Tolebrutinib para el Tratamiento de la Esclerosis Múltiple

I. Introducción

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica, inmunomediada y neurodegenerativa que afecta al sistema nervioso central (SNC), compuesto por el cerebro, la médula espinal y los nervios ópticos.¹ Se caracteriza por episodios de inflamación y desmielinización, así como por procesos neurodegenerativos progresivos que conducen a una acumulación gradual de discapacidad física y cognitiva irreversible a lo largo del tiempo.² Esta acumulación de discapacidad, a menudo independiente de la actividad de brotes clínicos, representa la principal necesidad médica no cubierta en la actualidad para las personas que viven con EM.² La fisiopatología de la EM es compleja, involucrando tanto la inflamación focal aguda, que se manifiesta clínicamente como brotes o recaídas, como procesos inflamatorios y neurodegenerativos crónicos que subyacen a la progresión de la enfermedad.⁵

Históricamente, la comprensión de la EM se centró en el papel de los linfocitos T autorreactivos. Sin embargo, la evidencia acumulada en las últimas décadas ha destacado el papel fundamental de otras células del sistema inmunitario, en particular los linfocitos B y las células mieloides, incluyendo la microglía residente en el SNC.¹ Los linfocitos B contribuyen a la patogénesis de la EM a través de múltiples mecanismos: actúan como células presentadoras de antígenos, producen citoquinas proinflamatorias (como linfotoxina α, TNF, IL-6) y anticuerpos, y pueden formar estructuras similares a folículos linfoides ectópicos dentro del SNC, perpetuando la inflamación local.⁵ Por su parte, las células mieloides, especialmente la microglía activada y los macrófagos infiltrantes, desempeñan un papel crucial en la inflamación crónica y la neurodegeneración observadas en la EM.¹ La activación proinflamatoria de la microglía contribuye al daño axonal y a la desmielinización ⁵, y se ha asociado con la progresión de la discapacidad, particularmente en las formas progresivas de la enfermedad.⁵

Esta comprensión evolutiva de la fisiopatología de la EM ha revelado que la inflamación compartimentalizada dentro del SNC, mediada de forma significativa por los linfocitos B y la microglía, es un motor clave de la progresión de la discapacidad, especialmente en las formas progresivas (primaria y secundaria) y en el fenómeno conocido como progresión independiente de la actividad de brotes (PIRA, por sus siglas en inglés).³ Las terapias modificadoras de la enfermedad (TME) actualmente aprobadas para la EM han demostrado ser eficaces en la reducción de la frecuencia de los brotes y la aparición de nuevas lesiones inflamatorias agudas, actuando principalmente sobre la respuesta inmune adaptativa periférica (linfocitos T y B circulantes).² Sin embargo, su impacto sobre la progresión de la discapacidad a largo plazo y sobre la inflamación crónica intratecal es más limitado, dejando en gran medida sin abordar la actividad de la inmunidad innata dentro del SNC.² Esta limitación subraya la necesidad de nuevas estrategias terapéuticas capaces de actuar directamente sobre los mecanismos patogénicos dentro del SNC.

En este contexto, los inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) han surgido como una clase terapéutica prometedora.¹ La BTK es una enzima intracelular crucial para la señalización en linfocitos B y diversas células mieloides. Los inhibidores de BTK (BTKi) son moléculas pequeñas, generalmente administradas por vía oral, que modulan la función de estas células inmunitarias clave.⁵ Varios BTKi de primera generación están aprobados para el tratamiento de neoplasias hematológicas de células B, y actualmente se están investigando BTKi de nueva generación, con perfiles de selectividad y seguridad potencialmente mejorados, para diversas enfermedades autoinmunes, incluyendo la EM.¹

Tolebrutinib (anteriormente conocido como SAR442168 o PRN2246) es uno de estos BTKi de nueva generación en investigación, diseñado específicamente para el tratamiento de la EM.² Se caracteriza por ser una molécula pequeña, administrada por vía oral y, de manera crucial, capaz de penetrar la barrera hematoencefálica (BHE) y alcanzar el SNC.⁶ Actualmente, Tolebrutinib se encuentra en evaluación en un extenso programa de ensayos clínicos de Fase III que abarca diversas formas de EM, incluyendo formas recurrentes y progresivas.² Este informe tiene como objetivo proporcionar una visión general completa y detallada de Tolebrutinib, basada en la evidencia científica disponible, cubriendo su estructura química, mecanismo de acción, datos de ensayos clínicos, estado regulatorio y perspectivas futuras en el tratamiento de la esclerosis múltiple.

II. Tolebrutinib: Estructura Química y Propiedades

La caracterización precisa de la estructura química y las propiedades fisicoquímicas de un fármaco es fundamental para comprender su comportamiento farmacológico.

• Identificadores Químicos:
  Tolebrutinib posee una identidad química bien definida:

• Fórmula Molecular: C₂₆H₂₅N₅O₃.¹⁵
• Nombre IUPAC (Unión Internacional de Química Pura y Aplicada): 4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona.¹⁵ Este nombre describe de forma inequívoca la disposición espacial de los átomos y grupos funcionales en la molécula.
• Número CAS (Chemical Abstracts Service): 1971920-73-6.¹⁵ Este es un identificador numérico único asignado a sustancias químicas.
• Sinónimos y Códigos de Desarrollo: Se le conoce también por los códigos PRN2246, PRN-2246, SAR442168, SAR-442168 y BTK’168, utilizados durante su desarrollo preclínico y clínico.¹⁵
• Otros Identificadores Estándar: Incluyen el UNII (Identificador Único de Ingrediente de la FDA: 8CZ82ZYY9X), DrugBank ID (DB18715), PubChem CID (124111565), ChEMBL ID (CHEMBL4650323) y KEGG ID (D12213), que facilitan su referencia en bases de datos farmacológicas y químicas.¹⁵
• Estructura Molecular:
  La estructura de Tolebrutinib puede representarse mediante notaciones estándar:

• SMILES (Simplified Molecular Input Line Entry System): C=CC(=O)N1CCCC@HN2C3=C(C(=NC=C3)N)N(C2=O)C4=CC=C(C=C4)OC5=CC=CC=C5.¹⁵ Esta notación lineal codifica la estructura bidimensional y la estereoquímica (indicada por «@H»).
• InChI (International Chemical Identifier) e InChIKey:

• InChI: InChI=1S/C26H25N5O3/c1-2-23(32)29-16-6-7-19(17-29)30-22-14-15-28-25(27)24(22)31(26(30)33)18-10-12-21(13-11-18)34-20-8-4-3-5-9-20/h2-5,8-15,19H,1,6-7,16-17H2,(H2,27,28)/t19-/m1/s1.¹⁵
• InChIKey: KOEUOFPEZFUWRF-LJQANCHMSA-N.¹⁵ Estos identificadores proporcionan una representación textual estandarizada y una clave condensada para la búsqueda en bases de datos.
• Propiedades Fisicoquímicas Clave:
  Las propiedades fisicoquímicas determinan la absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME) del fármaco:

• Peso Molecular: El peso molecular promedio es de 455.518 g/mol, y el peso monoisotópico es de 455.195739685 Da.¹⁵ Este tamaño molecular relativamente pequeño es consistente con la capacidad de administración oral y potencial penetración de membranas biológicas.
• Penetración en el SNC: Una característica distintiva y fundamental de Tolebrutinib es su capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) y distribuirse en el SNC. Se describe consistentemente como «penetrante en el cerebro» o «penetrante en el SNC».² Estudios farmacocinéticos en voluntarios sanos y primates no humanos han confirmado la presencia de Tolebrutinib y su metabolito activo M2 en el líquido cefalorraquídeo (LCR) tras la administración oral.⁶ Es crucial destacar que las concentraciones alcanzadas en el LCR se consideran suficientes o se predicen como suficientes para modular la actividad de la BTK en las células inmunitarias residentes del SNC, como los linfocitos B y la microglía.² Esta capacidad de penetración en el SNC es un diferenciador clave respecto a muchas terapias actuales para la EM, que ejercen su acción principalmente en el compartimento periférico, y constituye la base farmacológica para su potencial efecto sobre la inflamación compartimentalizada y los mecanismos de progresión de la enfermedad dentro del cerebro y la médula espinal.
• Biodisponibilidad Oral: Tolebrutinib está diseñado para administración oral y se describe como «oralmente biodisponible».¹⁵ Estudios farmacocinéticos han demostrado que se absorbe rápida y casi completamente desde el tracto gastrointestinal tras su ingestión.⁶ Además, se ha observado que la coadministración con alimentos incrementa la exposición sistémica (niveles en sangre) tanto de Tolebrutinib como de su metabolito activo M2 ²³, lo cual tiene implicaciones para las recomendaciones de dosificación (se administra con comida en los ensayos clínicos ²³).

III. Mecanismo de Acción Detallado

El mecanismo de acción de Tolebrutinib se centra en la inhibición de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), una enzima con un papel fundamental en la señalización de células inmunitarias clave en la fisiopatología de la EM.

• Papel Fisiológico de la BTK:
  La BTK es una quinasa de tirosina citoplasmática no receptora que pertenece a la familia Tec de quinasas. Actúa como un componente esencial en las cascadas de señalización intracelular que conectan diversos receptores de la superficie celular con respuestas nucleares en la mayoría de las células hematopoyéticas.1 Su función es particularmente crítica en:

• Linfocitos B: La BTK es indispensable para múltiples etapas del ciclo vital de los linfocitos B, incluyendo su desarrollo, maduración, activación, proliferación, supervivencia y diferenciación final en células plasmáticas productoras de anticuerpos o células B de memoria.¹ Tras la unión del antígeno al receptor de células B (BCR), la BTK es reclutada y activada, fosforilando a su vez a la fosfolipasa C gamma 2 (PLCG2). Esto desencadena una cascada de señalización que incluye la movilización de calcio intracelular y la activación de factores de transcripción como NFAT y NF-κB, los cuales regulan genes esenciales para la respuesta de las células B.¹ La BTK también participa en la señalización mediada por receptores tipo Toll (TLR), como TLR9, contribuyendo a la activación de NF-κB y la producción de citoquinas ¹, y regula el procesamiento y la presentación de antígenos mediados por el BCR.⁵ Dada la implicación de las células B en la patogénesis de la EM, la inhibición de BTK busca reducir su activación, supervivencia y capacidad proinflamatoria y presentadora de antígenos.⁷
• Células Mieloides (Macrófagos, Microglía, Mastocitos, Monocitos, etc.): La BTK también juega un papel importante en la inmunidad innata, participando en las vías de señalización activadas por receptores Fc (como FcγR en macrófagos/microglía y FcεR en mastocitos) y TLRs.¹ La activación de estas vías mediada por BTK regula funciones celulares como la fagocitosis, la degranulación (liberación de histamina), la producción de citoquinas proinflamatorias (IL-1β, IL-6, TNF), la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la activación del inflamasoma NLRP3.⁵ En el contexto del SNC, la BTK en la microglía acopla estímulos (por ejemplo, a través de receptores Fc y TLR) a la adopción de fenotipos proinflamatorios que se cree contribuyen a la neuroinflamación crónica y la progresión de la EM.⁶ Estudios in vitro han mostrado que la inhibición de BTK con Tolebrutinib disminuye la liberación de citoquinas inducida por lipopolisacárido (LPS) y altera el metabolismo energético (reducción del consumo de oxígeno y la acidificación extracelular) en células mieloides humanas y murinas.³⁰
• Tolebrutinib como Inhibidor de BTK:
  Tolebrutinib actúa específicamente sobre la enzima BTK:

• Modo de Inhibición: Es un inhibidor covalente e irreversible.⁶ Esto significa que forma un enlace químico permanente con su diana. Específicamente, Tolebrutinib contiene un grupo funcional acrilamida (descrito como «warhead» o «cabeza explosiva») que reacciona con el grupo sulfhidrilo de un residuo de cisteína específico (Cys481) localizado en el sitio de unión del ATP de la enzima BTK.⁹ Esta unión covalente bloquea el sitio activo de la enzima, inactivándola de forma permanente.⁹ La enzima debe ser resintetizada por la célula para restaurar la actividad de BTK.
• Selectividad y Potencia: Aunque se describe como un inhibidor «selectivo» de BTK ¹⁵, todos los BTKi pueden tener cierto grado de actividad sobre otras quinasas. Sin embargo, estudios comparativos in vitro han sugerido que Tolebrutinib posee una alta potencia contra BTK. En ensayos de cinética enzimática y celulares, Tolebrutinib demostró una mayor velocidad de reacción con BTK y una menor concentración inhibitoria 50 (IC50) en comparación con otros BTKi en desarrollo para EM, como evobrutinib (irreversible) y fenebrutinib (reversible).⁹ Por ejemplo, un estudio reportó una IC50 estimada de 0.7 nM para Tolebrutinib frente a 33.5 nM para evobrutinib y 2.9 nM para fenebrutinib en una línea celular de linfoma B (Ramos).²⁷
• Metabolismo y Contribución del Metabolito M2: Tras la administración oral, Tolebrutinib sufre un metabolismo rápido y extenso en el organismo, identificándose hasta 19 metabolitos diferentes en el plasma humano.⁶ La mayoría de estos metabolitos son resultado de biotransformaciones de Fase 1.⁶ Un metabolito particular, denominado M2 (un producto hidroxilado), ha demostrado retener una potente actividad inhibidora irreversible sobre la BTK in vitro, similar a la del compuesto original Tolebrutinib.⁶ Aunque M2 representa una fracción menor de la radiactividad circulante total (aproximadamente 4%) en comparación con Tolebrutinib o el metabolito inactivo M8 (18%), su potencia sugiere que tanto Tolebrutinib como el metabolito M2 contribuyen conjuntamente a la actividad farmacológica observada in vivo.⁶ Ambos, Tolebrutinib y M2, presentan vidas medias de eliminación relativamente cortas (aproximadamente 3.5-5 horas).⁶ Sin embargo, debido a la naturaleza irreversible de su unión a BTK, sus efectos farmacodinámicos (inhibición de la enzima) son duraderos. Se ha observado una ocupación de BTK superior al 75% en el punto valle (24 horas después de la dosis) con dosis diarias de 7.5 mg o superiores, con una recuperación lenta de la actividad enzimática tras la interrupción del tratamiento.⁶ La existencia de este metabolito activo añade una capa de complejidad al análisis farmacocinético/farmacodinámico (PK/PD), pero también podría ser beneficiosa al prolongar el efecto inhibidor sobre BTK más allá de lo esperado por la vida media del fármaco original.
• Doble Mecanismo de Acción Propuesto en EM:
  La combinación de la inhibición de BTK y la penetración en el SNC confiere a Tolebrutinib un potencial mecanismo de acción dual en la EM:

• Acción Periférica (Inmunidad Adaptativa): Al inhibir la BTK en los linfocitos B circulantes, Tolebrutinib puede modular la respuesta inmune adaptativa, reduciendo la activación, proliferación y producción de citoquinas y anticuerpos por parte de estas células.⁶
• Acción Central (Inmunidad Innata y Adaptativa Compartimentalizada): Gracias a su capacidad para cruzar la BHE, Tolebrutinib puede inhibir la BTK directamente en las células inmunitarias residentes y/o infiltradas en el SNC, como la microglía y los linfocitos B intratecales.² Esta acción central es particularmente relevante para abordar la inflamación latente («smoldering inflammation»), un proceso inflamatorio crónico de bajo grado dentro del SNC, impulsado en gran medida por la microglía activada y los linfocitos B compartimentalizados, que se considera un motor clave de la neurodegeneración y la acumulación progresiva de discapacidad, incluso en ausencia de brotes clínicos (PIRA).³ La hipótesis central del desarrollo de Tolebrutinib, especialmente para las formas progresivas de EM, es que al modular esta inflamación crónica dentro del SNC, puede ralentizar la progresión de la discapacidad de una manera que las terapias predominantemente periféricas no logran.³ Los resultados divergentes observados en los ensayos de Fase III (éxito en EM secundaria progresiva no recurrente en HERCULES frente a fracaso en el objetivo primario en EM recurrente en GEMINI) podrían reflejar esta acción diferencial sobre los componentes crónicos vs. agudos de la patología de la EM.

IV. Programa de Desarrollo Clínico en Esclerosis Múltiple

El desarrollo clínico de Tolebrutinib ha seguido una progresión estándar desde estudios iniciales en voluntarios sanos hasta ensayos de Fase III a gran escala en diferentes poblaciones de pacientes con EM.

• Estudios de Fase I (en voluntarios sanos):
  Estos estudios iniciales proporcionaron información crucial sobre la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética (PK) y farmacodinámica (PD) de Tolebrutinib.

• Farmacocinética (PK): Se confirmó que Tolebrutinib se absorbe rápidamente tras la administración oral, alcanzando concentraciones máximas en plasma (Tmax) en aproximadamente 1-2 horas.⁶ La vida media de eliminación terminal para Tolebrutinib y su metabolito activo M2 se estimó en alrededor de 5 horas en estudios posteriores, aunque informes iniciales mencionaban vidas medias más cortas.⁶ La exposición sistémica (área bajo la curva de concentración-tiempo) aumentó cuando se administró con alimentos, y los niveles plasmáticos fueron generalmente proporcionales a la dosis administrada en el rango estudiado.²³ El fármaco se metaboliza extensamente, y la principal vía de eliminación de la radiactividad administrada (en estudios con fármaco marcado) fue a través de las heces (78%).⁶
• Farmacodinámica (PD): A pesar de la vida media relativamente corta, la inhibición irreversible de BTK resultó en efectos farmacodinámicos duraderos. Se logró una ocupación de la enzima BTK superior al 75% en el punto valle (24 horas después de la dosis) con dosis diarias repetidas de 7.5 mg a 90 mg.⁶ La recuperación de la actividad de BTK fue lenta tras la interrupción del tratamiento, consistente con el mecanismo de acción irreversible.⁶
• Penetración en el SNC: Se confirmó la presencia de Tolebrutinib y M2 en el LCR. Tras una dosis única de 60 mg (la dosis seleccionada para Fase III), las concentraciones de Tolebrutinib en LCR superaron la IC50 celular in vitro estimada para la inhibición de la microglía durante al menos 4 horas post-dosis. Además, las concentraciones combinadas de Tolebrutinib y M2 en LCR superaron sus IC50 bioquímicas durante este período.²³ Con una dosis de 120 mg, la exposición media en LCR excedió la IC50 dos horas después de la administración.⁶ Estos datos proporcionaron evidencia directa de que Tolebrutinib alcanza niveles potencialmente terapéuticos en el SNC.
• Seguridad y Tolerabilidad: Tolebrutinib fue generalmente bien tolerado en estos estudios iniciales. Se evaluaron dosis únicas de hasta 300 mg y dosis múltiples de hasta 240 mg diarios durante 14 días.²³ Los eventos adversos emergentes del tratamiento (EAETs) fueron en su mayoría de intensidad leve.²³ Es importante destacar que el modelado de la relación concentración-QTc no mostró evidencia de prolongación del intervalo QT/QTc, incluso a exposiciones supraterapéuticas.²³ Los resultados iniciales indicaron una buena tolerabilidad general sin preocupaciones de seguridad evidentes en ese momento.²⁴
• Estudio de Fase IIb (NCT03889639) en EM Recurrente (EMR):
  Este estudio fue diseñado para determinar la relación dosis-respuesta de Tolebrutinib en la reducción de la actividad inflamatoria aguda en EM y seleccionar la dosis para los estudios de Fase III.

• Diseño: Fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con diseño cruzado y de búsqueda de dosis.¹⁷ Participaron 130 adultos (18-55 años) con diagnóstico de EM recurrente (EMRR o EMSP con brotes) que cumplían criterios de actividad de la enfermedad reciente.¹⁷ Los participantes fueron asignados aleatoriamente a recibir una de cuatro dosis diarias de Tolebrutinib (5 mg, 15 mg, 30 mg o 60 mg) o placebo.¹⁷ El diseño cruzado implicaba que los participantes recibieran Tolebrutinib durante 12 semanas y placebo durante 4 semanas (o viceversa), permitiendo comparaciones intraindividuales.¹⁷ Se realizaron resonancias magnéticas (RMN) cerebrales al inicio y cada 4 semanas durante las 16 semanas del estudio.¹⁷ El objetivo primario de eficacia fue el número de nuevas lesiones cerebrales activas (captantes de gadolinio, Gd+) detectadas en la RMN realizada tras 12 semanas de tratamiento con Tolebrutinib, en comparación con las acumuladas durante las 4 semanas de placebo.¹⁷
• Eficacia: Los resultados demostraron una reducción dosis-dependiente estadísticamente significativa (p=0.03) en el número de nuevas lesiones Gd+ a las 12 semanas de tratamiento con Tolebrutinib.¹⁷ El número medio de lesiones por paciente fue de 1.03 con placebo, 1.39 con 5 mg, 0.77 con 15 mg, 0.76 con 30 mg y 0.13 con 60 mg.¹⁷ La dosis de 60 mg fue claramente la más eficaz, logrando una reducción de aproximadamente el 87% en comparación con el placebo (calculado a partir de las medias reportadas), lo que confirma un efecto sustancial sobre la inflamación aguda mediada por la BHE permeable.⁶
• Seguridad: El fármaco fue bien tolerado en general durante las 16 semanas del estudio.¹⁷ El evento adverso no grave más frecuente durante el tratamiento con Tolebrutinib fue la cefalea, reportada por un 3% a un 13% de los participantes según la dosis.¹⁷ Se reportó un único evento adverso grave (un brote de EM que requirió hospitalización en un paciente del grupo de 60 mg).¹⁷ No hubo interrupciones del tratamiento debido a eventos adversos relacionados con la seguridad ni muertes relacionadas con el fármaco.¹⁷
• Extensión a Largo Plazo (LTE): Los participantes que completaron el estudio principal tuvieron la opción de entrar en una fase de extensión abierta (OLE), donde todos recibieron la dosis de 60 mg diarios de Tolebrutinib. Los datos de seguimiento a 2.5 años (aproximadamente 120 semanas) de esta extensión abierta se presentaron posteriormente.³³ En esta fase, el perfil de seguridad se mantuvo favorable, sin nuevas señales de alarma. Los EAETs más comunes reportados fueron infección por COVID-19 (24.8%, reflejando la pandemia en curso durante el seguimiento) y cefalea (13.6%).³³ La tasa de retención en el estudio fue alta (85.6% a los 2.5 años), sugiriendo buena tolerabilidad a largo plazo.³³ En cuanto a la eficacia a largo plazo (en ausencia de grupo control), la tasa anualizada de brotes (TAB) se mantuvo baja, con un 73.4% de los participantes permaneciendo libres de brotes durante el seguimiento con 60 mg.³³ Además, los niveles medios de discapacidad medidos por la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS) permanecieron estables durante la extensión.³³ La Fase IIb fue fundamental al establecer la dosis de 60 mg como la óptima para suprimir la actividad inflamatoria aguda visible en RMN y demostrar un perfil de seguridad aceptable a corto plazo.¹⁷ Los datos de la extensión a largo plazo, aunque limitados por la ausencia de un grupo control concurrente, proporcionaron indicios importantes sobre la durabilidad potencial del efecto sobre los brotes y la estabilidad de la discapacidad, así como un perfil de seguridad consistente a más largo plazo en la cohorte estudiada ³³, apoyando la progresión a los ensayos de Fase III con la dosis de 60 mg.
• Estudios de Fase III en EMR (GEMINI 1 & 2 – NCT04410978, NCT04410991):
  Estos dos ensayos pivotales fueron diseñados para evaluar la eficacia y seguridad de Tolebrutinib frente a un comparador activo en pacientes con formas recurrentes de EM.

• Diseño: GEMINI 1 y GEMINI 2 fueron dos estudios de diseño idéntico, multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con comparador activo.²² Reclutaron conjuntamente a unos 1800 participantes con EMR (incluyendo EMRR y EMSP activa).²⁴ Los participantes fueron aleatorizados para recibir Tolebrutinib 60 mg una vez al día o Teriflunomida 14 mg una vez al día (Aubagio®, un TME oral aprobado para EMR) durante un período de hasta aproximadamente 36 meses.²² El objetivo primario fue comparar la Tasa Anualizada de Brotes (TAB) entre los dos grupos de tratamiento.¹⁹ Los objetivos secundarios incluyeron medidas de progresión o empeoramiento de la discapacidad (confirmada a 3 y 6 meses), diversas métricas de actividad de la enfermedad en RMN (lesiones Gd+, lesiones T2 nuevas/agrandadas), cambios en la cognición, calidad de vida (QoL) y evaluación de la seguridad y tolerabilidad.²²
• Eficacia:

• Objetivo Primario (TAB): Los estudios no alcanzaron su objetivo primario. En el análisis agrupado de GEMINI 1 y 2, no hubo una diferencia estadísticamente significativa en la TAB entre Tolebrutinib y Teriflunomida.⁴ La TAB ajustada fue idéntica en ambos grupos (0.12), con un cociente de tasas (Rate Ratio) de 1.03 (IC 95%: 0.84 a 1.25; p=0.80).²⁸ Los resultados individuales de cada estudio tampoco mostraron diferencias significativas (GEMINI 1: RR 1.06, p=0.67; GEMINI 2: RR 1.00, p=0.98).¹⁸ Se destacó que la TAB observada en el brazo de teriflunomida fue particularmente baja en ambos estudios (aproximadamente 1 brote cada 8 años), lo que pudo dificultar la demostración de superioridad.²⁸
• Objetivo Secundario Clave (Empeoramiento Confirmado de la Discapacidad a 6 meses – CDW): A pesar del resultado negativo en el objetivo primario, un análisis agrupado de un objetivo secundario clave (evaluado de forma nominal, sin ajuste por multiplicidad) mostró una señal positiva. Tolebrutinib retrasó el tiempo hasta el inicio del empeoramiento de la discapacidad confirmado a 6 meses (CDW a 6m) en un 29% en comparación con teriflunomida (Hazard Ratio 0.71; IC 95%: 0.53-0.95; p nominal=0.023).⁴
• RMN: Los resultados de RMN presentados en el contexto de estos análisis indicaron que el número de nuevas lesiones T1 captantes de Gd fue mayor en el grupo de Tolebrutinib en comparación con teriflunomida, mientras que el número de lesiones T2 nuevas o agrandadas fue similar entre ambos tratamientos.³⁴ Este hallazgo contrasta con la fuerte supresión de lesiones Gd+ observada en el estudio de Fase IIb frente a placebo.
• Seguridad: El perfil de seguridad general de Tolebrutinib en los estudios GEMINI fue comparable al de teriflunomida. Los EAETs más frecuentes (incidencia ≥10%) fueron infecciones por COVID-19 (Tole 24.1%, Teri 26.8%), nasofaringitis (Tole 12.8%, Teri 11.2%) y cefalea (Tole 12.5%, Teri 10.4%).²⁸

• Elevaciones de Enzimas Hepáticas (>3x LSN): La incidencia de elevaciones de transaminasas (ALT/AST) por encima de 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) fue similar entre los grupos: 5.6% con Tolebrutinib frente a 6.3% con Teriflunomida.²⁸ Una pequeña proporción de participantes (0.5%) en el grupo de Tolebrutinib experimentó aumentos de ALT >20x LSN, ocurriendo todos en los primeros 90 días de tratamiento. Estas elevaciones generalmente se resolvieron sin intervención médica adicional en ambos grupos.²⁸
• Muertes: Las muertes fueron raras y equilibradas entre los brazos (Tole 0.1%, Teri 0.2%), y fueron evaluadas por los investigadores como no relacionadas con el tratamiento del estudio.²⁸ El fracaso en demostrar superioridad sobre teriflunomida en la reducción de brotes (objetivo primario) representó un revés importante para la posible indicación de Tolebrutinib en EMR, llevando a Sanofi a retirar este programa específico de su cartera de desarrollo.³⁴ No obstante, la observación de un menor empeoramiento de la discapacidad (CDW) a pesar de no ser superior en brotes o lesiones agudas de RMN es intrigante. Esta disociación entre actividad inflamatoria aguda y progresión de la discapacidad podría interpretarse como un apoyo a la hipótesis de que el principal mecanismo de acción de Tolebrutinib reside en la modulación de procesos de progresión subyacentes (inflamación latente/PIRA), que pueden operar independientemente de los brotes, incluso en pacientes con EMR.
• Estudio de Fase III en EMSP no Recurrente (HERCULES – NCT04411641):
  Este estudio se diseñó para evaluar Tolebrutinib en una población con una clara necesidad terapéutica no cubierta: pacientes con EM secundaria progresiva sin brotes recientes.

• Diseño: HERCULES fue un ensayo clínico de Fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo.² Incluyó a 1131 participantes con diagnóstico de EMSP no recurrente (nrSPMS).²⁶ Los criterios de inclusión clave fueron: diagnóstico de EMSP, puntuación en la escala EDSS entre 3.0 y 6.5, ausencia de brotes clínicos en los 24 meses previos al inicio, y evidencia documentada de progresión de la discapacidad en los 12 meses anteriores.² Los participantes fueron aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir Tolebrutinib 60 mg una vez al día o placebo, durante un período de hasta aproximadamente 48 meses.² El seguimiento mediano fue de 133 semanas (unos 2.5 años).²⁶ El objetivo primario fue el tiempo hasta la progresión confirmada de la discapacidad (PCD) sostenida durante al menos 6 meses, definida como un aumento preespecificado en la puntuación EDSS respecto al valor basal.² Los objetivos secundarios clave incluyeron la PCD confirmada a 3 meses, el número total de lesiones T2 nuevas o agrandadas en RMN, el tiempo hasta la mejoría confirmada de la discapacidad (CDI), cambios en pruebas funcionales como el 9-Hole Peg Test (9HPT, para función manual) y el Timed 25-Foot Walk (T25-FW, para velocidad de la marcha), así como la seguridad y tolerabilidad.²
• Eficacia:

• Objetivo Primario (PCD a 6 meses): El estudio alcanzó su objetivo primario con éxito. Tolebrutinib retrasó significativamente el tiempo hasta el inicio de la PCD confirmada a 6 meses en un 31% en comparación con el placebo (HR 0.69; IC 95% 0.55-0.88; p=0.0026 o 0.003 según el informe).² La proporción de participantes que experimentaron este evento fue del 22.6% en el grupo de Tolebrutinib frente al 30.7% en el grupo placebo.²⁶
• Objetivos Secundarios Clave: Se observaron resultados positivos también en varios objetivos secundarios importantes:

• PCD a 3 meses: Tolebrutinib retrasó el tiempo hasta la PCD confirmada a 3 meses en un 24% en comparación con placebo.³⁴
• Mejoría Confirmada de la Discapacidad (CDI): El número de participantes que experimentaron una mejoría sostenida de la discapacidad (CDI) fue casi el doble en el grupo de Tolebrutinib (10%) en comparación con el grupo placebo (5%) (HR 1.88; IC 95% 1.10-3.21; p nominal=0.021).²⁸
• Lesiones RMN: Tolebrutinib redujo significativamente (en un 38%) la tasa anualizada de lesiones T2 nuevas o agrandadas en comparación con placebo.³⁴
• Seguridad:

• Eventos Adversos Graves (EAGs): Se reportaron con una frecuencia ligeramente mayor en el grupo de Tolebrutinib (15.0%) en comparación con el grupo placebo (10.4%).²⁶
• Elevaciones de Enzimas Hepáticas (>3x LSN): Se observaron elevaciones de transaminasas >3x LSN en el 4.0%-4.1% de los participantes tratados con Tolebrutinib, frente al 1.6% de los que recibieron placebo.² Una pequeña proporción (0.5%) de los pacientes con Tolebrutinib experimentó aumentos de ALT >20x LSN, ocurriendo todos en los primeros 90 días de tratamiento.² La mayoría de estas elevaciones se resolvieron sin necesidad de intervención médica adicional.²
• Caso de Trasplante Hepático y Muerte: Se produjo un caso de un participante en el brazo de Tolebrutinib que requirió un trasplante de hígado y falleció debido a complicaciones postoperatorias. Este evento ocurrió antes de que se implementaran protocolos de monitorización hepática más frecuentes y estrictos en el ensayo.¹⁸
• Otras Muertes: La tasa de otras muertes fue baja y similar en ambos grupos (0.3%), y se consideraron no relacionadas con el tratamiento del estudio.¹⁸ El éxito del estudio HERCULES representa un hito potencialmente transformador en el tratamiento de la EM. Tolebrutinib podría convertirse en la primera terapia aprobada específicamente para la población con nrSPMS, una condición para la cual actualmente no existen tratamientos modificadores de la enfermedad aprobados.³ El resultado positivo en la ralentización de la progresión de la discapacidad, junto con la señal alentadora de mejoría de la discapacidad observada en algunos pacientes, proporciona un fuerte apoyo a la hipótesis de que Tolebrutinib, a través de su penetración en el SNC y la modulación de la microglía y otras células inmunes, puede actuar eficazmente sobre los mecanismos subyacentes de la progresión crónica de la enfermedad.²⁶
• Estudio de Fase III en EM Primaria Progresiva (EMPP) (PERSEUS – NCT04458051):
  Este ensayo busca extender la evaluación de Tolebrutinib a otra forma progresiva de EM desde su inicio.

• Diseño: PERSEUS es un estudio de Fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, que evalúa la eficacia y seguridad de Tolebrutinib 60 mg diarios en participantes con EMPP.²⁴ El diseño y el objetivo primario son similares a los de HERCULES, centrándose en el retraso de la progresión confirmada de la discapacidad.²⁴ Se planeó reclutar aproximadamente 990 participantes.²⁴
• Estado Actual: El estudio está en curso, aunque el reclutamiento ya no está activo.⁴ Se anticipa la comunicación de los resultados principales en la segunda mitad de 2025.² El resultado del estudio PERSEUS será de vital importancia. Determinará si el beneficio observado en la nrSPMS se extiende también a la EMPP, otra forma de EM progresiva con una gran necesidad terapéutica insatisfecha. Un resultado positivo en PERSEUS consolidaría significativamente el papel potencial de Tolebrutinib en el manejo del espectro progresivo de la EM, reforzando la idea de que su mecanismo de acción es relevante para la patología subyacente común a estas formas de la enfermedad.
• Resumen del Perfil de Seguridad y Tolerabilidad Global:
  Considerando los datos acumulados de los ensayos de Fase II y III, se puede perfilar la seguridad de Tolebrutinib:

• Eventos Adversos Comunes: Los eventos adversos reportados con mayor frecuencia incluyen cefalea, nasofaringitis (resfriado común), infecciones del tracto respiratorio superior e infección por COVID-19 (esta última influenciada por el período pandémico de los ensayos).¹⁷
• Lesión Hepática Inducida por Fármacos (DILI): Este ha sido el principal problema de seguridad identificado durante el desarrollo de Fase III.²⁰

• Identificación y Manejo: Se identificaron casos limitados de DILI, la mayoría en pacientes con factores de riesgo o complicaciones concurrentes que predisponen a problemas hepáticos.²⁰ En los casos reportados, las elevaciones de las enzimas hepáticas fueron reversibles tras la suspensión del fármaco.²⁰
• Impacto Regulatorio: Estos casos llevaron a la suspensión clínica parcial de los ensayos de Fase III por parte de la FDA en Estados Unidos en junio de 2022. Esta medida pausó el nuevo reclutamiento en EE.UU. y requirió la suspensión del tratamiento para los participantes que llevaban menos de 60 días en el estudio en ese país.²⁰
• Medidas de Mitigación: En respuesta (incluso antes de la suspensión formal), Sanofi revisó los protocolos de estudio en mayo de 2022 para implementar una monitorización más frecuente de la función hepática y criterios de exclusión más estrictos para participantes con factores de riesgo preexistentes de disfunción hepática.¹⁸ El reclutamiento continuó fuera de EE.UU. bajo estos protocolos revisados. La implementación de esta monitorización más frecuente parece haber ayudado a mitigar la aparición de secuelas hepáticas graves.²
• Incidencia Observada: Tras la implementación de las medidas, la incidencia de elevaciones de transaminasas >3x LSN en los ensayos de Fase III se situó en el rango del 4-6% para los pacientes tratados con Tolebrutinib (comparado con 1.6% con placebo en HERCULES y 6.3% con teriflunomida en GEMINI).² Se siguieron observando casos raros (0.5%) de elevaciones de ALT >20x LSN, predominantemente durante los primeros 90 días de tratamiento.²
• Implicaciones Futuras: Es muy probable que, si Tolebrutinib obtiene la aprobación, se requiera una monitorización regular de la función hepática durante el tratamiento. Además, existe la posibilidad de que se incluya una advertencia específica en la ficha técnica (posiblemente un «boxed warning» en EE.UU.) y/o se implemente un programa de Evaluación y Mitigación de Riesgos (REMS) para gestionar este riesgo.³⁴ La señal de DILI es, por tanto, una consideración crítica en la evaluación del perfil beneficio-riesgo de Tolebrutinib. Aunque los datos sugieren que el riesgo puede ser manejable mediante una monitorización cuidadosa y una selección adecuada de los pacientes, representa una preocupación de seguridad inherente que requerirá vigilancia continua en la práctica clínica. El hecho de que los ensayos hayan continuado y se hayan realizado presentaciones regulatorias sugiere que, al menos para la indicación de nrSPMS donde el beneficio fue claro, las agencias reguladoras y la compañía consideran que el beneficio potencial puede superar este riesgo gestionado.

Tabla 1: Resumen de Seguridad de Tolebrutinib (60 mg) en Ensayos Clínicos Clave

Nota: LSN = Límite Superior de la Normalidad. Los datos se basan en la información disponible en los fragmentos proporcionados y pueden no ser exhaustivos.

V. Estado Regulatorio y Actualización del Desarrollo

El progreso de Tolebrutinib a través del desarrollo clínico ha culminado en interacciones significativas con las agencias reguladoras, particularmente en Estados Unidos y Europa, con un enfoque claro en la indicación de EM secundaria progresiva no recurrente (nrSPMS).

• Situación Regulatoria en EE.UU. (FDA):
  El camino regulatorio en EE.UU. ha sido marcado por varios hitos importantes:

• Designación de Terapia Innovadora (Breakthrough Therapy): En diciembre de 2024, la FDA otorgó esta designación a Tolebrutinib para el tratamiento de adultos con nrSPMS.² Esta designación se basa en la evidencia preliminar (principalmente los resultados positivos del estudio HERCULES) que sugiere que el fármaco puede ofrecer una mejora sustancial sobre las terapias disponibles (o la ausencia de ellas) para una condición grave. Su propósito es acelerar el desarrollo y la revisión del fármaco.⁴
• Presentación Regulatoria: Sanofi presentó la solicitud de licencia biológica (BLA) o nueva solicitud de fármaco (NDA) a la FDA para la aprobación de Tolebrutinib. La indicación solicitada es específicamente para el tratamiento de nrSPMS y para ralentizar la acumulación de discapacidad independiente de la actividad de brotes en pacientes adultos.³
• Aceptación para Revisión Prioritaria (Priority Review): En marzo de 2025, la FDA aceptó la solicitud de Tolebrutinib y le otorgó la designación de Revisión Prioritaria.³ Esto significa que la FDA tiene como objetivo tomar una decisión sobre la aprobación en un plazo de seis meses desde la aceptación de la solicitud, en lugar de los diez meses estándar, lo que refleja la evaluación de la agencia de que el fármaco, si se aprueba, proporcionaría mejoras significativas en la seguridad o eficacia del tratamiento de una condición grave.³²
• Fecha de Acción PDUFA (Prescription Drug User Fee Act): La fecha objetivo establecida por la FDA para tomar una decisión sobre la aprobación de Tolebrutinib es el 28 de septiembre de 2025.³
• Situación Regulatoria en la Unión Europea (EMA):
  Paralelamente al proceso en EE.UU., Tolebrutinib también está bajo evaluación en Europa:

• Una solicitud de autorización de comercialización para Tolebrutinib está actualmente bajo revisión por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA).³
• Se espera una decisión por parte de la EMA en el primer trimestre de 2026.¹⁸
• Las presentaciones regulatorias tanto en EE.UU. como en la UE se fundamentan en los datos combinados de los estudios de Fase III HERCULES (en nrSPMS) y GEMINI 1 y 2 (en EMR).³

• Impacto y Gestión de la Suspensión Clínica Parcial:
  La suspensión clínica parcial impuesta por la FDA en junio de 2022 debido a los casos de DILI fue un evento significativo en el desarrollo de Tolebrutinib.20 Esta acción detuvo temporalmente el nuevo reclutamiento en los ensayos clínicos en EE.UU. y requirió la suspensión del tratamiento para los participantes que habían estado en el estudio por menos de 60 días en ese país.20 Sanofi colaboró estrechamente con la FDA, proporcionando datos adicionales y revisando los protocolos de estudio para mejorar la monitorización hepática y refinar los criterios de inclusión/exclusión.20 Aunque los fragmentos no indican explícitamente el levantamiento formal y completo de la suspensión, el hecho de que la FDA haya aceptado la solicitud de aprobación para Revisión Prioritaria sugiere que la agencia considera que los datos presentados son suficientes para una evaluación completa del perfil beneficio-riesgo del fármaco, a pesar de la suspensión previa y el riesgo hepático identificado.3 Sanofi ha indicado que sigue trabajando con la agencia en este asunto.33
• Otros Desarrollos Relevantes:

• Descontinuación en Miastenia Gravis (MG): Los estudios de Fase III de Tolebrutinib en MG fueron discontinuados por Sanofi en 2022. Esta decisión se basó en una evaluación del panorama competitivo emergente en MG (con varios productos nuevos aprobados) y los desafíos asociados al reclutamiento de pacientes en un ensayo controlado con placebo para esta enfermedad rara.²⁰
• Adquisición Corporativa: Tolebrutinib pasó a formar parte de la cartera de Sanofi tras la adquisición de la compañía biotecnológica Principia Biopharma en 2020/2021 por aproximadamente 3.7 mil millones de dólares. Esta adquisición fue estratégica para Sanofi, dándole acceso a la plataforma de inhibidores de BTK de Principia.²¹

El panorama regulatorio actual de Tolebrutinib está fuertemente enfocado en la indicación de nrSPMS, donde los resultados clínicos positivos abordaron una necesidad médica significativa no cubierta. La obtención de las designaciones de Terapia Innovadora y Revisión Prioritaria por parte de la FDA ² subraya el reconocimiento del potencial clínico del fármaco en esta área específica. La gestión de la suspensión clínica parcial relacionada con la DILI fue un obstáculo importante, pero no ha impedido el avance hacia la revisión regulatoria final, aunque sin duda el perfil de seguridad hepática será un punto clave de evaluación y probablemente influirá en las condiciones de aprobación y el etiquetado del producto. La estrategia regulatoria refleja un pivote claro, priorizando la indicación donde se demostró un beneficio clínico claro (nrSPMS) tras los resultados decepcionantes en la indicación de EMR frente a un comparador activo.

VI. Panorama Comparativo: Tolebrutinib vs. Otros Inhibidores de BTK

Tolebrutinib no es el único inhibidor de BTK en desarrollo para la esclerosis múltiple. Varios otros compuestos de esta clase están siendo evaluados en ensayos clínicos avanzados, lo que crea un panorama competitivo y permite comparaciones basadas en sus características y resultados preliminares.¹ Entre los competidores más relevantes en Fase III se encuentran Evobrutinib (Merck KGaA/EMD Serono), Fenebrutinib (Roche/Genentech), Remibrutinib (Novartis) y Orelabrutinib (InnoCare Pharma).⁵

• Diferencias Clave entre los BTKi en Desarrollo para EM: Estos inhibidores, aunque comparten el mismo objetivo molecular (BTK), presentan diferencias significativas en varios aspectos clave que podrían traducirse en perfiles de eficacia y seguridad distintos:
• Mecanismo de Unión a BTK:

• Irreversibles Covalentes: Tolebrutinib ⁶, Evobrutinib ²⁷, Remibrutinib ⁵ y Orelabrutinib ⁵ se unen de forma covalente e irreversible al residuo Cys481 en el sitio activo de BTK. Esto conduce a una inactivación prolongada de la enzima que persiste hasta que se sintetiza nueva proteína BTK.
• Reversibles No Covalentes: Fenebrutinib se diferencia por ser un inhibidor reversible.⁵ No forma un enlace covalente, sino que interactúa mediante enlaces de hidrógeno con aminoácidos clave (Lys430, Met477, Asp539) en el dominio quinasa y la región SH2 de BTK.²⁹ Teóricamente, la inhibición reversible podría ofrecer una farmacodinámica diferente y potencialmente un perfil de seguridad distinto, aunque esto requiere confirmación clínica.

• Selectividad y Potencia: La selectividad se refiere a la afinidad del inhibidor por BTK en comparación con otras quinasas. Una menor selectividad puede aumentar el riesgo de efectos fuera de objetivo y toxicidad.¹ La potencia se refiere a la concentración necesaria para inhibir la enzima. Los BTKi en desarrollo varían en ambos parámetros.¹ Estudios comparativos directos in vitro sugieren que Tolebrutinib podría tener una mayor potencia (menor IC50) y una mayor velocidad de reacción con BTK en comparación con Evobrutinib y Fenebrutinib.⁹
• Penetración en el SNC: La capacidad de cruzar la BHE y alcanzar concentraciones terapéuticas en el SNC es una característica deseable para tratar la inflamación compartimentalizada en EM, pero varía entre los diferentes BTKi.⁵ Estudios preclínicos comparativos en primates no humanos indicaron que, a dosis orales equivalentes (10 mg/kg), Tolebrutinib alcanzó niveles en LCR que superaban su concentración inhibitoria 90 (IC90) estimada, mientras que Evobrutinib y Fenebrutinib no lo hicieron.⁹ Además, Tolebrutinib mostró una mayor penetración intrínseca en el SNC (medida por el coeficiente de partición no unido, kp,uu) en comparación con los otros dos compuestos en estos estudios.⁹ Estos datos farmacológicos sugieren una ventaja potencial para Tolebrutinib en términos de compromiso del objetivo en el SNC.
• Estado Clínico y Resultados Reportados: El estado de desarrollo y los resultados clínicos disponibles varían:

• Evobrutinib: Completó estudios de Fase III (EVOLUTION RMS 1 & 2) en EMR. Sin embargo, no alcanzó el objetivo primario de demostrar superioridad sobre teriflunomida en la reducción de la TAB.¹⁰ Previamente, la Fase II había mostrado reducción de lesiones Gd+.¹⁰
• Fenebrutinib: Actualmente en ensayos de Fase III para EMR (FENhance 1&2) y EMPP (FENtrepid).¹⁰ La Fase II mostró reducción de lesiones Gd+.
• Remibrutinib: Ensayos de Fase III en curso para EMR (REMODEL 1&2).³⁴
• Orelabrutinib: Un ensayo de Fase II en EMR mostró reducción de lesiones Gd+.¹ Un ensayo de Fase III está en curso.³⁴

La comparación directa entre Tolebrutinib y otros BTKi sugiere que Tolebrutinib podría tener ventajas farmacológicas preclínicas en términos de potencia y, crucialmente, en su capacidad para alcanzar exposiciones farmacológicamente relevantes en el SNC.⁹ Sin embargo, los resultados clínicos son el árbitro final de la relevancia de estas diferencias. El fracaso de Evobrutinib en sus ensayos de Fase III para EMR ¹⁰, similar al resultado del objetivo primario de Tolebrutinib en GEMINI, plantea interrogantes sobre la capacidad de esta clase de fármacos para superar a los comparadores activos establecidos en la reducción de brotes, o sugiere que su principal fortaleza podría residir en mecanismos de acción distintos a la supresión de la inflamación aguda periférica. El éxito de Tolebrutinib en el estudio HERCULES para nrSPMS ²⁶ lo posiciona actualmente como el BTKi líder en el espacio de la EM progresiva, a la espera de los resultados de otros ensayos en curso.³⁴ Las diferencias mecanísticas, como la unión reversible de Fenebrutinib frente a la irreversible de los otros, podrían tener implicaciones a largo plazo en la eficacia sostenida o el perfil de seguridad, pero esto sigue siendo especulativo hasta que se disponga de más datos clínicos comparativos.

Tabla 2: Comparación de Características Clave de Inhibidores de BTK Seleccionados en Desarrollo para EM

Nota: NHP = Primates No Humanos (Non-Human Primates). La información se basa en los fragmentos proporcionados. (+) indica resultado positivo reportado; (-) indica que no se alcanzó el objetivo primario.

VII. Perspectivas y Direcciones Futuras

El desarrollo de Tolebrutinib ha generado expectativas significativas, especialmente en el ámbito de las formas progresivas de la EM, aunque también enfrenta desafíos importantes.

• Potencial Rol Terapéutico de Tolebrutinib:
  Las perspectivas para Tolebrutinib se centran en áreas donde las terapias actuales son limitadas:

• Tratamiento de Formas Progresivas: Su principal potencial reside en el tratamiento de la nrSPMS, respaldado por los resultados positivos del estudio HERCULES.³ Si se aprueba, podría ser la primera TME específicamente indicada para esta población.³ Los resultados pendientes del estudio PERSEUS determinarán si este beneficio se extiende a la EMPP.²
• Abordaje de la Progresión Independiente de Brotes (PIRA) y la Inflamación Latente: El mecanismo de acción único de Tolebrutinib, que combina la inhibición de BTK con la penetración en el SNC y la modulación de la microglía, lo posiciona como un candidato prometedor para dirigirse a los mecanismos subyacentes de la acumulación crónica de discapacidad.³ Los resultados de HERCULES (reducción de PCD) y la señal de reducción de CDW en GEMINI apoyan este potencial para desacelerar la progresión que ocurre independientemente de los brotes.²⁸
• Opción de Tratamiento Oral: Como fármaco de administración oral, Tolebrutinib ofrecería una alternativa conveniente a las terapias inyectables o infundidas, especialmente para pacientes con EM progresiva que pueden tener dificultades con otros modos de administración.²
• Ventajas y Desafíos Clave:
  El perfil de Tolebrutinib presenta un balance de puntos fuertes y débiles:

• Ventajas: Su principal fortaleza es su mecanismo de acción dirigido a la patología del SNC (inflamación latente, microglía), su potencial demostrado para ralentizar la progresión de la discapacidad en nrSPMS, y la conveniencia de la administración oral.³
• Desafíos: El desafío más significativo es el perfil de seguridad hepática, específicamente el riesgo de DILI, que requerirá una monitorización cuidadosa y podría restringir su uso en ciertos pacientes o requerir medidas de gestión de riesgos.¹ Otro desafío es la falta de eficacia demostrada sobre un comparador activo en EMRR en términos de reducción de brotes.¹⁹ Además, enfrentará la competencia de otros BTKi emergentes y de las terapias ya establecidas para la EM.¹ Finalmente, como con cualquier nueva clase de fármacos, existen incertidumbres sobre los efectos a largo plazo del uso crónico de la inhibición de BTK.¹
• Preguntas Pendientes y Direcciones Futuras:
  Varias cuestiones clave determinarán el futuro de Tolebrutinib:

• Confirmación de Eficacia en EMPP: Los resultados del estudio PERSEUS son cruciales para definir el alcance del beneficio de Tolebrutinib en el espectro progresivo de la EM.²
• Seguridad a Largo Plazo y en el Mundo Real: Se necesita una mayor clarificación del perfil de seguridad con el uso crónico extendido, especialmente en lo que respecta al riesgo hepático y su manejo en la práctica clínica habitual fuera del entorno controlado de los ensayos.¹
• Posicionamiento Terapéutico: Será necesario determinar el lugar óptimo de Tolebrutinib en el algoritmo de tratamiento de la EM. ¿Será una opción de primera línea para nrSPMS? ¿Cómo se comparará o combinará con otras terapias, incluyendo los anticuerpos anti-CD20?.⁸
• Impacto en Biomarcadores de Progresión: Investigaciones adicionales sobre el efecto de Tolebrutinib en biomarcadores que reflejan la inflamación latente y la neurodegeneración (por ejemplo, niveles de neurofilamentos, volumen cerebral, o métricas avanzadas de RMN como las lesiones con borde paramagnético, que fueron incluidas como medidas exploratorias o primarias en algunos estudios ⁷) podrían ayudar a comprender mejor su mecanismo y monitorizar su efecto.

El futuro de Tolebrutinib parece intrínsecamente ligado a su éxito en el tratamiento de las formas progresivas de la EM. Si los resultados de PERSEUS confirman los de HERCULES, Tolebrutinib podría establecerse como una opción terapéutica fundamental para abordar la progresión de la discapacidad, un área de gran necesidad. Sin embargo, la gestión efectiva y la comunicación transparente del riesgo de DILI serán absolutamente cruciales para su adopción por parte de médicos y pacientes. La trayectoria de su desarrollo clínico (éxito en progresión vs. fracaso relativo en recurrencia frente a comparador activo) es un ejemplo ilustrativo de la creciente complejidad en el tratamiento de la EM y la necesidad de desarrollar terapias dirigidas a mecanismos patogénicos específicos y a las diferentes fases y componentes de la enfermedad.

VIII. Conclusión

Tolebrutinib representa un avance significativo en la investigación de nuevas terapias para la esclerosis múltiple. Como inhibidor oral de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), penetrante en el sistema nervioso central, su mecanismo de acción dual sobre los linfocitos B y las células mieloides (incluyendo la microglía) ofrece una estrategia terapéutica novedosa dirigida tanto a la inmunidad adaptativa periférica como, de manera crucial, a la inmunidad innata y adaptativa compartimentalizada dentro del SNC.

El programa de desarrollo clínico ha proporcionado evidencia sólida de su potencial. El estudio de Fase III HERCULES demostró de manera convincente que Tolebrutinib (60 mg diarios) retrasa significativamente la progresión confirmada de la discapacidad en pacientes con EM secundaria progresiva no recurrente (nrSPMS), en comparación con placebo.²⁶ Este hallazgo es de gran relevancia clínica, ya que aborda una necesidad terapéutica crítica y actualmente insatisfecha. Además, la señal observada de mejoría de la discapacidad en algunos pacientes ²⁸ y la reducción de la actividad en RMN T2 ³⁴ en este estudio refuerzan su potencial impacto sobre los mecanismos subyacentes de la progresión.

Sin embargo, el desarrollo de Tolebrutinib no ha estado exento de desafíos. Los estudios de Fase III GEMINI 1 y 2 no lograron demostrar superioridad sobre teriflunomida en la reducción de la tasa anualizada de brotes en pacientes con EM recurrente ¹⁹, lo que ha limitado su perspectiva en esta indicación frente a comparadores activos. Más importante aún, se identificó una señal de seguridad relacionada con la lesión hepática inducida por fármacos (DILI), que condujo a una suspensión clínica parcial por parte de la FDA y requirió la implementación de protocolos de monitorización hepática más estrictos.²⁰ Aunque este riesgo parece ser manejable con la monitorización adecuada y afecta a un pequeño porcentaje de pacientes, representa la principal preocupación de seguridad y será un factor clave en la evaluación del perfil beneficio-riesgo.²⁶

Actualmente, Tolebrutinib se encuentra bajo revisión regulatoria prioritaria por la FDA en EE.UU. para la indicación de nrSPMS, con una decisión esperada en septiembre de 2025 ³, y también está siendo evaluado por la EMA en Europa.³ El resultado pendiente del estudio PERSEUS en EMPP será fundamental para definir si su beneficio se extiende a todo el espectro de la EM progresiva.²

En resumen, Tolebrutinib emerge como un candidato prometedor con el potencial de transformar el tratamiento de la EM progresiva, particularmente la nrSPMS, al dirigirse a la inflamación latente dentro del SNC. Su futuro posicionamiento en el arsenal terapéutico de la EM dependerá de las decisiones regulatorias, de la confirmación de su eficacia en EMPP, y de la gestión exitosa de su perfil de seguridad hepática en la práctica clínica a largo plazo. La comparación continua con otros inhibidores de BTK en desarrollo ayudará a definir mejor las ventajas y desventajas relativas dentro de esta nueva e importante clase terapéutica para la esclerosis múltiple.

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34. AAN 2025: Sanofi’s tolebrutinib likely to be first BTK inhibitor for the treatment of MS, fecha de acceso: abril 16, 2025, https://www.clinicaltrialsarena.com/analyst-comment/aan-2025-sanofis-tolebrutinib-likely-first-btk-inhibitor-treatment-ms/
35. Sanofi’s eyes approval after MS therapy slows disease progression by 31%, fecha de acceso: abril 16, 2025, https://www.clinicaltrialsarena.com/news/sanofis-eyes-approval-after-ms-therapy-slows-disease-progression-by-31/
36. Enrollment Hold for Tolebrutinib Trials – National MS Society, fecha de acceso: abril 16, 2025, https://www.nationalmssociety.org/news-and-magazine/news/fda-places-hold-on-tolebrutinib-studies