CÁNCER DE MAMA TRIPLE NEGATIVO. CONJUGADO FÁRMACO-ANTICUERPO TRODELVY

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  • Posted on: 13 October 2022
  • By: Germán Fernández

Hoy 13 de octubre es el Día Mundial del Cáncer de Mama Metastásico.  Desafortunadamente, 2 de cada 10 mujeres con cáncer de mama desarrollan metástasis, siendo la principal causa de mortalidad entre las mujeres de 35 a 50 años.  Una tragedia que deja familias rotas y en muchos casos a niños pequeños sin sus madres. 

Por si fuera poco lo anterior, exite un tipo de cáncer de mama llamado triple negativo, en el que las células cancerosas carecen de los tres receptores a los que se enfocan la mayor parte de los tratamientos; los receptores de estrogeno, progesterona y el HER-2.  Estos receptores son la puerta de entrada a los fármacos que destruyen la célula, las células que carecen de ellos están blindadas y no responden a los tratamientos habituales.  

Desde hace años se sabe que en numerosos tipos de cáncer, incluido el de mama, las células presentan una sobreexpresión de la proteína superficial TROP-2, la cual podría utilizarse como receptor para diseñar nuevos fármacos que darían una oportunidad a pacientes con triple negativo. 

El primer paso es obtener un anticuerpo monoclonal que reconozca la TROP-2  y se una a ella de forma específica.  Esta labor biotecnológica se realiza con animales a los que se les inyecta la TROP-2 para que su sistema inmunitario genere anticuerpos contra ella. 

El siguiente paso consiste en unir al anticuerpo un fármaco citotóxico de alta potencia mediante un enlazador.  El diseño del enlazador es de vital importancia, debe permitir la solubilidad en agua del fármaco y sobre todo liberar la bomba citotóxica una vez que el anticuerpo se une a la célula cancerígena.  En este caso se utiliza una cadena de PEG con 8 moléculas para incrementar la solubilidad, un grupo carbonato sensible al pH que se hidrolizará en el ambiente ácido del tumor liberando la carga letal y un potente agente citotóxico que inhibe la topoisomerasa I impidiendo que la célula tumoral pueda dividirse (SN-38).

La topoisomerasa I tiene la misión de aliviar la tensión que se genera en la molécula de ADN durante la transcripción o replicación, mediante el corte de una de las hebras que posteriormente vuelve a unir.  La inhibición de este enzima produce un enrollamiento en el ADN que conduce a la muerte celular. El SN-38 es un potente inhibidor de la topo I en concentraciones del orden micromolar.

A cada anticuerpo se le anclan entre 7 y 8 conectores la final de los cuales hay una molécula de SN-38, unida al concector por un grupo carbonato muy sensible al pH ácido.  Cuando el anticuerpo se une a la TROP-2 se produce la ruptura del enlace carbonato-SN-8, debido al ambiente ácido del tumor, liberándose la carga letal. 

El fármaco descrito, denominado Trodelvy (Sacituzumab Govitecan), pertenece a la familia de conjugados de fármaco anticuerpo.  Está aprobado tanto por la FDA como por la EMA para tratar el cáncer de mama triple negativo con unos resultados magníficos en los ensayos clínicos. Este fármaco constituye una esperanza de vida para las mujeres a las que el destino les ha puesto esta dura pueba en su camino.

Pero hay algo muy importante, hace 10 años tan solo había aprobado un fármaco de este tipo, actualmente están en desarrollo unos 80, a lo que debemos sumar otras tácticas cómo la vacunas que desarrollan Moderna y BionTech.