedad, ha demostrado eficacia en aliviar síntomas específicos mejorando la cognición y/o el comportamiento en individuos afectados. Además de su uso aprobado por la FDA en la enfermedad de Alzheimer, el donepezilo tiene varias indicaciones fuera de etiqueta. Esta actividad enfatiza el mecanismo de acción, el perfil de eventos adversos, la farmacocinética, los requisitos de monitoreo y las interacciones farmacológicas relevantes del donepezilo. Esta información es crucial para los miembros del equipo interprofesional involucrados en el tratamiento de pacientes con demencia asociada con la enfermedad de Alzheimer.
Mecanismo de Acción El clorhidrato de donepezilo, un derivado de la piperidina, es un inhibidor reversible, rápido y de acción central de la acetilcolinesterasa. La acetilcolinesterasa es una enzima que descompone la acetilcolina después de su liberación del presinapsis. El donepezilo se une de forma reversible a la acetilcolinesterasa, evitando la hidrólisis de la acetilcolina, aumentando así la disponibilidad de la acetilcolina en las sinapsis y mejorando la transmisión colinérgica. Los datos in vitro sugieren que la actividad anticolinesterasa del donepezilo es relativamente específica para la acetilcolinesterasa en el cerebro. El donepezilo no está estructuralmente relacionado con otros agentes anticolinesterásicos como la tacrina y la fisostigmina.
Además de sus efectos colinérgicos, se han propuesto algunos mecanismos no colinérgicos para el donepezilo. Notablemente, el medicamento regula al alza los receptores nicotínicos en las neuronas corticales, lo que puede contribuir a sus propiedades neuroprotectoras. El medicamento también muestra inhibición reversible de las corrientes de sodio activadas por voltaje y retrasos en las corrientes de potasio rectificador y las corrientes de potasio transitorias rápidas. Sin embargo, es menos probable que estas acciones contribuyan significativamente a sus efectos clínicos.
Hallazgos recientes sugieren que la neuroinflamación juega un papel vital en la fisiopatología de las enfermedades neurodegenerativas. Notablemente, se ha encontrado que el donepezilo tiene un impacto significativo en la regulación a la baja de las respuestas neuroinflamatorias, incluyendo la activación microglial y astrocítica, que están asociadas con la enfermedad de Alzheimer.
Farmacocinética
Absorción: El donepezilo se absorbe eficientemente en el cuerpo y muestra una biodisponibilidad oral relativa del 100%. El medicamento alcanza una concentración plasmática máxima en 3 a 4 horas. El donepezilo muestra una farmacocinética lineal en un rango de dosis de 1 a 10 mg. Notablemente, la tasa y la extensión de la absorción no se ven influenciadas por el consumo de alimentos o el momento de la administración del medicamento. Un estudio de biodisponibilidad relativa reveló que la exposición al donepezilo del parche transdérmico de donepezilo una vez a la semana de 10 mg por día era equivalente a los comprimidos diarios de donepezilo de 10 mg por día. Después de administrar múltiples dosis, se alcanza un estado estacionario en aproximadamente 15 días. El volumen de distribución en estado estacionario es de 12 L/kg.
Distribución: Aproximadamente el 96% del donepezilo se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina (alrededor del 75%) y a la glicoproteína ácida alfa1 (21%). Notablemente, el medicamento cruza fácilmente la barrera hematoencefálica.
Metabolismo: El donepezilo se metaboliza principalmente en el hígado a través de 3 vías: CYP2D6, CYP3A4 y glucuronidación. Este proceso produce 4 metabolitos principales, 2 de los cuales son activos, junto con varios metabolitos menores. Notablemente, el donepezilo tiene una vida media prolongada de aproximadamente 70 horas.
Excreción: La ruta principal de excreción del donepezilo y sus metabolitos es a través de los riñones, con alrededor del 17% del medicamento excretado sin cambios en la orina. Notablemente, 2 de estos metabolitos se sabe que son activos. Además, aproximadamente el 15% al 20% del donepezilo se excreta en heces.»