Semaglutida en la Enfermedad de Alzheimer: Un Análisis del Mecanismo de Acción, Evidencia Clínica y Perspectivas Futuras

Sección 1: Introducción: Reorientación de un Agonista del Receptor GLP-1 para una Necesidad Neurológica No Satisfecha

Contexto y Racional Científico

La semaglutida, un análogo del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1), se ha consolidado como una terapia fundamental en el manejo de la diabetes tipo 2 (T2D) y la obesidad crónica.¹ Su mecanismo de acción primario consiste en mimetizar la hormona incretina endógena GLP-1, estimulando la secreción de insulina dependiente de la glucosa, inhibiendo la liberación de glucagón, enlenteciendo el vaciado gástrico y aumentando la saciedad.³ Sin embargo, un creciente cuerpo de evidencia ha comenzado a desvelar un nexo fundamental y bidireccional entre la disfunción metabólica sistémica y la neurodegeneración, estableciendo un sólido racional científico para investigar el potencial de la semaglutida más allá de sus indicaciones metabólicas.² Factores de riesgo como la obesidad, la T2D y la enfermedad cardiovascular, todos ellos dianas terapéuticas de la semaglutida, están fuertemente asociados con una mayor incidencia de la enfermedad de Alzheimer (EA).⁴

La investigación de la semaglutida en la EA representa un cambio de paradigma significativo en la investigación de enfermedades neurodegenerativas. Históricamente, el campo ha estado dominado por una visión «neurocéntrica», centrada en patologías que se originan y manifiestan principalmente dentro del sistema nervioso central, como la acumulación de la proteína beta-amiloide.⁵ La exploración de un fármaco cuyo mecanismo de acción es primordialmente metabólico y sistémico desplaza el foco hacia una perspectiva «sistémico-metabólica». La hipótesis subyacente postula que la corrección de desequilibrios periféricos, como la inflamación sistémica y la resistencia a la insulina, puede tener un impacto directo y beneficioso sobre la patología del sistema nervioso central.⁴ El éxito de esta estrategia no solo introduciría una nueva clase terapéutica para la EA, sino que validaría la teoría de que la gestión de la salud metabólica sistémica es una palanca terapéutica primaria para tratar una enfermedad prototípicamente cerebral, con profundas implicaciones para la medicina preventiva y las estrategias de salud pública.

Una Nueva Esperanza Terapéutica

El interés en los agonistas del receptor de GLP-1 (GLP-1 RA) como agentes neuroprotectores ha ganado un impulso considerable, respaldado por una convergencia de datos preclínicos y epidemiológicos a gran escala.² Esta evidencia preliminar ha motivado a Novo Nordisk a explorar lo que describe como una «oportunidad oportunista» para evaluar si la semaglutida puede ralentizar la progresión clínica en individuos en las etapas iniciales de la EA.¹ Este movimiento estratégico refleja un reconocimiento de la urgente necesidad médica no satisfecha en la EA y el potencial de los fármacos pleiotrópicos para abordar enfermedades complejas.

La Ventaja de la Formulación Oral

Un aspecto particularmente innovador del programa de desarrollo clínico de Novo Nordisk es el uso de una formulación oral de semaglutida.⁴ Las terapias modificadoras de la enfermedad actualmente aprobadas para la EA requieren infusiones intravenosas periódicas, lo que presenta barreras logísticas y de acceso significativas para una población de pacientes a menudo de edad avanzada y con comorbilidades.⁴ Una terapia oral eficaz representaría un avance transformador en la facilidad de uso, la adherencia al tratamiento y la accesibilidad, permitiendo que un espectro mucho más amplio de pacientes, incluidos aquellos que no pueden acceder a centros de infusión, se beneficien del tratamiento.⁴

Sección 2: Mecanismo de Acción Multifactorial: Más Allá del Control Glucémico

El potencial terapéutico de la semaglutida en la enfermedad de Alzheimer no reside en un único mecanismo, sino en su capacidad para actuar sobre múltiples vías patológicas interconectadas. Este enfoque multifactorial contrasta con estrategias previas y podría ser clave para abordar la complejidad de la neurodegeneración.

2.1. Modulación de la Neuroinflamación

La neuroinflamación crónica, caracterizada por la activación persistente de la microglía y los astrocitos, es un componente patológico central de la EA que contribuye al daño sináptico y la muerte neuronal.¹ Se ha demostrado que los receptores de GLP-1 se expresan no solo en el páncreas, sino también en diversas células cerebrales, incluyendo neuronas, astrocitos y microglía, proporcionando una diana directa para la acción del fármaco en el sistema nervioso central.³

Estudios preclínicos han revelado que la semaglutida puede atenuar significativamente la neuroinflamación. En modelos animales, su administración ha demostrado reducir la activación microglial (microgliosis) y la reactividad de los astrocitos (astrogliosis).⁸ La hipótesis principal sugiere un mecanismo de doble acción: por un lado, la semaglutida podría ejercer efectos antiinflamatorios directos en el cerebro; por otro, y quizás de manera más prominente, reduce la inflamación sistémica periférica. Esta reducción de la inflamación en la periferia se cree que disminuye la inflamación central, en parte al mejorar la integridad de la barrera hematoencefálica (BHE), que a menudo se ve comprometida en la EA, limitando así la infiltración de factores proinflamatorios en el cerebro.⁴

2.2. Restauración de la Homeostasis Energética Cerebral

Ha surgido un concepto influyente que describe la EA como una «Diabetes tipo 3», una metáfora que subraya el papel crítico de la resistencia a la insulina cerebral y el metabolismo deficiente de la glucosa en la patogénesis de la enfermedad.¹⁰ El cerebro, a pesar de representar solo el 2% del peso corporal, consume aproximadamente el 20% de la glucosa del cuerpo, lo que lo hace extremadamente vulnerable a las alteraciones en el metabolismo energético.² La resistencia a la insulina en el cerebro priva a las neuronas del combustible esencial que necesitan para mantener la función sináptica y la supervivencia celular.²

Como agonista del receptor de GLP-1, la semaglutida mejora la sensibilidad y la señalización de la insulina a nivel sistémico, y se postula que ejerce un efecto similar en el cerebro.² Al restaurar una utilización más eficiente de la glucosa, la semaglutida podría revitalizar el metabolismo energético neuronal, reducir el estrés oxidativo secundario y, en última instancia, prevenir la pérdida de neuronas.² De hecho, estudios con otros agonistas de GLP-1 ya han demostrado una menor disminución del metabolismo cerebral de la glucosa en pacientes, un hallazgo que apoya firmemente esta hipótesis.⁷

2.3. Impacto en las Patologías Clásicas de la EA: Amiloide y Tau

Más allá de sus efectos metabólicos e inflamatorios, la evidencia preclínica sugiere que la semaglutida también puede influir directamente en las patologías proteicas que definen la EA. Múltiples estudios en modelos animales han demostrado que el tratamiento con semaglutida puede reducir la deposición de placas de beta-amiloide (Aβ), uno de los principales sellos neuropatológicos de la enfermedad.⁸

Además, se ha observado una reducción en la acumulación de proteína tau hiperfosforilada, el componente principal de los ovillos neurofibrilares, la otra lesión característica de la EA.⁷ Un mecanismo adicional propuesto es la promoción de la autofagia, el proceso de limpieza celular que degrada y elimina proteínas dañadas o agregadas. Al potenciar la autofagia, la semaglutida podría ayudar al cerebro a eliminar de manera más eficiente los oligómeros y placas tóxicas de Aβ, aliviando su carga patológica.²

2.4. Neuroprotección y Salud Vascular

Los agonistas de GLP-1 han demostrado ejercer efectos neuroprotectores directos en diversos modelos de lesión neuronal, previniendo la muerte celular programada (apoptosis) y, en algunos casos, promoviendo la neurogénesis.¹ Sin embargo, los beneficios de la semaglutida se extienden a la salud vascular, un factor crucial en la patogenia de la EA. El fármaco mejora la salud cardiovascular sistémica al reducir la presión arterial, los lípidos y los eventos cardiovasculares adversos mayores, mitigando así factores de riesgo bien establecidos para el deterioro cognitivo.⁴

Un sistema vascular saludable asegura un flujo sanguíneo cerebral adecuado, lo que es vital para el suministro de oxígeno y nutrientes a las neuronas.¹ Además, la semaglutida ha demostrado proteger la integridad de la BHE, una estructura crítica que se vuelve permeable en la EA, permitiendo la entrada de sustancias tóxicas y células inflamatorias al parénquima cerebral.⁴

El enfoque terapéutico de la semaglutida, al actuar simultáneamente sobre la inflamación, el metabolismo, la patología proteica y la salud vascular, ofrece una ventaja conceptual sobre las terapias de un solo objetivo. La EA es una enfermedad multifactorial, y los modestos beneficios clínicos observados con terapias que se centran exclusivamente en la eliminación del amiloide sugieren que atacar una sola vía puede ser insuficiente una vez que la cascada patológica está en marcha.⁵ La semaglutida encarna un enfoque de «biología de sistemas», donde la modulación de múltiples nodos interconectados de la red de la enfermedad podría ser más eficaz para desmantelar el ciclo vicioso de la neurodegeneración.¹⁰ Si tiene éxito, este enfoque validaría la idea de que el futuro del desarrollo de fármacos para la EA reside en agentes con efectos pleiotrópicos en lugar de en «balas mágicas» de un solo objetivo.

Sección 3: El Programa de Ensayos Clínicos EVOKE: En Busca de Evidencia Definitiva

Para traducir las prometedoras señales preclínicas y epidemiológicas en evidencia clínica definitiva, Novo Nordisk ha iniciado un ambicioso programa de fase 3, compuesto por dos ensayos pivotales: EVOKE y EVOKE Plus. Estos estudios están diseñados para evaluar rigurosamente la eficacia y seguridad de la semaglutida oral en personas con EA en etapa temprana.

3.1. Diseño y Metodología de los Ensayos

Los ensayos EVOKE (NCT04777396) y EVOKE Plus (NCT04777409) son estudios globales, multicéntricos, de fase 3, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, lo que representa el estándar de oro en el diseño de investigación clínica.⁴

• Población: Los ensayos reclutan a participantes de entre 55 y 85 años diagnosticados con deterioro cognitivo leve (DCL) o demencia leve debido a EA. Un criterio de inclusión clave es la confirmación de la patología amiloide subyacente mediante una tomografía por emisión de positrones (PET) amiloide o un análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR).¹²
• Intervención: Los participantes son asignados aleatoriamente en una proporción 1:1 para recibir semaglutida oral una vez al día o un placebo de apariencia idéntica. La dosis de semaglutida se titula gradualmente desde 3 mg durante las primeras 4 semanas, a 7 mg durante las siguientes 4 semanas, hasta alcanzar la dosis de mantenimiento de 14 mg. Este tratamiento se añade al estándar de atención que los pacientes puedan estar recibiendo.¹²
• Duración: El período de tratamiento aleatorizado tiene una duración de 156 semanas (aproximadamente 3 años), seguido de un período de seguimiento de 5 semanas.¹²

3.2. Objetivos Primarios y Secundarios

• Objetivo Primario: El criterio de valoración principal para ambos ensayos es el cambio en la puntuación de la escala Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB) desde el inicio hasta la semana 104.⁴ La CDR-SB es una herramienta de evaluación integral que mide la gravedad del deterioro en seis dominios cognitivos y funcionales, incluyendo memoria, orientación, juicio, asuntos comunitarios, hogar y aficiones, y cuidado personal. Es una medida ampliamente aceptada por las agencias reguladoras para evaluar la progresión de la enfermedad.
• Objetivos Secundarios y Exploratorios: Los ensayos incorporan una amplia gama de medidas secundarias para capturar los efectos del tratamiento en múltiples dimensiones. Estas incluyen la evaluación de la función en las actividades de la vida diaria (utilizando escalas como ADCS-ADL-MCI), los síntomas conductuales y neuropsiquiátricos (Inventario Neuropsiquiátrico, NPI), y la cognición general (Examen Mínimo del Estado Mental, MMSE). Además, se realizarán análisis de biomarcadores mediante neuroimagen (resonancia magnética para evaluar la estructura cerebral) y análisis de LCR para medir cambios en los niveles de Aβ y tau.¹³

3.3. Diferencia Clave entre EVOKE y EVOKE Plus

Aunque los dos ensayos son en gran medida paralelos, existe una distinción fundamental en el diseño de la población de EVOKE Plus. Este ensayo está diseñado para incluir una mayor proporción de participantes que presentan evidencia de patología de vasos pequeños (enfermedad de pequeños vasos) en sus escáneres cerebrales al inicio del estudio.⁴ Esta es una consideración de gran relevancia clínica, ya que la enfermedad cerebrovascular es una comorbilidad extremadamente común en los adultos mayores con EA y se sabe que contribuye de forma independiente al deterioro cognitivo. Al enriquecer la muestra con esta patología mixta, EVOKE Plus evaluará la eficacia de la semaglutida en una población más representativa del mundo real.

3.4. Estado Actual y Cronología

Los ensayos EVOKE y EVOKE Plus iniciaron el reclutamiento en 2021 y lo completaron con éxito en septiembre de 2023.¹ Según los registros públicos, se espera que los resultados primarios (el análisis de la semana 104) estén disponibles en septiembre de 2025, con la finalización completa de los estudios proyectada para octubre de 2026.⁴

Tabla 1: Resumen de los Ensayos Clínicos EVOKE y EVOKE Plus

Fuentes: ⁴

Sección 4: Evidencia del Mundo Real: Correlación vs. Causalidad

Paralelamente al riguroso camino de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA), ha surgido una corriente de evidencia del mundo real (RWE, por sus siglas en inglés) que ofrece una visión preliminar pero convincente del potencial neuroprotector de la semaglutida.

Hallazgos de Estudios Observacionales

Varios estudios retrospectivos a gran escala, que han analizado bases de datos de registros de salud electrónicos de millones de pacientes, han arrojado resultados sorprendentemente consistentes. Estos estudios han identificado una fuerte asociación entre el uso de semaglutida en pacientes con T2D y una reducción sustancial en el riesgo de recibir un primer diagnóstico de EA. Las estimaciones de esta reducción del riesgo oscilan entre un 40% y un 70% en comparación con pacientes que reciben otros tratamientos antidiabéticos, incluyendo terapias establecidas como la insulina y la metformina.⁴

Consistencia entre Subgrupos

Un aspecto notable de estos hallazgos es su consistencia a través de diversos subgrupos demográficos y clínicos. La asociación protectora se ha observado de manera similar en hombres y mujeres, en diferentes grupos de edad y con independencia del estado de obesidad del paciente.⁶ Esta robustez sugiere que el efecto observado no está limitado a un nicho específico de la población con T2D, sino que podría ser un fenómeno más generalizado.

Interpretación y Cautelas

A pesar de lo prometedores que son estos resultados, la comunidad científica y los expertos en el campo instan a una interpretación cautelosa. Es fundamental reconocer la distinción entre correlación y causalidad.⁶ Los estudios observacionales, por su naturaleza, no pueden controlar todas las variables de confusión potenciales. Podría haber factores no medidos (por ejemplo, diferencias en el estilo de vida, la adherencia al tratamiento o el estado socioeconómico) que influyan tanto en la elección del fármaco como en el riesgo de demencia. Por lo tanto, estos estudios no pueden probar que la semaglutida

causa la reducción del riesgo; solo pueden mostrar una fuerte asociación. Su principal valor radica en generar hipótesis robustas que deben ser confirmadas o refutadas por los ECA, como los ensayos EVOKE, que están diseñados específicamente para establecer la causalidad.

No obstante, la magnitud y consistencia de la reducción del riesgo observada en la RWE, especialmente cuando se compara no solo con la insulina sino también con otros GLP-1 RA, insinúa que la semaglutida podría poseer propiedades neuroprotectoras únicas que van más allá de un simple efecto de clase o del control glucémico. Algunos estudios han encontrado que la semaglutida se asocia con un menor riesgo de EA incluso en comparación con otros agonistas de GLP-1 más antiguos.⁶ Esto sugiere que el beneficio neuroprotector no es un fenómeno homogéneo en toda la clase de fármacos. Las características específicas de la molécula de semaglutida, como su mayor homología con el GLP-1 humano, su vida media significativamente más larga (aproximadamente 7 días), o su impacto potencialmente mayor en la pérdida de peso y la inflamación sistémica, podrían conferirle una ventaja neuroprotectora superior.³ Esta observación plantea una pregunta crítica para la investigación futura: ¿qué propiedades moleculares o farmacocinéticas de la semaglutida la hacen potencialmente más eficaz para la neuroprotección que sus predecesores? La respuesta podría guiar el desarrollo de la próxima generación de análogos de GLP-1 optimizados para el cerebro.

Sección 5: Perfil de Seguridad y Tolerabilidad en la Población de Edad Avanzada

Dado que la población objetivo para un tratamiento de la EA son predominantemente adultos mayores, comprender el perfil de seguridad y tolerabilidad de la semaglutida en este grupo demográfico es de suma importancia. Para abordar esta cuestión, se realizó un análisis post-hoc de los datos de seguridad agrupados de tres grandes programas de ensayos de fase 3a de semaglutida (PIONEER, SUSTAIN y STEP), que incluyeron a más de 3,500 participantes de 65 años o más con T2D y/o sobrepeso/obesidad.²²

Eventos Adversos (EA) Generales

El análisis reveló que la incidencia general de eventos adversos en los participantes de 65 años o más tratados con semaglutida (que osciló entre el 73.6% y el 92.4%) fue muy similar a la observada en la población general de los estudios (73.2% – 90.8%).²² La mayoría de estos eventos fueron de gravedad leve a moderada. Este hallazgo es crucial, ya que sugiere que la edad avanzada, por sí misma, no parece afectar negativamente el perfil de seguridad general del fármaco.

EA Gastrointestinales (GI)

De acuerdo con el perfil conocido de la clase de los GLP-1 RA, los trastornos gastrointestinales fueron los eventos adversos notificados con mayor frecuencia. Las tasas de eventos GI en los adultos mayores (44.6% – 73.8%) también fueron comparables a las de la población general (39.1% – 73.4%).²² Los síntomas más comunes fueron las náuseas y la diarrea. Es importante señalar que estos efectos secundarios suelen ser más pronunciados durante el período inicial de titulación de la dosis y tienden a disminuir con el tiempo a medida que los pacientes desarrollan tolerancia.²²

Tasas de Interrupción

Un hallazgo particularmente relevante del análisis agrupado fue la tasa de interrupción del tratamiento. La proporción de participantes que discontinuaron permanentemente el tratamiento debido a eventos adversos fue notablemente más alta en el grupo de ≥ 65 años (9.3% – 12.4%) en comparación con la población general del estudio (5.7% – 8.7%).²² Los autores del análisis sugieren que esto podría no reflejar una peor tolerabilidad intrínseca, sino más bien un umbral más bajo para la interrupción del fármaco por parte de los médicos o los propios pacientes en esta población potencialmente más frágil. Este dato subraya la necesidad de un manejo clínico cuidadoso, un seguimiento estrecho y un enfoque de tratamiento flexible y personalizado al utilizar semaglutida en adultos mayores, especialmente durante las fases iniciales del tratamiento.

Sección 6: Síntesis y Expectativas Futuras: El Rol Potencial de la Semaglutida en el Paradigma de Tratamiento de la EA

La investigación de la semaglutida para la enfermedad de Alzheimer se encuentra en un punto de inflexión crítico. A la espera de los resultados de los ensayos EVOKE, la convergencia de un sólido racional mecanicista, una prometedora evidencia del mundo real y un perfil de seguridad bien caracterizado ha generado un considerable optimismo en la comunidad científica.

Un Enfoque Multiobjetivo vs. Terapias Anti-Amiloide

El enfoque terapéutico de la semaglutida se distingue fundamentalmente de las terapias de anticuerpos monoclonales anti-amiloide. Mientras que estas últimas se centran en una sola diana —la eliminación de las placas de amiloide— con beneficios clínicos que han sido descritos como modestos, la semaglutida ofrece un ataque pleiotrópico y sistémico.¹⁰ Su capacidad para abordar simultáneamente la disfunción metabólica, la neuroinflamación, la salud vascular y las patologías proteicas podría ofrecer un efecto modificador de la enfermedad más robusto y de base más amplia, al tratar la compleja red de factores que impulsan la neurodegeneración.

Un resultado positivo en los ensayos EVOKE podría catalizar una bifurcación en el paradigma de tratamiento de la EA. Las terapias anti-amiloide podrían seguir siendo una opción para pacientes con patología amiloide confirmada como principal motor de su enfermedad. Sin embargo, los agonistas de GLP-1 como la semaglutida podrían establecerse como el tratamiento de elección para una población más amplia y representativa del mundo real, incluyendo aquellos con patologías mixtas (como la comorbilidad vascular, evaluada específicamente en EVOKE Plus) o aquellos cuyo perfil de riesgo está fuertemente impulsado por factores metabólicos.⁴ Esto podría conducir a un futuro de medicina de precisión en la EA, donde el tratamiento se estratifica en función de los perfiles de biomarcadores y los factores de riesgo subyacentes de cada paciente.

Esperanzas y Cautelas de la Comunidad Científica

La esperanza de la comunidad científica se centra en el potencial de un fármaco oral, con un perfil de seguridad bien establecido por su uso en millones de pacientes y un mecanismo de acción novedoso, para alterar significativamente el curso de la EA.⁴ La facilidad de administración por sí sola podría transformar el acceso al tratamiento. No obstante, prevalece una cautela justificada. Los expertos subrayan unánimemente que, a pesar del entusiasmo, es imperativo esperar los resultados de los ECA para confirmar la eficacia y comprender plenamente el equilibrio riesgo-beneficio en la población específica con EA temprana, que puede ser más vulnerable que las poblaciones estudiadas previamente en diabetes y obesidad.²⁰

Implicaciones de un Resultado Positivo

Si los ensayos EVOKE arrojan resultados positivos, las implicaciones serían profundas y de gran alcance:

• Clínicas: Se establecería una clase terapéutica completamente nueva para la EA, ofreciendo por primera vez una opción oral modificadora de la enfermedad que podría ser ampliamente accesible.
• Científicas: Proporcionaría la validación clínica más sólida hasta la fecha de la hipótesis de la «Diabetes tipo 3» y del vínculo crítico entre el metabolismo sistémico y la salud cerebral, abriendo vías de investigación completamente nuevas centradas en la intersección de la endocrinología y la neurología.
• Salud Pública: Podría cambiar el enfoque estratégico de la EA desde el tratamiento de los síntomas hacia la prevención. El perfil de seguridad de la semaglutida y su eficacia en la RWE podrían impulsar su uso en poblaciones de alto riesgo (por ejemplo, aquellas con prediabetes y factores de riesgo genéticos) antes de la aparición de un deterioro cognitivo significativo.

Direcciones Futuras

Más allá de los ensayos EVOKE, la investigación futura debería explorar el potencial preventivo de la semaglutida en individuos cognitivamente sanos pero con un alto riesgo de desarrollar EA. Un grupo de particular interés son los portadores homocigotos del alelo APOE4, que constituyen aproximadamente el 2% de la población general y tienen un riesgo genético muy elevado de desarrollar EA a una edad más temprana.²¹ Esta población, que a menudo tiene opciones de tratamiento limitadas con las terapias anti-amiloide debido a un mayor riesgo de efectos secundarios, representa una cohorte ideal para un ensayo de prevención primaria con semaglutida. En conclusión, la semaglutida no solo representa una nueva esperanza para el tratamiento de la EA, sino que también encarna un cambio fundamental en nuestra comprensión de la enfermedad, abriendo la puerta a una nueva era de intervenciones de base metabólica para combatir la neurodegeneración.

Obras citadas

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