Lecanemab (Leqembi®) para el Tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer

I. Introducción: Contexto de la Enfermedad de Alzheimer y Visión General de Lecanemab

A. La Enfermedad de Alzheimer (EA)

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo e irreversible que afecta predominantemente a la población de edad avanzada, aunque puede manifestarse en etapas más tempranas. Se caracteriza por un deterioro gradual y continuo de las funciones cognitivas, incluyendo la memoria, el lenguaje, la orientación, el juicio y la capacidad de resolución de problemas, así como alteraciones en el comportamiento y la capacidad funcional para realizar actividades de la vida diaria.¹ A nivel neuropatológico, la EA se define por la presencia de dos lesiones características en el cerebro: las placas extracelulares compuestas por agregados del péptido beta-amiloide (Aβ) y los ovillos neurofibrilares intracelulares formados por la proteína tau hiperfosforilada.²

La hipótesis de la cascada amiloide ha sido la teoría predominante durante décadas para explicar la patogénesis de la EA. Esta hipótesis postula que la producción anómala y la acumulación de Aβ en el cerebro son eventos tempranos y cruciales que inician una secuencia patológica que incluye la formación de ovillos de tau, neuroinflamación, disfunción sináptica, excitotoxicidad y, finalmente, la muerte neuronal, conduciendo a la manifestación clínica de la demencia.² La EA representa una carga sanitaria, social y económica inmensa a nivel global, y hasta hace poco, las opciones terapéuticas se limitaban a tratamientos sintomáticos con eficacia modesta. La necesidad de desarrollar y aprobar tratamientos modificadores de la enfermedad, capaces de alterar el curso biológico subyacente de la EA, ha sido una prioridad urgente en la investigación biomédica.⁴

B. Lecanemab (Leqembi®)

En este contexto, lecanemab (comercializado como Leqembi®) emerge como una nueva opción terapéutica. Se trata de un anticuerpo monoclonal diseñado específicamente para dirigirse al péptido Aβ.⁶ Su desarrollo y aprobación marcan un hito importante, ya que representa uno de los primeros fármacos que actúan sobre la fisiopatología fundamental de la EA, en contraposición a los tratamientos que únicamente alivian los síntomas.⁸ Lecanemab se administra mediante infusión intravenosa periódica ⁶ y está indicado para pacientes que se encuentran en las fases iniciales de la enfermedad, específicamente aquellos con diagnóstico de deterioro cognitivo leve (DCL) debido a EA o demencia leve por EA, etapas en las que se demostró su eficacia en los ensayos clínicos.⁶

C. Propósito del Informe

El presente informe tiene como objetivo proporcionar un análisis experto, detallado y actualizado sobre lecanemab. Se abordarán de manera exhaustiva su estructura molecular, su mecanismo de acción específico sobre las especies de Aβ, la evidencia clínica derivada de los ensayos fundamentales, su estado regulatorio actual en diferentes regiones geográficas clave (incluyendo Estados Unidos, la Unión Europea y España), los criterios precisos para su prescripción y una evaluación de los beneficios clínicos esperados para los pacientes, todo ello fundamentado en la evidencia científica disponible y los datos de investigación más recientes [User Query].

II. Lecanemab: Perfil Molecular y Unión al Objetivo

A. Estructura Molecular

Lecanemab es un anticuerpo monoclonal (mAb) perteneciente a la subclase de inmunoglobulina G1 (IgG1) humana.³ Es importante destacar que se trata de una versión humanizada del anticuerpo murino original mAb158.³ El proceso de humanización implica la sustitución de la mayor parte de la estructura del anticuerpo de ratón por secuencias de aminoácidos humanas, conservando únicamente las regiones determinantes de complementariedad (CDR), que son cruciales para la unión específica al antígeno (en este caso, Aβ). Esta modificación estructural es fundamental, ya que reduce significativamente el potencial inmunogénico del anticuerpo en humanos, minimizando el riesgo de desarrollo de respuestas inmunitarias contra el fármaco (como las respuestas HAMA, Human Anti-Mouse Antibody). Esta baja inmunogenicidad es esencial para permitir la administración crónica y repetida de lecanemab (infusiones cada dos o cuatro semanas) necesaria para el tratamiento a largo plazo de la EA, asegurando así su tolerabilidad y eficacia sostenida.¹⁰ Su peso molecular aproximado es de 150.000 Daltons (150 kDa) y su fórmula química proteica es C6544H10088N1744O2032S46.⁷

B. Objetivo Biológico Primario: Protofibrillas de Aβ

El objetivo biológico primario y distintivo de lecanemab son las protofibrillas (PF) solubles de Aβ.² Las protofibrillas son agregados oligoméricos grandes y solubles de Aβ, con tamaños que oscilan entre 75 y 5000 kDa.² Representan un estado intermedio clave en la vía de agregación del Aβ, situándose entre los monómeros y oligómeros más pequeños y las fibrillas insolubles que forman el núcleo de las placas amiloides maduras.³

Existe una creciente evidencia que señala a las protofibrillas como las especies de Aβ más neurotóxicas.² Se considera que estas estructuras solubles y relativamente móviles contribuyen de manera significativa al daño neuronal y al deterioro cognitivo característicos de la EA.² Se postula que ejercen su toxicidad al interactuar con las membranas celulares, alterando su integridad y fluidez, e interfiriendo con la función sináptica, crucial para la memoria y el aprendizaje.³ La relevancia patogénica de las protofibrillas se ve reforzada por la observación de que la mutación genética conocida como «Arctic» en el gen de la proteína precursora amiloide (APP) acelera la formación de estas protofibrillas y se asocia con una forma de EA de inicio temprano.³

C. Afinidad y Selectividad

Lecanemab se caracteriza por su alta afinidad y, notablemente, su alta selectividad por las protofibrillas de Aβ.² Estudios comparativos y de unión indican que lecanemab se une preferentemente a estas PF solubles en comparación con las fibrillas insolubles que componen las placas amiloides y, de manera crucial, muestra una baja afinidad por los monómeros de Aβ circulantes.³

Este perfil de unión selectivo distingue a lecanemab de otros anticuerpos anti-Aβ que han estado en desarrollo o han sido aprobados. Por ejemplo, aducanumab y gantenerumab, aunque también pueden interactuar con oligómeros, muestran una mayor preferencia por las fibrillas insolubles y las placas amiloides.³ Donanemab, por otro lado, se dirige selectivamente a una forma específica de Aβ depositada en las placas (piroglutamato Aβ) y no parece interactuar significativamente con las especies solubles de Aβ.³

La selectividad única de lecanemab hacia las protofibrillas solubles es un aspecto central de su diseño y podría ser fundamental para su mecanismo de acción y su perfil de eficacia y seguridad observado. Al dirigirse a estas especies de Aβ altamente neurotóxicas y móviles antes de que se depositen masivamente en placas insolubles ², lecanemab podría neutralizar una fuente importante de daño neuronal continuo ² y, potencialmente, prevenir la formación de nuevas placas o limitar el crecimiento de las existentes. Esta diferencia en el objetivo molecular específico podría subyacer a las variaciones observadas en los resultados clínicos y los perfiles de seguridad (como las tasas de ARIA) en comparación con otros anticuerpos anti-Aβ, aunque se requiere más investigación comparativa directa para confirmarlo plenamente.

III. Mecanismo de Acción: Abordando la Cascada Amiloide

El mecanismo de acción de lecanemab se centra en interrumpir la cascada patológica del amiloide, actuando en múltiples niveles del proceso de agregación y sus consecuencias.

A. Unión a Protofibrillas y Oligómeros

Como se mencionó, el evento molecular clave es la unión selectiva y de alta afinidad de lecanemab a las protofibrillas solubles de Aβ.² Estudios biofísicos avanzados, como la microscopía de fuerza atomic a alta velocidad (HS-AFM), han visualizado esta interacción a nivel molecular. Estos estudios confirman que lecanemab se une de manera estable no solo a las protofibrillas, sino también a oligómeros globulares de Aβ.¹⁴ La molécula de lecanemab reconoce y se adhiere a epítopos conformacionales específicos presentes en la superficie de estos agregados intermedios.¹⁴

B. Inhibición de la Agregación y Reducción de la Citotoxicidad

La unión de lecanemab a las protofibrillas y oligómeros tiene consecuencias funcionales directas sobre el proceso de agregación. La evidencia de estudios HS-AFM indica que lecanemab, al cubrir la superficie de los oligómeros, inhibe las interacciones entre ellos, lo que a su vez dificulta la formación y elongación de las protofibrillas y la subsiguiente formación de agregados más grandes e insolubles.¹⁴ Al interferir con esta vía de agregación, lecanemab reduce la presencia de las especies oligoméricas y protofibrilares consideradas más tóxicas, lo que se traduce en una disminución de la citotoxicidad asociada a Aβ observada en modelos experimentales.¹⁴

C. Eliminación de Placas Amiloides

Aunque su afinidad es mayor por las formas solubles pre-placa, lecanemab también demuestra actividad contra las formas insolubles de Aβ presentes en las placas amiloides ya establecidas.² Los ensayos clínicos han proporcionado evidencia robusta de este efecto. Mediante el uso de tomografía por emisión de positrones (PET) con trazadores específicos para amiloide, se demostró que el tratamiento con lecanemab induce una reducción significativa, dependiente de la dosis y del tiempo, de la carga de placa amiloide en el cerebro de los pacientes con EA temprana, en comparación con aquellos que recibieron placebo.⁶ En muchos pacientes tratados, los niveles de amiloide cerebral descendieron por debajo del umbral considerado positivo para la patología amiloide.¹⁸

D. Impacto en Patologías Posteriores (Tau)

Un aspecto crucial para evaluar si un tratamiento anti-amiloide modifica realmente la enfermedad es su capacidad para influir en las patologías que se consideran posteriores en la cascada amiloide, como la acumulación de ovillos de tau.² Los datos de los ensayos con lecanemab sugieren que, al actuar sobre el Aβ, también se producen efectos beneficiosos en estos marcadores posteriores. Se observaron reducciones en los niveles de tau fosforilada (p-tau181, una forma asociada a la formación de ovillos) tanto en líquido cefalorraquídeo (LCR) como en plasma de los pacientes tratados.⁷ Además, los estudios de PET-tau indicaron que lecanemab ralentiza la tasa de acumulación de agregados de tau en regiones cerebrales vulnerables, como el lóbulo temporal ¹⁶, e incluso en todas las regiones cerebrales analizadas en estudios a más largo plazo.¹⁹

Adicionalmente, se reportaron mejoras en otros biomarcadores asociados a la neurodegeneración y la neuroinflamación, como la proteína ácida fibrilar glial (GFAP, un marcador de activación de astrocitos) en plasma, y la neurogranina (un marcador de disfunción sináptica) en LCR, que tendieron a normalizarse con el tratamiento.¹⁶ La demostración de que lecanemab no solo elimina el Aβ sino que también atenúa marcadores clave de la patología tau y la neurodegeneración ⁷ proporciona un fuerte apoyo a la hipótesis de la cascada amiloide y sugiere que el fármaco ejerce un efecto modificador de la enfermedad más amplio que la simple eliminación de placas. Al intervenir eficazmente en una etapa temprana de la cascada (eliminando Aβ y, crucialmente, las protofibrillas tóxicas), lecanemab parece capaz de mitigar los procesos patológicos subsiguientes, como la tauopatía y la disfunción sináptica, que están más directamente relacionados con el deterioro clínico. Esto refuerza la idea de que lecanemab actúa sobre el proceso biológico subyacente de la enfermedad.⁸

E. Mecanismo Dual

En base a estas acciones, lecanemab ha sido descrito como un anticuerpo con un «mecanismo de acción dual». Por un lado, se une selectivamente y neutraliza las protofibrillas de Aβ solubles y altamente tóxicas, y por otro lado, facilita la eliminación de las placas de amiloide ya depositadas en el cerebro.² Se cree que esta combinación de efectos, especialmente la reducción de las protofibrillas circulantes, es clave para prevenir la progresión de la EA al disminuir el daño continuo a las neuronas y la consecuente disfunción cognitiva.¹⁵

IV. Eficacia Clínica: Evidencia del Programa de Ensayos Clarity AD

La evidencia clínica principal que respalda la eficacia de lecanemab proviene del estudio pivotal de fase 3, denominado Clarity AD.

A. Diseño del Estudio Clarity AD (Fase 3)

Clarity AD fue un ensayo clínico de gran escala, diseñado rigurosamente como un estudio multicéntrico, internacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos.⁶ El estudio reclutó a 1.795 participantes, con edades comprendidas entre 50 y 90 años, que presentaban un diagnóstico de enfermedad de Alzheimer en etapa temprana. Esto incluía individuos con deterioro cognitivo leve (DCL) atribuible a EA o con demencia en estadio leve debido a EA. Un criterio fundamental de inclusión fue la confirmación objetiva de la presencia de patología amiloide cerebral, demostrada mediante PET amiloide o análisis de biomarcadores en LCR.⁶ Los participantes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:1 para recibir infusiones intravenosas de lecanemab a una dosis de 10 mg/kg de peso corporal cada dos semanas, o bien infusiones de placebo, durante un período de tratamiento de 18 meses.⁶

B. Resultados a los 18 Meses (Estudio Principal)

Los resultados del estudio Clarity AD a los 18 meses demostraron que lecanemab alcanzó su objetivo primario y todos los secundarios clave.

• Endpoint Primario (CDR-SB): El endpoint primario fue el cambio desde el inicio hasta los 18 meses en la puntuación de la escala Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB). Esta escala evalúa dominios cognitivos y funcionales clave (memoria, orientación, juicio, asuntos comunitarios, hogar/hobbies, cuidado personal) y proporciona una medida global de la severidad de la demencia (rango 0-18, mayor puntuación indica mayor deterioro).¹⁷ El estudio mostró una diferencia estadísticamente significativa a favor de lecanemab. El cambio medio ajustado desde el inicio en la CDR-SB fue de 1.21 puntos en el grupo de lecanemab y 1.66 puntos en el grupo de placebo. La diferencia entre los grupos fue de -0.45 puntos (Intervalo de Confianza [IC] del 95%: -0.67 a -0.23; P<0.001).⁶ Esto representa una ralentización relativa del 27% en la progresión del deterioro clínico en el grupo tratado con lecanemab en comparación con el placebo durante los 18 meses del estudio.⁶ Es relevante notar que el beneficio en la CDR-SB fue detectable ya a los 6 meses de tratamiento y la diferencia entre los grupos tendió a aumentar a lo largo del tiempo.¹⁶
• Endpoints Secundarios Clave: Lecanemab también demostró beneficios estadísticamente significativos (P<0.001 para todos) en todos los endpoints secundarios preespecificados, reforzando la consistencia de sus efectos ¹⁶:

• Cambio en la carga amiloide (PET): En un subestudio con PET amiloide, el grupo de lecanemab mostró una reducción drásticamente mayor en la carga de amiloide cerebral en comparación con el grupo placebo (diferencia media ajustada de -59.1 centiloides; IC 95%: -62.6 a -55.6).¹⁷
• ADAS-Cog14 (cognición): La escala Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive subscale (14 ítems; rango 0-90, mayor puntuación indica mayor deterioro) mostró un menor declive cognitivo en el grupo de lecanemab (diferencia de -1.44 puntos; IC 95%: -2.27 a -0.61).¹⁷
• ADCOMS (compuesto de cognición y función): El Alzheimer’s Disease Composite Score (rango 0-1.97, mayor puntuación indica mayor deterioro) también favoreció a lecanemab (diferencia de -0.050 puntos; IC 95%: -0.074 a -0.027).¹⁷
• ADCS-MCI-ADL (actividades de la vida diaria): La escala Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living Scale for Mild Cognitive Impairment (rango 0-53, menor puntuación indica mayor deterioro) mostró un menor declive funcional en el grupo de lecanemab (diferencia de +2.0 puntos; IC 95%: 1.2 a 2.8).¹⁷
• Biomarcadores: Además de la reducción de placa amiloide en PET observada desde los 3 meses ¹⁶, el tratamiento con lecanemab se asoció con mejoras significativas en múltiples biomarcadores en LCR y plasma, incluyendo la normalización de la ratio Aβ42/40, la reducción de p-tau181, la mejora de neurogranina y la reducción de GFAP.¹⁶

C. Resultados a Largo Plazo (Extensión Abierta – OLE)

Tras completar los 18 meses del estudio principal doble ciego, la gran mayoría de los participantes (95%) optaron por continuar en una fase de extensión abierta (OLE), en la que todos recibieron lecanemab.¹⁹ Los datos de esta fase OLE han proporcionado información valiosa sobre la seguridad y eficacia a más largo plazo, hasta 36 meses.¹⁹

Los análisis mostraron que los participantes que recibieron lecanemab de forma continua desde el inicio del estudio principal mantuvieron un beneficio clínico sostenido a lo largo de los 36 meses.²⁴ Un análisis clave comparó a los participantes con «inicio temprano» (lecanemab durante los 18 meses del estudio principal + OLE) con los de «inicio retrasado» (placebo durante 18 meses + lecanemab en la OLE). Aunque ambos grupos mostraron trayectorias de deterioro similares una vez que todos recibían lecanemab, el grupo de inicio temprano mantuvo consistentemente una mejor puntuación clínica, lo que sugiere que el beneficio obtenido durante los primeros 18 meses se conservó y apoya un efecto modificador de la enfermedad del tratamiento.²⁴

Para estimar la magnitud del beneficio a largo plazo, se comparó el deterioro del grupo tratado continuamente con lecanemab durante 3 años con el deterioro esperado en una cohorte de historia natural emparejada del estudio Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI). Esta comparación indicó que el tratamiento continuo con lecanemab redujo el deterioro cognitivo y funcional medido por la CDR-SB en -0.95 puntos a lo largo de los 3 años.¹⁹ Este valor acumulado (-0.95) es notablemente superior a la diferencia observada a los 18 meses (-0.45), lo que sugiere que el efecto de ralentización de la progresión continúa y se acumula con el tratamiento prolongado. Los biomarcadores de amiloide y tau también mostraron mejoras continuas o se mantuvieron en niveles bajos durante la OLE.²⁴ Estos hallazgos refuerzan la importancia del tratamiento continuo y apoyan la recomendación de iniciar el tratamiento lo antes posible en el curso de la enfermedad.²⁴

D. Tabla Resumen: Resultados Clave de Eficacia de Clarity AD y OLE

NA: No Aplicable o No Reportado en los datos disponibles para esa comparación específica. Fuentes:.⁶

V. Perfil de Seguridad y Gestión de Riesgos

El uso de lecanemab se asocia con un perfil de seguridad específico que requiere una cuidadosa monitorización y gestión, siendo las Anomalías de Imagen Relacionadas con el Amiloide (ARIA) el evento adverso de mayor interés.

A. Anomalías de Imagen Relacionadas con el Amiloide (ARIA)

• Definición y Tipos: ARIA es un efecto adverso conocido asociado a la clase de anticuerpos monoclonales dirigidos contra el Aβ.⁶ Se detecta mediante resonancia magnética (IRM) cerebral y se manifiesta principalmente de dos formas: ARIA-E, que corresponde a edema vasogénico o derrames sulcales (acumulación de líquido), y ARIA-H, que incluye microhemorragias cerebrales, hemorragias focales superficiales (siderosis superficial) o, más raramente, hemorragias intracerebrales (ICH).¹¹
• Incidencia en Clarity AD (18 meses): Los datos del estudio pivotal mostraron una mayor incidencia de ARIA en el grupo de lecanemab en comparación con el placebo:

• ARIA (cualquier tipo): Lecanemab 21% vs Placebo 9%.²⁰
• ARIA-E: Lecanemab 12.6% vs Placebo 1.7%.¹
• ARIA-H: Lecanemab 17.3% vs Placebo 9.0%.¹ Es importante notar que no hubo un aumento en la incidencia de ARIA-H aislada (sin ARIA-E concomitante) con lecanemab.²⁰

• Características Clínicas: Una proporción significativa de los eventos ARIA detectados por IRM son asintomáticos.⁶ Sin embargo, ARIA puede manifestarse clínicamente, y aunque la mayoría de los síntomas son leves o moderados (cefalea, confusión, mareos, cambios visuales, náuseas, dificultad para caminar), en raras ocasiones pueden ocurrir eventos graves y potencialmente mortales.⁶ La mayoría de los eventos ARIA-E ocurren temprano en el curso del tratamiento, típicamente dentro de los primeros 3 a 6 meses, y tienden a resolverse radiográficamente en un plazo de aproximadamente 4 meses.¹⁸ Los síntomas clínicos asociados a ARIA se resolvieron en la mayoría de los pacientes afectados (aproximadamente 79%) durante el período de observación del estudio.²⁰
• Factores de Riesgo – Genotipo ApoE ε4: El factor de riesgo más importante identificado para ARIA es el genotipo del gen de la apolipoproteína E (ApoE). Los portadores del alelo ε4, especialmente aquellos que son homocigotos (portan dos copias del alelo ε4), tienen un riesgo significativamente mayor de desarrollar ARIA (tanto ARIA-E como ARIA-H), incluyendo formas sintomáticas y graves, en comparación con los heterocigotos (una copia ε4) y los no portadores (ninguna copia ε4).¹¹ Debido a este riesgo diferencial, las agencias reguladoras recomiendan realizar pruebas de genotipo ApoE ε4 antes de iniciar el tratamiento para informar adecuadamente al paciente sobre su riesgo individualizado de ARIA.⁹
• Riesgo de Hemorragia Intracerebral (ICH): Aunque raras, se observaron hemorragias intracerebrales de más de 1 cm de diámetro con mayor frecuencia en el grupo de lecanemab (0.7%) que en el de placebo (0.1%) en Clarity AD.²⁰ Se han reportado eventos fatales de ICH en pacientes tratados con lecanemab en el contexto post-comercialización o en extensiones de estudios.¹⁵ El uso concomitante de medicamentos anticoagulantes parece aumentar el riesgo de ICH en pacientes tratados con lecanemab, mientras que el uso de antiplaquetarios como la aspirina no pareció incrementar significativamente el riesgo de ARIA en general en Clarity AD.²⁰ Se debe tener precaución al considerar lecanemab en pacientes con factores de riesgo intrínsecos para ICH o aquellos que requieren anticoagulación.²⁷
• Monitorización y Manejo: La gestión segura de lecanemab requiere un protocolo estricto de monitorización mediante IRM cerebral. Se exige una IRM basal reciente (realizada en el último año) antes de comenzar el tratamiento.¹¹ Posteriormente, se deben realizar IRM de seguimiento de forma rutinaria antes de administrar las infusiones número 5, 7 y 14.¹¹ Además, se debe realizar una IRM ante la aparición de cualquier síntoma clínico sugestivo de ARIA.¹³ Las fichas técnicas del producto proporcionan algoritmos detallados y recomendaciones específicas para la interrupción temporal o la suspensión definitiva de la dosificación de lecanemab, basados en la gravedad radiográfica (leve, moderada, grave) y la presencia/severidad de síntomas clínicos asociados a ARIA-E y ARIA-H.¹¹ (Ver Tabla 3).
• Seguridad a Largo Plazo (OLE): Los datos de la extensión abierta de Clarity AD, que abarcan hasta 3 años de tratamiento, no revelaron nuevas señales de seguridad preocupantes.¹⁹ Se confirmó que la mayoría de los eventos ARIA ocurren en los primeros 6 meses. Después de este período inicial, la incidencia de ARIA fue baja y comparable a la observada históricamente en grupos placebo.¹⁹ Es importante destacar que los análisis de sensibilidad realizados sugieren que la ocurrencia de un evento ARIA no se asoció con una aceleración del deterioro cognitivo o funcional a largo plazo.¹⁹

B. Reacciones Relacionadas con la Infusión (IRR)

• Incidencia y Características: Las IRR son otro efecto adverso común con lecanemab, ocurriendo en el 26.4% de los participantes tratados en Clarity AD, frente al 7.4% en el grupo placebo.¹ La gran mayoría (96%) de estas reacciones fueron de intensidad leve a moderada y se produjeron predominantemente durante o poco después de la primera infusión.¹⁶ Los síntomas típicos pueden incluir fiebre, escalofríos, síntomas similares a la gripe, náuseas, vómitos y fluctuaciones en la presión arterial.⁸
• Manejo: Si ocurre una IRR, se puede reducir la velocidad de la infusión o interrumpirla temporalmente, administrando tratamiento sintomático según sea necesario (p. ej., antipiréticos, antihistamínicos).¹² Para prevenir o mitigar las IRR en infusiones posteriores, se puede considerar la premedicación con antihistamínicos, paracetamol, antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) o corticosteroides.¹⁰

C. Otras Reacciones Adversas

Además de ARIA e IRR, la reacción adversa más frecuente reportada con una incidencia ≥10% y superior al placebo fue la cefalea.¹¹

D. Hipersensibilidad

Lecanemab está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad grave (como angioedema o anafilaxia) a lecanemab o a cualquiera de sus excipientes.¹¹

E. Tablas Resumen de Seguridad

Tabla 2: Incidencia de ARIA en Clarity AD (18 meses)

Fuentes:.¹ Las definiciones exactas y poblaciones pueden variar ligeramente entre fuentes.

Tabla 3: Resumen de Recomendaciones de Monitorización y Manejo de ARIA (Basado en Ficha Técnica FDA/EMA)

Nota: Esta tabla es un resumen simplificado. Consultar siempre la ficha técnica oficial del producto para las recomendaciones detalladas y completas. Fuentes:.¹¹

VI. Estado Regulatorio y Disponibilidad Global

El camino regulatorio de lecanemab ha variado entre las principales agencias, reflejando diferentes interpretaciones del balance beneficio-riesgo.

A. Estados Unidos (FDA)

La Food and Drug Administration (FDA) de EE. UU. otorgó inicialmente una Aprobación Acelerada a lecanemab en enero de 2023. Esta vía de aprobación se basó en la demostración de que el fármaco reducía las placas de Aβ en el cerebro, un biomarcador considerado razonablemente probable para predecir un beneficio clínico.⁷ Posteriormente, tras la presentación de los resultados completos del ensayo confirmatorio Clarity AD que demostraron un beneficio clínico directo en la ralentización del deterioro, la FDA convirtió la aprobación acelerada en una Aprobación Tradicional (completa) en julio de 2023.⁷

La indicación aprobada en EE. UU. es para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en pacientes con DCL o demencia leve, siempre que se confirme la presencia de patología Aβ.¹¹ La ficha técnica estadounidense incluye una advertencia destacada («Warning») sobre el riesgo de ARIA y recomienda realizar pruebas de genotipo ApoE ε4 para informar sobre este riesgo, aunque el resultado no excluye a los pacientes del tratamiento.⁹

Más recientemente, en enero de 2025, la FDA aprobó una pauta de dosificación de mantenimiento intravenosa (IV) de 10 mg/kg administrada una vez cada cuatro semanas, como alternativa a la pauta quincenal, para pacientes que hayan completado una fase inicial de 18 meses de tratamiento quincenal.¹⁵ Además, la FDA ha aceptado para revisión una solicitud de licencia biológica (BLA) para una formulación de autoinyector subcutáneo (SC) destinada a una dosificación de mantenimiento semanal, con una fecha prevista de decisión (PDUFA) para agosto de 2025.¹⁵

B. Unión Europea (EMA/Comisión Europea)

El proceso regulatorio en la Unión Europea fue más complejo. Inicialmente, en julio de 2024, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) emitió una opinión negativa, concluyendo que los beneficios demostrados en la ralentización del deterioro no superaban los riesgos asociados, principalmente ARIA, para la población general de pacientes con EA temprana.²⁵

Tras una solicitud de re-examen por parte de la compañía farmacéutica, el CHMP reconsideró la evidencia, incluyendo análisis de subgrupos.²⁵ En noviembre de 2024, el CHMP cambió su postura y emitió una opinión positiva, pero recomendando la aprobación con una indicación restringida.¹⁵ La indicación recomendada y finalmente aprobada se limita al tratamiento de adultos con DCL o demencia leve por EA con patología amiloide confirmada, que sean no portadores o heterocigotos para el alelo ApoE ε4.²⁵ Los pacientes homocigotos para ApoE ε4 fueron excluidos de la indicación europea.

La justificación para esta restricción se basó en que la incidencia de ARIA (especialmente ARIA-E) fue considerablemente menor en el subgrupo de no portadores y heterocigotos en comparación con la población total del ensayo (que incluía homocigotos). El CHMP consideró que, en esta población restringida, el balance beneficio-riesgo era favorable.²⁵ El CHMP reconfirmó esta opinión positiva en febrero de 2025 tras revisar datos de seguridad adicionales.³⁹

Finalmente, en abril de 2025, la Comisión Europea (CE) otorgó la Autorización de Comercialización (MA) formal para lecanemab (Leqembi®) con la indicación restringida basada en el genotipo ApoE ε4. Esta autorización es válida en todos los estados miembros de la UE, además de Islandia, Liechtenstein y Noruega.³¹ La autorización europea viene acompañada de requisitos estrictos, incluyendo la implementación de un programa de acceso controlado para asegurar el uso en la población indicada, medidas de minimización de riesgos como la monitorización por IRM, materiales educativos para médicos y pacientes, y la realización de estudios post-comercialización y un registro de pacientes para seguir evaluando la seguridad y efectividad en la práctica real.²³

Esta divergencia regulatoria entre la FDA (aprobación amplia con advertencia sobre ApoE4) y la EMA/CE (aprobación restringida excluyendo homocigotos ApoE4) es notable. Refleja diferentes enfoques filosóficos y metodológicos en la evaluación del balance beneficio-riesgo por parte de las agencias. Mientras la FDA optó por permitir el acceso a todos los pacientes elegibles según el estadio de la enfermedad y la presencia de amiloide, gestionando el mayor riesgo en homocigotos mediante advertencias y monitorización, la EMA priorizó minimizar el riesgo de ARIA excluyendo al grupo de mayor riesgo de la indicación aprobada. Esta situación crea disparidades en el acceso al tratamiento entre regiones y plantea desafíos para la armonización regulatoria y la práctica clínica global.

C. España (AEMPS)

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), como parte de la red de agencias europeas, participó en la evaluación científica realizada por el CHMP.³⁶ Tras la autorización de comercialización otorgada por la Comisión Europea en abril de 2025 ³¹, el proceso para que lecanemab esté disponible y financiado por el Sistema Nacional de Salud (SNS) en España requiere varios pasos adicionales a nivel nacional.⁴³

La compañía farmacéutica (Eisai/Biogen) debe presentar una solicitud formal al Ministerio de Sanidad, incluyendo un dossier con la evidencia clínica, un estudio de evaluación económica (coste-efectividad) y una propuesta de precio.⁴³ Paralelamente, la AEMPS elabora un Informe de Posicionamiento Terapéutico (IPT) que evalúa el valor añadido de lecanemab en el contexto de las alternativas terapéuticas disponibles en España.⁴³ La decisión final sobre la inclusión del fármaco en la prestación farmacéutica del SNS y la fijación de su precio de financiación pública recae en la Comisión Interministerial de Precios de Medicamentos (CIPM), un órgano colegiado del Ministerio de Sanidad.⁴³ Este proceso implica negociaciones y evaluaciones que pueden llevar tiempo.

Por lo tanto, aunque lecanemab cuenta con la autorización regulatoria para ser comercializado en España (con la indicación restringida por ApoE4), su disponibilidad efectiva para los pacientes a través del SNS depende de la culminación exitosa de este proceso nacional de evaluación de precio y reembolso.²³ La finalización de este proceso determinará las condiciones específicas de financiación y los criterios de acceso dentro del sistema sanitario público español.

D. Otras Regiones

Además de EE. UU. y la UE, lecanemab ha recibido aprobación regulatoria en otros países importantes, incluyendo Japón, China, Corea del Sur, Reino Unido (también con restricción ApoE4 similar a la UE), México, Israel, Emiratos Árabes Unidos, Hong Kong, Macao, Omán y Taiwán.¹⁵ Eisai ha presentado solicitudes de aprobación en varias otras regiones del mundo.²⁰

VII. Selección de Pacientes y Consideraciones para la Prescripción

La prescripción de lecanemab requiere una cuidadosa selección de los pacientes y el cumplimiento de requisitos específicos de monitorización y administración.

A. Criterios de Elegibilidad Clave

Los criterios fundamentales para considerar a un paciente candidato a tratamiento con lecanemab son:

1. Diagnóstico Clínico: El paciente debe tener un diagnóstico clínico de Enfermedad de Alzheimer.¹¹
2. Etapa de la Enfermedad: El tratamiento debe iniciarse únicamente en pacientes que se encuentren en las etapas tempranas de la enfermedad, definidas como Deterioro Cognitivo Leve (DCL) debido a EA o Demencia Leve debida a EA.¹ No existen datos sobre la seguridad o eficacia de iniciar el tratamiento en fases preclínicas (asintomáticas) o en etapas más avanzadas (demencia moderada o grave).⁸
3. Confirmación de Patología Amiloide: Es un requisito indispensable confirmar la presencia de patología Aβ cerebral antes de iniciar el tratamiento. Esto se puede realizar mediante una prueba de PET amiloide positiva o mediante el análisis de biomarcadores en LCR (p. ej., ratio Aβ42/40 bajo).¹
4. Restricción de Genotipo ApoE ε4 (solo en UE y UK): En los países bajo la regulación de la EMA/CE y la MHRA (UK), los pacientes deben ser genotipados para ApoE ε4 y solo son elegibles aquellos que no portan el alelo ε4 o son heterocigotos (portan una copia).²⁵ Los pacientes homocigotos para ApoE ε4 no son candidatos a tratamiento en estas regiones. En EE. UU., aunque se recomienda la prueba de genotipo para evaluar el riesgo de ARIA, no es un criterio de exclusión para el tratamiento.⁹

B. Requisitos de Monitorización

La seguridad del tratamiento con lecanemab depende de una monitorización rigurosa mediante IRM cerebral:

1. IRM Basal: Se requiere una IRM cerebral reciente (obtenida en el último año) antes de iniciar la primera infusión.¹¹
2. IRM de Seguimiento: Se deben realizar IRM de control de forma programada antes de administrar las infusiones número 5, 7 y 14.¹¹
3. IRM Adicionales: Se debe realizar una IRM adicional si el paciente desarrolla síntomas clínicos que sugieran la presencia de ARIA (ver Sección V.A).¹³

C. Pauta de Dosificación y Administración

• Dosis: La dosis recomendada es de 10 mg por kilogramo de peso corporal real del paciente.¹
• Administración: Lecanemab se administra mediante infusión intravenosa (IV). La solución debe ser diluida antes de la administración y perfundida durante aproximadamente una hora, utilizando un filtro en línea terminal de baja unión a proteínas.¹
• Frecuencia Inicial: La pauta de inicio estándar es una infusión cada dos semanas.¹⁰
• Frecuencia de Mantenimiento: En EE. UU., después de completar 18 meses de tratamiento quincenal, los prescriptores tienen la opción de continuar con la pauta quincenal o cambiar a una pauta de mantenimiento de una infusión cada cuatro semanas.¹⁰ Se está desarrollando una formulación subcutánea para administración semanal como futura opción de mantenimiento.²⁷ La pauta de mantenimiento en la UE aún debe especificarse tras la aprobación reciente.

D. Contraindicaciones y Precauciones

• Contraindicación Absoluta: Pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves (anafilaxia, angioedema) a lecanemab o a sus excipientes.¹¹
• Precauciones Principales: El riesgo de ARIA es la principal preocupación de seguridad y requiere la monitorización y gestión descritas. Las reacciones relacionadas con la infusión también son comunes y pueden requerir manejo sintomático o premedicación.¹¹
• Precaución en Riesgo de Hemorragia: Se debe ejercer especial precaución al considerar lecanemab en pacientes con un riesgo basal elevado de hemorragia intracerebral. Esto incluye a pacientes que requieren tratamiento anticoagulante concomitante o aquellos cuya IRM basal muestra signos extensos de angiopatía amiloide cerebral (como múltiples microhemorragias o siderosis superficial extensa).⁹

La implementación exitosa de lecanemab en la práctica clínica habitual presenta desafíos logísticos y requiere una infraestructura sanitaria preparada. Es necesario disponer de acceso a métodos fiables para confirmar la patología amiloide (PET o LCR), capacidad para realizar genotipado ApoE ε4 (especialmente en Europa), disponibilidad de centros con capacidad para realizar IRM cerebrales seriadas con protocolos adecuados para detectar ARIA, y personal clínico (neurólogos, radiólogos, personal de enfermería) entrenado en la administración del fármaco, la interpretación de las IRM y el manejo clínico de ARIA y otras reacciones adversas.⁹ Estos requisitos pueden suponer barreras significativas para un acceso equitativo al tratamiento, particularmente en entornos con recursos limitados.

VIII. Beneficios Clínicos Esperados e Interpretación

Evaluar el beneficio clínico de lecanemab implica considerar la magnitud del efecto observado en los ensayos, su impacto en la trayectoria de la enfermedad y el debate sobre su relevancia clínica en la vida real.

A. Magnitud del Efecto en Ensayos Clínicos

Los resultados del ensayo Clarity AD demostraron que lecanemab produce una ralentización estadísticamente significativa del deterioro clínico en pacientes con EA temprana:

• En la medida primaria (CDR-SB), la diferencia de -0.45 puntos a los 18 meses representa una reducción del 27% en la progresión del deterioro en comparación con el grupo placebo.⁶
• Se observaron beneficios consistentes y estadísticamente significativos en todas las medidas secundarias clave que evaluaban la cognición (ADAS-Cog14), una combinación de cognición y función (ADCOMS), y la capacidad para realizar actividades de la vida diaria (ADCS-MCI-ADL).¹⁷
• Los datos de la extensión abierta a 3 años sugieren que el beneficio se acumula con el tratamiento continuo, alcanzando una diferencia de -0.95 puntos en la CDR-SB en comparación con la progresión esperada en una cohorte de historia natural (ADNI).¹⁹
• Algunas estimaciones sugieren que el efecto observado a los 18 meses podría equivaler a retrasar la progresión clínica entre 5 y 7.5 meses.¹⁶

B. Impacto en la Progresión de la Enfermedad

Más allá de las escalas clínicas, lecanemab demostró tener un impacto en los biomarcadores subyacentes de la enfermedad. Reduce drásticamente la carga de placa amiloide cerebral y también atenúa marcadores de la patología tau y la neurodegeneración.¹⁶ Los datos a largo plazo de la OLE y la comparación con la cohorte ADNI, junto con el análisis de inicio temprano vs. retrasado, proporcionan evidencia que apoya un efecto modificador de la enfermedad, es decir, una alteración de la trayectoria biológica subyacente de la EA, y no solo un alivio temporal de los síntomas.¹⁹ El tratamiento continuo parece ser crucial para mantener y acumular este beneficio a lo largo del tiempo.¹⁹

C. Debate sobre la Relevancia Clínica («Clinical Meaningfulness»)

A pesar de la significación estadística robusta de los resultados, existe un debate considerable en la comunidad científica y clínica sobre la «relevancia clínica» o el significado práctico de la magnitud del beneficio observado con lecanemab.⁵⁰

• La diferencia de -0.45 puntos en la CDR-SB a los 18 meses, aunque estadísticamente significativa, es considerada por algunos como modesta en términos absolutos. Se debate si esta diferencia se traduce necesariamente en una mejora perceptible o significativa en la vida diaria de los pacientes y sus cuidadores.⁵³
• Algunos estudios han intentado definir el «cambio mínimo clínicamente importante» (MCID, por sus siglas en inglés) en escalas como la CDR-SB, sugiriendo que un cambio dentro de un mismo paciente de 1 a 2 puntos podría ser necesario para ser claramente perceptible.⁵³ Sin embargo, es crucial entender que estos valores de MCID individuales no son directamente aplicables para interpretar las diferencias medias observadas entre grupos en un ensayo clínico.⁵³
• La perspectiva sobre la relevancia clínica puede variar. Organizaciones de pacientes y muchos clínicos expertos en EA, como los representados por la Alzheimer’s Association, han acogido los resultados de lecanemab como un avance fundamental y clínicamente significativo.⁵ Argumentan que, aunque no es una cura, ralentizar la progresión, incluso modestamente, puede traducirse en un tiempo valioso adicional para los pacientes en las etapas más leves de la enfermedad, permitiéndoles mantener su independencia y calidad de vida por más tiempo.⁵ De hecho, análisis exploratorios del ensayo Clarity AD sugirieron beneficios en algunas medidas de calidad de vida y carga del cuidador.⁵
• La relevancia del beneficio también puede depender de la duración del tratamiento. Si el efecto de ralentización se mantiene constante, la diferencia absoluta entre los grupos tratados y no tratados se espera que aumente con el tiempo, haciendo que el beneficio acumulado sea más sustancial a largo plazo (como sugiere la diferencia de -0.95 puntos a 3 años).¹⁹

En última instancia, la evaluación del beneficio de lecanemab requiere una consideración equilibrada. Se debe sopesar el efecto demostrado en la ralentización del deterioro (estadísticamente robusto pero modesto en el corto plazo) frente a los riesgos asociados (principalmente ARIA, que requiere manejo cuidadoso), los costes económicos del tratamiento y la carga logística que implica para pacientes y sistemas de salud (infusiones periódicas, IRM frecuentes).⁵⁴ La decisión de iniciar el tratamiento debe ser individualizada, basada en una discusión informada entre el médico, el paciente y la familia, considerando los datos de eficacia y seguridad (incluyendo el riesgo asociado al genotipo ApoE ε4), las preferencias del paciente, los valores y la viabilidad práctica del tratamiento.

IX. Conclusión y Perspectivas Futuras

A. Resumen de Hallazgos Clave

Lecanemab (Leqembi®) es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 que representa una nueva clase de tratamientos para la enfermedad de Alzheimer. Su mecanismo de acción se basa en la unión selectiva a protofibrillas solubles de Aβ, consideradas altamente neurotóxicas, aunque también facilita la eliminación de placas amiloides establecidas. El ensayo clínico pivotal de fase 3, Clarity AD, demostró que lecanemab reduce significativamente la carga de amiloide cerebral y ralentiza de forma estadísticamente significativa, aunque modesta, la progresión del deterioro cognitivo y funcional en pacientes con EA en etapas tempranas (DCL o demencia leve) a lo largo de 18 meses. Los datos de extensión a 3 años sugieren que este beneficio es sostenido y se acumula con el tratamiento continuo. El perfil de seguridad está dominado por el riesgo de Anomalías de Imagen Relacionadas con el Amiloide (ARIA), que son más frecuentes y potencialmente más graves en portadores homocigotos del alelo ApoE ε4. Este riesgo requiere un protocolo estricto de monitorización mediante IRM y ha conducido a diferencias en las aprobaciones regulatorias entre regiones, con una indicación restringida por genotipo ApoE ε4 en la Unión Europea y el Reino Unido.

B. Implicaciones Clínicas

La aprobación y disponibilidad de lecanemab marcan un avance significativo en el tratamiento de la EA. Es uno de los primeros fármacos modificadores de la enfermedad disponibles que se dirige a la patología amiloide subyacente, ofreciendo a los pacientes elegibles en etapas tempranas la posibilidad de ralentizar la progresión de su enfermedad. Sin embargo, su implementación clínica no está exenta de desafíos. Requiere una infraestructura diagnóstica avanzada (confirmación de amiloide, genotipado ApoE4 en algunas regiones), capacidad para realizar monitorización intensiva con IRM, y centros de infusión adecuados. Además, la gestión del riesgo de ARIA exige experiencia y vigilancia por parte de los equipos clínicos. El debate sobre la magnitud del beneficio clínico y su relevancia en la vida real, junto con consideraciones de coste-efectividad, influirán en su adopción y acceso.

C. Necesidades No Cubiertas y Direcciones Futuras

Es fundamental reconocer que lecanemab no es una cura para la enfermedad de Alzheimer.⁵ Los pacientes tratados continúan experimentando deterioro, aunque a un ritmo más lento en promedio. Por lo tanto, persiste una gran necesidad de desarrollar terapias más eficaces, con perfiles de seguridad más favorables y mecanismos de acción potencialmente complementarios (p. ej., dirigidos a tau, neuroinflamación, protección sináptica).

La investigación con lecanemab continúa activa. Se están desarrollando formulaciones más convenientes, como el autoinyector subcutáneo para administración semanal en domicilio, que podrían mejorar la adherencia y reducir la carga del tratamiento.²⁷ Se están llevando a cabo ensayos clínicos para evaluar la eficacia de lecanemab en etapas aún más tempranas, preclínicas o asintomáticas de la EA, con la hipótesis de que una intervención más temprana podría tener un impacto aún mayor en la trayectoria de la enfermedad.⁴ La recopilación de datos del mundo real a través de registros de pacientes (como ALZNET en EE. UU. o el registro europeo planificado) será crucial para comprender mejor la efectividad y seguridad a largo plazo de lecanemab en poblaciones de pacientes más diversas y en condiciones de práctica clínica habitual.⁵ Finalmente, la evaluación continua de la relación coste-efectividad y las negociaciones de precio y reembolso seguirán siendo determinantes clave para garantizar un acceso equitativo a este y futuros tratamientos modificadores de la enfermedad para los pacientes que puedan beneficiarse de ellos.

Obras citadas

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