Investigación del Nivolumab: Estructura, Mecanismo de Acción, Farmacología, Eficacia Clínica y Perfil de Seguridad

1. Introducción al Nivolumab

1.1. Contexto General y Desarrollo

Nivolumab, comercializado bajo el nombre de Opdivo, representa un avance significativo en el campo de la inmunoterapia contra el cáncer. Desarrollado por Bristol Myers Squibb, este fármaco obtuvo su aprobación inicial por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) el 22 de diciembre de 2014.¹ Su concepción se enmarca en una comprensión cada vez más profunda del papel fundamental que desempeña el sistema inmunitario en la vigilancia y el control del crecimiento tumoral, así como en la identificación de los denominados «puntos de control inmunitario» como dianas terapéuticas prometedoras. La cronología de aprobaciones subsecuentes para una diversidad de indicaciones oncológicas ² no solo subraya la notable eficacia de nivolumab, sino que también refleja la urgente necesidad clínica de nuevas y más efectivas opciones terapéuticas en múltiples tipos de cáncer. Esta rápida expansión de indicaciones sugiere una estrategia de desarrollo clínico ambiciosa y expansiva, probablemente impulsada por resultados iniciales muy positivos y la relevancia de su mecanismo de acción en un amplio espectro de neoplasias malignas. La presión por mejorar los resultados en cánceres con pronósticos históricamente desfavorables también ha sido un motor para acelerar este proceso de investigación y aprobación.

1.2. Clase Terapéutica: Inhibidor de Puntos de Control Inmunitario

Nivolumab se clasifica dentro del grupo de agentes antineoplásicos y, más específicamente, es un antagonista del receptor de muerte programada-1 (PD-1). Como tal, pertenece a la innovadora clase de fármacos conocidos como inhibidores de puntos de control inmunitario.³ A diferencia de las terapias oncológicas tradicionales, como la quimioterapia citotóxica que ataca directamente tanto a las células cancerosas como a las células sanas en proceso de división, nivolumab actúa modulando la propia respuesta inmunitaria del paciente para que esta pueda reconocer y combatir eficazmente el tumor. La designación como «antagonista del receptor de muerte programada-1» ³ es fundamental para comprender su singularidad. En lugar de ejercer un efecto citotóxico directo, nivolumab funciona «quitando un freno» al sistema inmunitario. Este mecanismo de acción indirecto, centrado en la reactivación de las células T, conlleva un perfil de eficacia y un espectro de toxicidades que son fundamentalmente diferentes a los de la quimioterapia convencional. Esto explica su potencial en tumores que han desarrollado resistencia a la quimioterapia y la naturaleza predominantemente inmunomediada de sus efectos secundarios.

1.3. Estructura Química y Propiedades Moleculares

Desde el punto de vista estructural, nivolumab es un anticuerpo monoclonal (mAb) totalmente humano perteneciente a la subclase de inmunoglobulinas G4 (IgG4).¹ Su fórmula molecular es C6362​H9862​N1712​O1995​S42​ ¹, con un peso molecular promedio aproximado de 143.6 kiloDaltons (kDa).¹ Aunque su origen implica una producción inicial en ratones, fue posteriormente «humanizado» mediante técnicas de ingeniería genética, que incluyeron el injerto de sus regiones determinantes de complementariedad en regiones constantes (Fc) humanas de tipo kappa y IgG4. De manera crucial, se introdujo una mutación específica, S228P, en la región bisagra de la IgG4 con el fin de aumentar la estabilidad de la molécula y reducir la variabilidad entre lotes.¹ El número de registro CAS (Chemical Abstracts Service) asignado a nivolumab es 946414-94-4.³

La elección de la subclase IgG4 y la incorporación de la mutación S228P no son casuales, sino que representan decisiones de ingeniería molecular deliberadas con profundas implicaciones funcionales. Las inmunoglobulinas IgG4, en comparación con otras subclases como la IgG1, exhiben una capacidad intrínsecamente menor para activar funciones efectoras del sistema inmunitario, tales como la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) o la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC). Esta característica es altamente deseable para un anticuerpo cuyo objetivo principal es el bloqueo de una interacción molecular, como es el caso de nivolumab, que busca impedir la unión de PD-1 a sus ligandos sin necesariamente inducir la lisis de las células T a las que se une. Si se utilizara una subclase con mayor actividad efectora, como IgG1, podría producirse una depleción de las células T que expresan PD-1, lo cual sería contraproducente para el objetivo terapéutico de potenciar la respuesta inmune antitumoral. Por otro lado, la mutación S228P en la región bisagra de la IgG4 es fundamental para estabilizar la estructura del anticuerpo. Las moléculas de IgG4 nativas tienen la particularidad de poder experimentar un fenómeno conocido como «intercambio de medios brazos» (Fab arm exchange), donde una mitad del anticuerpo (un brazo Fab y la mitad de la región Fc) puede intercambiarse con otra molécula de IgG4. Este proceso puede resultar en la formación de anticuerpos biespecíficos, con una afinidad reducida por cada una de sus dianas. La mutación S228P previene eficazmente este intercambio, asegurando que nivolumab permanezca como un anticuerpo monoclonal bivalente, con dos sitios de unión idénticos y una alta afinidad específica por el receptor PD-1. Esto es crucial para garantizar su funcionalidad óptima y la consistencia de su efecto farmacológico.¹

A continuación, se presenta una tabla con una selección de las indicaciones aprobadas para nivolumab por las principales agencias regulatorias.

Tabla 1: Indicaciones Aprobadas Seleccionadas del Nivolumab (FDA y EMA)

Nota: Las aprobaciones y contextos pueden variar ligeramente entre FDA y EMA y están sujetas a actualizaciones. La tabla proporciona una visión general basada en la información disponible.

2. Mecanismo de Acción Detallado

2.1. El Papel del Eje PD-1/PD-L1 en la Evasión Inmune Tumoral

El receptor de muerte programada-1 (PD-1) es una proteína transmembrana que se expresa de forma prominente en la superficie de las células T una vez que estas han sido activadas, aunque también puede encontrarse en otras células del sistema inmunitario como las células B y las células NK. Sus ligandos naturales, PD-L1 (ligando de muerte programada-1, también conocido como B7-H1 o CD274) y PD-L2 (ligando de muerte programada-2, también conocido como B7-DC o CD273), son expresados por una variedad de células, incluyendo células presentadoras de antígenos (APCs) como macrófagos y células dendríticas. De manera crítica para la oncología, PD-L1 también puede ser expresado de forma aberrante por las propias células tumorales o por células inmunes que infiltran el microambiente tumoral.⁵

La interacción fisiológica entre PD-1 y sus ligandos PD-L1/PD-L2 desempeña un papel crucial en la regulación de la respuesta inmunitaria. Cuando PD-L1 o PD-L2 se unen a PD-1 en una célula T activada, se transmite una señal inhibitoria intracelular que resulta en una amortiguación de la actividad de dicha célula T. Este mecanismo es esencial para mantener la autotolerancia, es decir, para prevenir que el sistema inmunitario ataque a los tejidos sanos del propio organismo, y para controlar la duración e intensidad de las respuestas inflamatorias, evitando así daños colaterales excesivos.⁵

Sin embargo, muchas células cancerosas han desarrollado la capacidad de explotar este eje PD-1/PD-L1 como un mecanismo de evasión inmune. Al sobreexpresar PD-L1 en su superficie, las células tumorales pueden interactuar directamente con el receptor PD-1 en las células T antitumorales que han infiltrado el tumor. Esta interacción induce un estado de anergia (falta de respuesta) o agotamiento en las células T, desactivándolas eficazmente e impidiendo que ejerzan su función citotóxica contra el tumor.⁵ De esta manera, el tumor crea un microambiente inmunosupresor que le permite escapar de la vigilancia y destrucción por parte del sistema inmunitario. La expresión de PD-L1 por las células tumorales no es, por lo tanto, un simple marcador pasivo, sino que constituye un mecanismo activo de «camuflaje» o «defensa» inmune. Esta observación tiene implicaciones importantes, ya que sugiere que la efectividad de terapias dirigidas a bloquear esta interacción, como nivolumab, podría estar influenciada por el nivel de expresión de PD-L1 en el tumor o en su microambiente. Si un tumor no expresa PD-L1, o lo hace en niveles muy bajos, el principal «freno» que nivolumab busca liberar no estaría tan activamente implicado, lo que podría teóricamente reducir el impacto del bloqueo de PD-1. Esta hipótesis ha impulsado una extensa investigación sobre PD-L1 como biomarcador predictivo de respuesta a la inmunoterapia, aunque su utilidad clínica varía considerablemente entre los diferentes tipos de tumores y los contextos de tratamiento específicos.⁴

2.2. Interacción Específica del Nivolumab con el Receptor PD-1

Nivolumab es un anticuerpo monoclonal de tipo IgG4 diseñado específicamente para unirse con alta afinidad y especificidad al receptor PD-1 localizado en la superficie de las células T.⁴ Al unirse a PD-1, nivolumab actúa como un inhibidor competitivo, bloqueando físicamente el sitio de unión de los ligandos PD-L1 y PD-L2 al receptor.⁴ Esta acción impide la transmisión de la señal inhibitoria que normalmente se produciría tras la interacción PD-1/PD-L1(L2). Es crucial destacar que nivolumab funciona como un bloqueador de esta interacción, y no como un agonista que activaría la señal de PD-1, ni como un agente que cause la depleción de las células que expresan PD-1. Su función primordial es, por tanto, la de restaurar una respuesta inmunitaria antitumoral que ya existía pero que se encontraba suprimida por la activación del eje PD-1. Este modo de acción implica que para que nivolumab sea efectivo, debe existir una respuesta inmune antitumoral incipiente o, al menos, un microambiente tumoral «inflamado», caracterizado por la presencia de células T capaces de reconocer antígenos tumorales. Nivolumab no «crea» una respuesta inmune de novo, sino que libera el potencial de células T previamente activadas (y que por ello expresan PD-1) que han sido «apagadas» o inhibidas por su interacción con PD-L1 o PD-L2 en el contexto tumoral.

2.3. Consecuencias Funcionales: Restauración de la Actividad Antitumoral de las Células T

Al inhibir la función supresora del receptor PD-1 mediante el bloqueo de su interacción con PD-L1 y PD-L2, nivolumab libera a las células inmunitarias, y muy especialmente a las células T citotóxicas (CTLs), de la inhibición inmunológica patológica que es impuesta por las células tumorales y otros componentes del microambiente tumoral.⁵ Esta «liberación» permite que las células T recuperen su capacidad para reconocer específicamente los antígenos tumorales y ejercer sus funciones efectoras, que incluyen la lisis directa de las células cancerosas.⁴ De esta forma, nivolumab potencia la respuesta inmune antitumoral endógena del paciente.

La restauración de la actividad de las células T inducida por nivolumab va más allá de la simple lisis directa de las células tumorales. Las células T reactivadas también secretan un amplio espectro de citoquinas, como el interferón-gamma (IFN-γ), que pueden modular de manera significativa el microambiente tumoral. Por ejemplo, el IFN-γ puede aumentar la expresión de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I en las células tumorales, haciéndolas más «visibles» para el sistema inmunitario y facilitando su reconocimiento por las CTLs. Además, estas citoquinas pueden reclutar y activar otras poblaciones de células inmunes, como macrófagos y células Natural Killer (NK), que también contribuyen a la respuesta antitumoral. Un aspecto particularmente importante de la reactivación de las células T es la potencial generación y expansión de células T de memoria. Estas células de memoria pueden persistir a largo plazo y mediar respuestas antitumorales rápidas y robustas en caso de recurrencia tumoral. Este fenómeno podría ser uno de los factores que explican las respuestas duraderas, e incluso el control prolongado de la enfermedad, que se observan en un subgrupo de pacientes tratados con nivolumab, incluso después de la suspensión del tratamiento.⁹ La capacidad de inducir memoria inmunológica es una de las características más distintivas y prometedoras de la inmunoterapia.

3. Farmacología Clínica del Nivolumab

La comprensión detallada de la farmacología clínica de nivolumab, que abarca tanto su farmacocinética (lo que el cuerpo le hace al fármaco) como su farmacodinámica (lo que el fármaco le hace al cuerpo), es esencial para optimizar su uso terapéutico. La farmacocinética de nivolumab ha sido caracterizada principalmente mediante enfoques de modelización poblacional, que integran datos de múltiples estudios y pacientes.¹⁰

3.1. Farmacocinética (ADME)

3.1.1. Absorción y Vías de Administración

Nivolumab se administra exclusivamente por vía intravenosa (IV), generalmente mediante una infusión con una duración de 30 o 60 minutos, dependiendo de la dosis específica y la indicación terapéutica para la cual se esté utilizando.⁵ Dada la administración intravenosa, la biodisponibilidad del fármaco es del 100%, ya que la totalidad de la dosis administrada alcanza la circulación sistémica.

Los estudios farmacocinéticos han demostrado que nivolumab presenta una farmacocinética lineal en el rango de dosis estudiado, lo que significa que existe un aumento proporcional a la dosis tanto en la concentración plasmática máxima (Cmax) como en el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC).⁵ El tiempo transcurrido desde el inicio de la infusión hasta alcanzar la Cmax (Tpeak o Tmax) suele oscilar entre 1 y 4 horas.⁵ Esta linealidad y proporcionalidad de la dosis simplifican la predicción de la exposición sistémica al fármaco y son fundamentales para el desarrollo de regímenes de dosificación. Una vez que se establece que se alcanza la saturación del receptor diana (PD-1) y que la relación entre la exposición y la respuesta terapéutica llega a una meseta, esta predictibilidad apoya la transición de esquemas de dosificación basados en el peso corporal del paciente a dosis fijas. Las dosis fijas simplifican la práctica clínica, reducen la probabilidad de errores de medicación y optimizan el uso de los viales del fármaco.

3.1.2. Distribución Tisular y Volumen de Distribución

El volumen medio de distribución de nivolumab en estado estacionario (Vdss), que refleja la extensión con la que el fármaco se distribuye en los tejidos del cuerpo fuera del plasma, es de aproximadamente 6.8 litros.⁵ El coeficiente de variación (CV%) para este parámetro es del 27.3%, lo que indica una variabilidad interindividual moderada en la distribución.⁵

Un volumen de distribución de 6.8 L es característico de los anticuerpos monoclonales y sugiere que nivolumab se distribuye principalmente dentro del compartimento vascular (plasma) y en el líquido intersticial de los tejidos bien perfundidos. Los anticuerpos monoclonales son moléculas de gran tamaño (nivolumab tiene un peso molecular de ~143.6 kDa), lo que limita su capacidad para atravesar las membranas celulares y las barreras endoteliales estrechas, como la barrera hematoencefálica, en condiciones fisiológicas normales. Por lo tanto, no se espera una penetración extensa de nivolumab en compartimentos tisulares profundos o en santuarios farmacológicos. Su acción principal se ejerce a nivel sistémico y en el microambiente tumoral que es accesible desde la circulación sanguínea.

3.1.3. Metabolismo

No se han llevado a cabo estudios formales diseñados específicamente para investigar las vías metabólicas de nivolumab.⁵ Sin embargo, como es característico de todos los anticuerpos monoclonales humanos y humanizados, se anticipa que nivolumab no es metabolizado por las enzimas del sistema del citocromo P450 (CYP450) en el hígado, que son responsables del metabolismo de la mayoría de los fármacos de molécula pequeña. En cambio, se espera que nivolumab, al ser una proteína, se degrade en componentes más pequeños, como péptidos y aminoácidos individuales, a través de vías catabólicas proteicas generales que ocurren en diversas células y tejidos del organismo.⁵

La ausencia de un metabolismo hepático significativo mediado por el sistema CYP450 tiene una implicación clínica muy importante: confiere a nivolumab un bajo potencial de interacciones farmacológicas de tipo metabólico con otros medicamentos que son sustratos, inductores o inhibidores de estas enzimas. Esto representa una ventaja considerable, especialmente en el contexto de la oncología, donde los pacientes frecuentemente reciben múltiples medicaciones concomitantes (polifarmacia), incluyendo quimioterápicos y fármacos de soporte, muchos de los cuales sí interactúan con el sistema CYP450. La vía de degradación proteica general hace que nivolumab sea menos susceptible a este tipo de interacciones, lo que simplifica su manejo clínico y reduce el riesgo de alteraciones imprevistas en su eficacia o toxicidad debido a la coadministración de otros fármacos.

3.1.4. Vías de Eliminación y Semivida de Eliminación

No se han realizado estudios específicos para determinar la ruta o rutas exactas de eliminación de nivolumab del organismo.⁵ El aclaramiento (clearance o depuración) de nivolumab, que es una medida de la velocidad a la que el fármaco es eliminado del cuerpo, ha demostrado disminuir con el tiempo durante el tratamiento. Se ha observado una reducción máxima media en el aclaramiento del 24.5% en comparación con el valor inicial, lo que resulta en un aclaramiento en estado estacionario (CLss) de aproximadamente 8.2 mL/hora en pacientes con tumores metastásicos.¹⁰ La semivida de eliminación geométrica media (t½), que es el tiempo necesario para que la concentración plasmática del fármaco se reduzca a la mitad, es prolongada, con un valor de aproximadamente 25 días.⁵ Con un régimen de dosificación de 3 mg/kg cada 2 semanas, las concentraciones plasmáticas de nivolumab alcanzan el estado estacionario (steady-state) en aproximadamente 12 semanas, con un índice de acumulación de alrededor de 3.7 veces.¹⁰

Diversos factores intrínsecos del paciente, como la edad, el peso corporal, el sexo, la raza, la presencia de insuficiencia renal (tasa de filtración glomerular estimada ≥ 15 mL/min/1.73 m²) y la insuficiencia hepática de leve a moderada, no parecen tener efectos clínicamente significativos sobre el aclaramiento de nivolumab.¹⁰

La prolongada semivida de eliminación de 25 días es una característica farmacocinética clave que sustenta la viabilidad de esquemas de dosificación espaciados, como la administración cada 2 o incluso cada 4 semanas ⁶, lo cual mejora significativamente la conveniencia para el paciente al reducir la frecuencia de visitas al hospital. La observación de que el aclaramiento disminuye con el tiempo de tratamiento ¹⁰ es un fenómeno interesante que podría estar relacionado con cambios en la carga tumoral o en el estado inflamatorio general del paciente. A medida que el tratamiento resulta efectivo y la carga tumoral o la inflamación sistémica disminuyen, el catabolismo del anticuerpo podría reducirse. Alternativamente, podría haber una menor «pérdida» de anticuerpo en el tejido tumoral debido a una menor cantidad de diana disponible (un fenómeno conocido como target-mediated drug disposition o TMDD). Esta disminución del aclaramiento podría contribuir a mantener niveles terapéuticos estables o incluso ligeramente crecientes con el tiempo, lo que potencialmente podría ser beneficioso. Finalmente, la ausencia de un impacto clínicamente relevante de la insuficiencia renal leve a moderada o de la insuficiencia hepática leve a moderada sobre la farmacocinética de nivolumab ¹⁰ es una ventaja práctica importante, ya que muchos pacientes con cáncer presentan estas comorbilidades y, por lo tanto, no requieren ajustes de dosis en estas situaciones.

Tabla 2: Parámetros Farmacocinéticos Clave del Nivolumab

3.2. Farmacodinámica

La farmacodinámica de nivolumab se centra en su interacción con el receptor PD-1 y las consecuencias biológicas de esta interacción. Como se mencionó anteriormente, nivolumab es un anticuerpo monoclonal IgG4 que se une específicamente al receptor PD-1 en las células T. Esta unión impide que PD-1 interactúe con sus ligandos PD-L1 y PD-L2, lo que resulta en una potenciación de las respuestas de las células T, incluyendo las respuestas antitumorales específicas.¹⁰

3.2.1. Ocupación del Receptor PD-1 y Saturación

Estudios farmacodinámicos han demostrado que la ocupación de los receptores PD-1 en las células T circulantes (periféricas) por nivolumab alcanza una meseta, indicando saturación, a dosis de nivolumab iguales o superiores a 0.3 mg/kg.¹¹ Este es un hallazgo farmacodinámico crucial, ya que la saturación de los receptores diana implica que administrar dosis significativamente más altas de las necesarias para lograr esta saturación podría no traducirse en una mayor ocupación del receptor ni, por consiguiente, en una mayor eficacia terapéutica. Sin embargo, dosis más elevadas sí podrían potencialmente aumentar el riesgo de toxicidad o el coste del tratamiento. Este concepto de saturación del receptor a dosis relativamente bajas es uno de los pilares que apoya el desarrollo y la implementación de regímenes de dosificación fijos y optimizados, en contraposición a los regímenes basados en el peso que podrían llevar a una dosificación excesiva en algunos pacientes sin un beneficio adicional.

3.2.2. Relación Dosis-Respuesta y Exposición-Respuesta en Eficacia y Seguridad

Los análisis de la relación entre la dosis administrada y la respuesta clínica (D-R), así como entre la exposición sistémica al fármaco y la respuesta clínica (E-R), son fundamentales para definir la dosis óptima de un medicamento. En el caso de nivolumab, se observó una tendencia positiva dependiente de la dosis para la tasa de respuesta objetiva (ORR) en estudios iniciales que evaluaron un rango de dosis en pacientes con melanoma, carcinoma de células renales (CCR) y cáncer de pulmón no microcítico (CPNM). No obstante, esta relación dosis-respuesta para la eficacia parecía alcanzar una meseta (plateau) a dosis de nivolumab de 1 mg/kg o superiores para melanoma y CCR, y a dosis de 3 mg/kg o superiores para CPNM.¹¹ Esto sugiere que, una vez alcanzada una cierta dosis/exposición, incrementos adicionales no producen un aumento sustancial en la respuesta.

Es importante destacar que, en los estudios de escalada de dosis, no se identificó una dosis máxima tolerada (DMT) para nivolumab, incluso hasta la dosis más alta probada de 10 mg/kg administrada cada 2 semanas (Q2W).¹¹ Además, el perfil de seguridad de nivolumab fue notablemente similar entre los diferentes tipos de tumores tratados y a lo largo del rango de niveles de dosis evaluados (0.1–10 mg/kg).¹¹

En análisis más específicos para CPNM, se encontró que la exposición a nivolumab, cuantificada como la concentración promedio después de la primera dosis (Cavg1), no se asoció de manera significativa ni con la supervivencia global (SG) ni con la incidencia de eventos adversos que condujeran a la discontinuación del tratamiento o a la muerte (EA-DC/M), dentro del rango de dosis de 1 a 10 mg/kg Q2W.¹² Estos hallazgos sugieren que nivolumab posee un amplio margen terapéutico, lo que significa que hay una ventana considerable entre la dosis que produce eficacia y la dosis que causa toxicidad limitante.¹²

En conjunto, estos datos farmacodinámicos –la saturación de receptores PD-1 a dosis bajas, la meseta en la relación dosis/exposición-respuesta para la eficacia, y la ausencia de una relación clara entre exposición y toxicidad grave dentro del rango terapéutico– proporcionaron una sólida base científica para la selección de la dosis de 3 mg/kg Q2W para los ensayos clínicos de fase III y su aprobación inicial. Posteriormente, estos mismos principios, combinados con la larga semivida farmacocinética, respaldaron la aprobación de regímenes de dosis fija, como 240 mg Q2W, y la exploración y eventual aprobación de dosis fijas aún más espaciadas, como 480 mg cada 4 semanas (Q4W).⁸ La existencia de una relación exposición-respuesta relativamente plana para la eficacia (una vez alcanzada la saturación del receptor) y para la seguridad dentro de un rango de dosis terapéuticas es una característica muy favorable. Implica que las pequeñas variaciones en la exposición individual de un paciente (debidas, por ejemplo, a diferencias en el peso corporal o a una leve variabilidad farmacocinética interindividual) es poco probable que tengan un impacto clínico significativo en el resultado terapéutico o en la tolerabilidad del tratamiento, siempre y cuando la exposición se mantenga por encima del umbral necesario para la saturación de PD-1. Esto no solo refuerza la justificación de las dosis fijas, sino que también simplifica enormemente la práctica clínica, eliminando la necesidad de cálculos de dosis individualizados basados en el peso y reduciendo el riesgo de errores de medicación. La falta de una DMT claramente definida también es una característica notable que contrasta marcadamente con el perfil de la mayoría de los agentes de quimioterapia citotóxica, donde la toxicidad suele ser dosis-limitante.

4. Eficacia Clínica del Nivolumab en Diversas Neoplasias

La eficacia de nivolumab, ya sea administrado como monoterapia o en combinación con otros agentes terapéuticos, ha sido demostrada de manera convincente en una amplia gama de tipos de tumores y en diferentes contextos de la enfermedad, incluyendo el tratamiento adyuvante (después de la terapia curativa primaria), neoadyuvante (antes de la terapia curativa primaria), y en enfermedad metastásica tanto en primera línea como en líneas de tratamiento subsecuentes. Esta amplia actividad antitumoral subraya la importancia fundamental del eje PD-1/PD-L1 como mecanismo de evasión inmune en múltiples contextos histológicos. La tendencia creciente hacia el uso de nivolumab en regímenes de combinación (por ejemplo, con ipilimumab, otro inhibidor de punto de control; con quimioterapia; o con inhibidores de tirosina quinasa) busca potenciar las tasas de respuesta, la durabilidad de estas y la supervivencia global en comparación con la monoterapia. Estas estrategias combinadas a menudo se basan en la hipótesis de que se pueden lograr efectos sinérgicos al abordar simultáneamente diferentes mecanismos de resistencia tumoral o al potenciar distintos componentes de la respuesta inmunitaria.

A continuación, se detallará la eficacia clínica de nivolumab en diversas neoplasias, integrando datos de ensayos clínicos pivotales.

4.1. Melanoma (avanzado y adyuvante)

Nivolumab ha transformado el panorama terapéutico del melanoma, tanto en enfermedad avanzada como en el contexto adyuvante.

• Melanoma Avanzado (No Tratado Previamente):

• En el ensayo CheckMate 066, en pacientes con melanoma avanzado BRAF no mutado (wild-type), nivolumab en monoterapia demostró una supervivencia global (SG) significativamente superior en comparación con la quimioterapia con dacarbazina. La mediana de SG no se alcanzó en el brazo de nivolumab, frente a 10.8 meses en el brazo de dacarbazina (Hazard Ratio 0.42). La tasa de respuesta objetiva (ORR) fue del 40% con nivolumab frente al 13.9% con dacarbazina.⁸
• El ensayo CheckMate 067 comparó la combinación de nivolumab más ipilimumab (un inhibidor de CTLA-4) frente a nivolumab en monoterapia y frente a ipilimumab en monoterapia. Con un seguimiento mínimo de 90 meses, la mediana de SG fue de 72.1 meses para la combinación, 36.9 meses para nivolumab solo, y 19.9 meses para ipilimumab solo. Las ORR fueron del 58%, 45% y 19%, respectivamente.⁸ Estos resultados indican un beneficio sustancial de la combinación.
• Más recientemente, el ensayo RELATIVITY-047 evaluó la combinación de nivolumab con relatlimab (un anticuerpo anti-LAG-3) frente a nivolumab en monoterapia. La combinación mostró mejoras estadísticamente significativas y clínicamente relevantes tanto en la supervivencia libre de progresión (SLP) (mediana de 10.2 meses vs. 4.6 meses) como en la SG (mediana de 51.0 meses vs. 34.1 meses). La ORR fue del 43.7% para la combinación frente al 33.7% para nivolumab solo.¹³
• Melanoma Avanzado (Previamente Tratado con Ipilimumab):
• En el ensayo CheckMate 037, en pacientes cuyo melanoma había progresado durante o después del tratamiento con ipilimumab, nivolumab demostró una ORR del 32%, significativamente mayor que el 10.6% observado con la quimioterapia de elección del investigador.⁸
• Tratamiento Adyuvante (Prevención de Recurrencias):

• El ensayo CheckMate 238 evaluó nivolumab frente a ipilimumab en dosis altas como tratamiento adyuvante en pacientes con melanoma en estadio III o IV completamente resecado. Nivolumab demostró una mejora significativa en la Supervivencia Libre de Recaída (SLR), con un HR de 0.68. La mediana de SLR no se alcanzó con nivolumab, mientras que fue de 24.9 meses con ipilimumab.⁸
• En el ensayo CheckMate 76K (CA20976K), en pacientes con melanoma en estadio IIB o IIC completamente resecado, nivolumab en monoterapia mostró una mejora estadísticamente significativa en la SLR en comparación con placebo (HR 0.53).⁸

La estrategia de combinar nivolumab con otro inhibidor de punto de control inmunitario, como ipilimumab (que actúa sobre CTLA-4) o relatlimab (que actúa sobre LAG-3), generalmente conduce a tasas de respuesta y cifras de supervivencia más elevadas en el melanoma avanzado en comparación con nivolumab en monoterapia. Esto sugiere que el bloqueo simultáneo de múltiples vías de evasión inmune puede ser más eficaz para superar la resistencia tumoral. CTLA-4 y LAG-3 son otros puntos de control que regulan la activación de las células T en diferentes etapas y contextos que PD-1, por lo que su bloqueo concomitante puede liberar a las células T de múltiples mecanismos de supresión, llevando a una respuesta antitumoral más robusta. Sin embargo, estas combinaciones a menudo se asocian con una mayor incidencia y gravedad de efectos secundarios inmunomediados. La demostrada eficacia de nivolumab en el contexto adyuvante, tanto en estadios de alto riesgo (III/IV) como en estadios intermedios (IIB/IIC), indica un papel importante en la erradicación de la enfermedad micrometastásica residual y en la prevención de futuras recurrencias, posiblemente mediante la potenciación de una vigilancia inmunológica a largo plazo.

Un hallazgo de particular relevancia práctica proviene de un estudio que evaluó el mantenimiento con nivolumab en monoterapia en pacientes con melanoma avanzado que habían experimentado eventos adversos inmunomediados (irAEs) graves inducidos por la combinación de nivolumab más ipilimumab. Este estudio demostró que reanudar el tratamiento con nivolumab solo, una vez recuperado el paciente del irAE y completado el tratamiento inmunosupresor necesario, mejoró la supervivencia global en comparación con la discontinuación permanente de toda inmunoterapia.¹⁴ Esto tiene implicaciones importantes para el manejo a largo plazo de estos pacientes y para el equilibrio entre la gestión de la toxicidad y la obtención del máximo beneficio terapéutico. Las irAEs graves a menudo obligan a interrumpir el tratamiento. La pregunta clínica es si se puede reintroducir la inmunoterapia de forma segura y si sigue siendo beneficiosa. Este estudio sugiere que, al menos en el contexto del melanoma tratado con nivolumab después de una toxicidad inducida por la combinación Nivo+Ipi, la respuesta es afirmativa en términos de SG. Esto podría deberse a que la irAE inicial fue, en sí misma, una señal de una fuerte activación del sistema inmunitario; continuar con un solo agente (nivolumab) podría ser suficiente para mantener la presión inmune sobre el tumor sin la toxicidad adicional asociada al segundo agente (ipilimumab). Este hallazgo desafía la noción de que la interrupción del tratamiento debido a toxicidad grave significa necesariamente el fin del beneficio inmunoterapéutico.

Tabla 3: Resumen de Eficacia Clínica del Nivolumab en Ensayos Pivote para Melanoma

Datos de seguimiento a 90 meses. NR: No alcanzado.

4.2. Cáncer de Pulmón No Microcítico (CPNM)

Nivolumab ha demostrado ser un agente transformador en el tratamiento del CPNM, tanto en enfermedad temprana como avanzada.

• Tratamiento Neoadyuvante (CPNM resecable):
• En el ensayo CheckMate 816, la combinación de nivolumab con quimioterapia basada en platino administrada antes de la cirugía en pacientes con CPNM resecable (estadios IB-IIIA) demostró una tasa de respuesta patológica completa (RpC, definida como la ausencia de células tumorales viables en el tejido resecado) del 24%, en comparación con solo el 2.2% en el grupo que recibió quimioterapia sola. Además, la mediana de Supervivencia Libre de Eventos (SLE) fue de 31.6 meses con la combinación frente a 20.8 meses con quimioterapia sola.⁸ En algunos protocolos, nivolumab también se puede continuar como monoterapia después de la cirugía.⁴
• Primera Línea (CPNM metastásico):

• Para pacientes con CPNM metastásico cuyos tumores expresan PD-L1 (≥1%) y no presentan aberraciones genómicas en EGFR o ALK, el ensayo CheckMate 227 (Parte 1a) mostró que la combinación de nivolumab más ipilimumab logró una mediana de SG de 17.1 meses, en comparación con 14.9 meses para la quimioterapia. La ORR fue del 36% con la combinación inmune frente al 30% con quimioterapia.¹⁰
• En el ensayo CheckMate 9LA, que evaluó nivolumab más ipilimumab junto con dos ciclos de quimioterapia basada en platino en pacientes con CPNM metastásico sin aberraciones EGFR/ALK, independientemente de la expresión de PD-L1, la mediana de SG fue de 15.6 meses para el brazo de inmuno-quimioterapia, en comparación con 10.9 meses para el brazo de quimioterapia sola. La ORR fue del 38% frente al 25%, respectivamente.⁸
• Segunda Línea (CPNM metastásico, progresión tras quimioterapia basada en platino):

• En pacientes con CPNM de histología escamosa, el ensayo CheckMate 017 comparó nivolumab con docetaxel. Nivolumab demostró una mediana de SG de 9.2 meses frente a 6.0 meses con docetaxel, y una ORR del 20% frente al 9%.⁸ De manera destacada, con un seguimiento a 5 años, la tasa de SG fue del 13.4% con nivolumab frente al 2.6% con docetaxel.⁹
• En pacientes con CPNM de histología no escamosa, el ensayo CheckMate 057 también comparó nivolumab con docetaxel. La mediana de SG fue de 12.2 meses con nivolumab frente a 9.4 meses con docetaxel, y la ORR fue del 19% frente al 12%.⁸ Los datos agrupados de los ensayos CheckMate 017 y 057 a 5 años mostraron una tasa de SG del 13.4% para nivolumab frente al 2.6% para docetaxel.⁹
• Población Anciana (CPNM metastásico):
• Un estudio específico en pacientes de 65 años o más con CPNM metastásico tratados con nivolumab (mayoritariamente en segunda línea o posterior) encontró que el fármaco era efectivo y bien tolerado. La mediana de SG en esta cohorte fue de 23 meses, y las tasas de supervivencia a 1, 3 y 5 años fueron del 93.3%, 54.1% y 18.6%, respectivamente.¹⁶

Los datos de supervivencia a 5 años en el contexto de segunda línea para CPNM ⁹ son particularmente notables. Históricamente, las tasas de supervivencia a 5 años con quimioterapia en CPNM avanzado eran inferiores al 5%. El hecho de que nivolumab logre una tasa de SG a 5 años del 13.4% en pacientes previamente tratados representa un cambio de paradigma y demuestra el potencial de la inmunoterapia para inducir respuestas duraderas y control a largo plazo de la enfermedad en una fracción significativa de pacientes. Este fenómeno se conoce como la «cola de la curva» de Kaplan-Meier, característica de los tratamientos inmunoterápicos exitosos. La eficacia demostrada en el tratamiento neoadyuvante (CheckMate 816) también es muy prometedora, ya que sugiere un potencial para aumentar las tasas de resección completa y, en última instancia, las tasas de curación en pacientes con enfermedad en estadios más tempranos, al tratar la enfermedad micrometastásica antes de la cirugía, cuando el sistema inmunitario del paciente puede estar más intacto y receptivo.

En cuanto a la comparación con otros inhibidores de PD-1, una revisión sistemática de estudios retrospectivos que compararon nivolumab y pembrolizumab en el contexto neoadyuvante para CPNM no encontró evidencia de superioridad de un agente sobre el otro en términos de eficacia o seguridad, aunque se reconoció el riesgo de sesgo y la calidad variable de la evidencia.¹⁷ Esto podría sugerir que, dentro de la misma clase de fármacos (anti-PD-1), los resultados pueden ser similares, y la elección podría basarse en otros factores como el coste, la familiaridad del médico con el agente o los regímenes de combinación específicos disponibles. La demostración de eficacia y tolerabilidad en pacientes ancianos ¹⁶ es clínicamente muy relevante, ya que el cáncer de pulmón es una enfermedad predominantemente de la edad avanzada, y la tolerabilidad de los tratamientos es una preocupación primordial en esta población. Confirmar que nivolumab es «efectivo y bien tolerado» en este grupo de pacientes amplía significativamente su aplicabilidad clínica.

Tabla 4: Resumen de Eficacia Clínica del Nivolumab en Ensayos Pivote para CPNM

NE: No Estimable. RpC: Respuesta patológica Completa. SLE: Supervivencia Libre de Eventos.

4.3. Carcinoma de Células Renales (CCR)

Nivolumab ha establecido nuevos estándares de tratamiento en el carcinoma de células renales avanzado, tanto en primera línea como en pacientes previamente tratados.

• Primera Línea (CCR avanzado):

• En pacientes con CCR avanzado de riesgo intermedio o pobre, el ensayo CheckMate 214 comparó la combinación de nivolumab más ipilimumab con sunitinib (un TKI estándar). La combinación inmune demostró una mediana de SG que no fue alcanzada, en comparación con 25.9-26.6 meses para sunitinib.⁸ La ORR fue del 41.6-42.1% con nivolumab más ipilimumab frente al 26.5-26.8% con sunitinib.⁸ Con un seguimiento extendido a 60 meses, la tasa de SG fue del 48% con la combinación frente al 37% con sunitinib.¹⁹
• El ensayo CheckMate 9ER evaluó la combinación de nivolumab más cabozantinib (otro TKI) frente a sunitinib en CCR avanzado no tratado previamente, incluyendo todos los grupos de riesgo. La combinación resultó en una mediana de SLP de 16.4-16.6 meses frente a 8.3 meses con sunitinib. La mediana de SG fue de 46.5 meses con nivolumab más cabozantinib frente a 35.5 meses con sunitinib.¹⁰ La ORR fue notablemente superior con la combinación (55.7% vs. 27.1-27.4%), incluyendo una tasa de respuesta completa (RC) del 13.9% frente al 4.6%.¹⁰
• CCR Avanzado (Previamente Tratado con inhibidores de la angiogénesis):
• En el ensayo CheckMate 025, en pacientes con CCR avanzado que habían progresado tras tratamiento previo con uno o dos inhibidores de la angiogénesis, nivolumab en monoterapia demostró una mediana de SG de 25.0 meses, en comparación con 19.6 meses para everolimus. La ORR fue del 21.5-25.1% con nivolumab frente al 3.9-5.4% con everolimus.⁸
• CCR de Histología Variante (vhRCC):
• Un estudio evaluó la combinación de nivolumab más ipilimumab en pacientes con CCR de histología no de células claras (vhRCC), incluyendo subtipos papilar (pRCC), cromófobo (chRCC) y no clasificado (uRCC). Los resultados mostraron una ORR del 48% en pRCC, 25% en chRCC (todas las respuestas en casos con características sarcomatoides), y 27.8% en uRCC. Las medianas de SG fueron de 36.7 meses para pRCC, 25.7 meses para chRCC, y 11.1 meses para uRCC. Es destacable que todas las respuestas observadas en el subtipo chRCC ocurrieron en tumores que presentaban CS.²¹

En el CCR avanzado, las combinaciones de nivolumab, ya sea con ipilimumab (otro inhibidor de punto de control) o con cabozantinib (un TKI), han demostrado ser superiores a la monoterapia con TKI como sunitinib en el contexto de primera línea, estableciéndose como nuevos estándares de atención. La elección entre la combinación nivolumab más ipilimumab y nivolumab más cabozantinib puede depender de varios factores, incluyendo el perfil de riesgo del paciente según los criterios del IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium), las comorbilidades existentes y el perfil de toxicidad esperado de cada régimen. La combinación nivolumab más ipilimumab está particularmente bien establecida para pacientes con riesgo intermedio o pobre. Por otro lado, la combinación de nivolumab más cabozantinib une el bloqueo de PD-1 con un TKI que inhibe múltiples dianas relevantes en CCR, como VEGFR, MET y AXL, lo que puede resultar en efectos inmunomoduladores y antiangiogénicos sinérgicos.

La demostración de eficacia de la combinación nivolumab más ipilimumab en CCR de histología variante, especialmente en el subtipo papilar (pRCC), representa un hallazgo importante.²¹ Estos subtipos histológicos no de células claras a menudo tienen opciones de tratamiento más limitadas y responden de manera diferente a las terapias que han sido desarrolladas y optimizadas principalmente para el CCR de células claras, que es el subtipo más común. Los datos de este estudio sugieren que nivolumab más ipilimumab es una opción terapéutica viable y prometedora para pacientes con pRCC. La observación de que las respuestas en el subtipo cromófobo (chRCC) se asociaron exclusivamente con la presencia de características sarcomatoides (CS) es intrigante. La desdiferenciación sarcomatoide en CCR se asocia generalmente con una mayor agresividad y un peor pronóstico, pero paradójicamente, también se ha correlacionado en algunos estudios con una mayor respuesta a los inhibidores de puntos de control inmunitario. Esto podría deberse a que los tumores con CS presentan una mayor carga mutacional, una mayor expresión de PD-L1, o un microambiente tumoral más «inmunogénico» que los hace más susceptibles a la inmunoterapia.

Tabla 5: Resumen de Eficacia Clínica del Nivolumab en Ensayos Pivote para CCR

Datos de ORR y SLP para CM-214 pueden variar ligeramente entre fuentes (FDA/EMA); SG a 60m de.¹⁹ RC: Respuesta Completa. NR: No alcanzado.

4.4. Linfoma de Hodgkin Clásico (LHc) (recidivante/refractario)

Nivolumab ha demostrado una actividad notable en pacientes con Linfoma de Hodgkin Clásico (LHc) que han recaído o son refractarios a tratamientos previos.

• En datos combinados de los ensayos CheckMate 205 (cohortes A, B, C) y CheckMate 039, en pacientes con LHc recidivante/refractario (R/R) que habían fracasado a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TASPE) y a brentuximab vedotin (BV), o que habían recibido al menos tres líneas de terapia previas incluyendo TASPE, nivolumab en monoterapia indujo una ORR del 66-71.2%. La tasa de respuesta completa (RC) fue del 6-21.4%. La mediana de duración de la respuesta (DoR) fue de 13.1-18.2 meses, y la mediana de SLP fue de 15.1 meses. De forma muy significativa, la mediana de SG no se alcanzó con un seguimiento de 5 años, y la tasa de SG a 5 años fue del 71.4%.¹⁰
• Resultados más recientes del ensayo S1826, un estudio de fase III en pacientes con LHc avanzado no tratado previamente (primera línea), compararon nivolumab combinado con quimioterapia AVD (Adriamicina, Vinblastina, Dacarbazina) frente a brentuximab vedotin combinado con AVD. Los resultados preliminares a 2 años de seguimiento mostraron una tasa de supervivencia sin progresión del 92% para el brazo de nivolumab más AVD, en comparación con el 83% para el brazo de brentuximab vedotin más AVD. Además, se reportaron menos efectos secundarios con el régimen basado en nivolumab.²³ Es importante notar que esta indicación en primera línea representa una expansión potencial respecto al uso más establecido de nivolumab en LHc R/R.

La alta tasa de SG a 5 años (71.4%) observada en el ensayo CheckMate 205 con nivolumab en monoterapia para pacientes con LHc R/R ²² es verdaderamente transformadora. Históricamente, esta población de pacientes tenía opciones de tratamiento muy limitadas y un pronóstico desfavorable. La capacidad de nivolumab para inducir respuestas duraderas y mejorar la supervivencia a largo plazo en este contexto representa un avance mayor.

Aunque los datos del estudio S1826 ²³ son aún preliminares y provienen de un comunicado de prensa sobre resultados a 2 años, sugieren un cambio potencial en el estándar de tratamiento de primera línea para el LHc avanzado. La estrategia de incorporar la inmunoterapia con nivolumab junto con la quimioterapia AVD en una etapa más temprana del tratamiento tiene el objetivo de mejorar la tasa de curación inicial y, posiblemente, reducir la toxicidad a largo plazo asociada con regímenes de quimioterapia más intensivos o con el uso de brentuximab vedotin. Si los resultados finales confirman la superioridad en eficacia y/o un mejor perfil de toxicidad del régimen Nivo+AVD, este podría convertirse en el nuevo estándar de atención en primera línea para el LHc avanzado. Esto reflejaría una tendencia observada en otras áreas de la oncología, donde los agentes terapéuticos más efectivos se trasladan progresivamente a líneas de tratamiento más tempranas.

Tabla 6: Resumen de Eficacia Clínica del Nivolumab en Ensayo Pivote para LHc R/R

4.5. Carcinoma Escamoso de Cabeza y Cuello (CECC) (recidivante/metastásico)

Nivolumab está aprobado para el tratamiento de pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC) recurrente o metastásico que han progresado durante o después de una terapia basada en platino.

• El ensayo pivotal CheckMate 141 demostró el beneficio de nivolumab en esta población. En este estudio, nivolumab en monoterapia se comparó con la terapia estándar de elección del investigador (metotrexato, docetaxel o cetuximab). Nivolumab resultó en una mediana de SG de 7.5 meses, frente a 5.1 meses con la terapia estándar. La tasa de SG a 1 año fue del 36% con nivolumab frente al 16.6% con la terapia estándar. La ORR fue del 13.3% con nivolumab en comparación con el 5.8% en el brazo control. Aunque los detalles numéricos específicos de este ensayo no se encuentran extensamente en los fragmentos proporcionados, la indicación está confirmada por múltiples fuentes.⁴

En el contexto del CECC recurrente o metastásico que ha progresado después del tratamiento con platino, el pronóstico es generalmente muy desfavorable, con opciones terapéuticas limitadas. Nivolumab proporciona un beneficio de supervivencia clínicamente significativo sobre las opciones de quimioterapia o terapia dirigida estándar disponibles previamente, y a menudo lo hace con un perfil de toxicidad que es generalmente más manejable que el de la quimioterapia citotóxica. Al igual que en otros tipos de tumores, la «cola de la curva» de supervivencia es relevante también en CECC, lo que indica que un subgrupo de pacientes puede experimentar un control de la enfermedad a largo plazo con nivolumab.

4.6. Carcinoma Urotelial (localmente avanzado/metastásico, adyuvante)

Nivolumab ha demostrado actividad en múltiples escenarios del carcinoma urotelial.

• Tratamiento de Carcinoma Urotelial localmente avanzado o metastásico (post-platino):
• En el ensayo de fase II CheckMate 275, nivolumab en monoterapia en pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que habían progresado durante o después de quimioterapia basada en platino, demostró una ORR del 19.6%. La mediana de SG fue de 8.7 meses.⁸ Esta indicación está confirmada en múltiples documentos regulatorios.¹
• Primera Línea de Carcinoma Urotelial no resecable o metastásico:
• El ensayo CheckMate 988 (también referido como CA209988 o CheckMate 901) evaluó nivolumab en combinación con cisplatino y gemcitabina frente a cisplatino y gemcitabina solos en pacientes con carcinoma urotelial no resecable o metastásico no tratado previamente. La combinación con nivolumab demostró una mejora en la SLP (mediana de 7.9 meses vs. 5.6 meses) y en la ORR (57.6% vs. 43.1%).⁸ Esta combinación recibió aprobación reciente por la FDA.²
• Tratamiento Adyuvante (Carcinoma Urotelial Invasivo Muscular – MIUC):
• En el ensayo CheckMate 274, en pacientes con MIUC de alto riesgo de recurrencia después de la resección radical, y cuyos tumores expresaban PD-L1 (≥1%), nivolumab en monoterapia como tratamiento adyuvante demostró una mejora estadísticamente significativa en la Supervivencia Libre de Enfermedad (SLE) en comparación con placebo. La mediana de SLE fue de 21.0 meses con nivolumab frente a 10.9 meses con placebo.⁸ Esta indicación fue aprobada por la FDA en agosto de 2021.²

La versatilidad de nivolumab en el carcinoma urotelial, abarcando desde la enfermedad temprana en el contexto adyuvante hasta la enfermedad avanzada tanto en primera como en segunda línea de tratamiento, demuestra su impacto significativo en este tipo de tumor. La aprobación en el ámbito adyuvante, basada en los resultados del CheckMate 274 ⁸, es particularmente importante ya que este tipo de tratamiento busca mejorar las tasas de curación al erradicar la enfermedad micrometastásica y reducir el riesgo de recurrencia después de la cirugía.

Una comparación indirecta de nivolumab, pembrolizumab y atezolizumab como tratamiento adyuvante para MIUC de alto riesgo, basada en datos de pacientes individuales de ensayos clínicos, no mostró diferencias estadísticamente significativas en la SLE entre los tres agentes.²⁶ Esto sugiere una eficacia de clase similar para los inhibidores de PD-1/PD-L1 en este contexto particular. Sin embargo, es importante notar que los perfiles de eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAE) reportados variaron entre los fármacos en este análisis indirecto (nivolumab: 78.6% cualquier grado, 18.2% grado ≥3; pembrolizumab: 26.4% cualquier grado, 21.8% grado ≥3; atezolizumab: 54% cualquier grado, 16.0% grado ≥3).²⁶ Estos hallazgos sugieren que, en ausencia de comparaciones directas cabeza a cabeza, la elección entre estos agentes inmunoterápicos en el tratamiento adyuvante del MIUC podría no basarse en expectativas de diferencias sustanciales en la eficacia, sino más bien en otros factores como el perfil de seguridad específico de cada fármaco, la pauta de dosificación, la familiaridad del clínico o el coste. La variabilidad observada en las tasas de TRAE es notable y podría influir en la selección del fármaco para un paciente individual.

Tabla 7: Resumen de Eficacia Clínica del Nivolumab en Ensayos Pivote para Carcinoma Urotelial

Datos de SG para CM901 de EMA ⁷ para Nivo+Gem/Cis vs Gem/Cis. NR: No alcanzado.

4.7. Cáncer Colorrectal (CCR) con Alta Inestabilidad de Microsatélites (MSI-H) o Deficiencia en la Reparación de Errores de Emparejamiento (dMMR) (metastásico)

Nivolumab ha demostrado una eficacia excepcional en un subgrupo específico de pacientes con cáncer colorrectal metastásico: aquellos cuyos tumores presentan alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o deficiencia en las proteínas del sistema de reparación de errores de emparejamiento del ADN (dMMR).

• En el ensayo CheckMate 142, se evaluó nivolumab tanto en monoterapia como en combinación con ipilimumab en pacientes con CCR metastásico MSI-H/dMMR que habían progresado después de tratamiento previo con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán.

• La combinación de nivolumab más ipilimumab en esta población mostró una ORR del 55% y una tasa de control de la enfermedad del 80%. La mediana de DoR no fue alcanzada, y la tasa de SG a 12 meses fue del 73.9%.⁸
• Esta indicación está aprobada para pacientes adultos y pediátricos de 12 años en adelante.⁶
• La combinación de nivolumab más ipilimumab también está aprobada por la EMA para el tratamiento de primera línea del CCR metastásico dMMR/MSI-H.⁸

Los tumores colorrectales que presentan MSI-H o dMMR son particularmente sensibles a la inmunoterapia con inhibidores de PD-1 como nivolumab. Esta sensibilidad se debe a la biología intrínseca de estos tumores. La deficiencia en el sistema de reparación de errores de emparejamiento del ADN conduce a la acumulación de un gran número de mutaciones somáticas en el genoma tumoral a medida que las células se dividen. Esta alta carga mutacional, a su vez, resulta en la generación de una gran cantidad de neoantígenos, que son proteínas alteradas específicas del tumor que pueden ser reconocidas como extrañas por el sistema inmunitario del paciente. Esta abundancia de neoantígenos hace que los tumores MSI-H/dMMR sean intrínsecamente más «visibles» o «inmunogénicos» para el sistema inmunitario. Por lo tanto, la liberación de los frenos inmunitarios mediante el bloqueo de PD-1 (y CTLA-4 en el caso de la combinación) puede desencadenar una respuesta antitumoral robusta y a menudo duradera en esta población de pacientes. La alta eficacia de nivolumab, especialmente en combinación con ipilimumab, en este subgrupo de CCR ⁸ valida este concepto biológico y ha establecido un nuevo estándar de tratamiento para estos pacientes.

4.8. Carcinoma Hepatocelular (CHC)

Nivolumab, principalmente en combinación con ipilimumab, ha emergido como una opción terapéutica para el carcinoma hepatocelular (CHC) avanzado.

• Primera línea (CHC no resecable o metastásico):
• La combinación de nivolumab más ipilimumab ha sido aprobada por la FDA para el tratamiento de primera línea del CHC no resecable o metastásico.¹ La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) también ha recomendado esta combinación para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con CHC avanzado o no resecable.⁷
• Previamente tratado con Sorafenib:
• Nivolumab, tanto en monoterapia como en combinación con ipilimumab, recibió aprobación de la FDA para pacientes con CHC que habían sido tratados previamente con sorafenib.¹ Sin embargo, es importante notar que la indicación de nivolumab en monoterapia para CHC después del tratamiento con sorafenib fue retirada voluntariamente en los Estados Unidos en julio de 2021.² La aprobación para la combinación de nivolumab más ipilimumab en este contexto (post-sorafenib) se mantiene, habiendo sido otorgada en marzo de 2020.²

El CHC es un tipo de tumor que a menudo se desarrolla en el contexto de una inflamación crónica del hígado, como la causada por hepatitis virales (B o C) o cirrosis de otras etiologías. Esta inflamación crónica subyacente podría, en teoría, hacer que el CHC sea más susceptible a la inmunoterapia, ya que el microambiente tumoral puede estar predispuesto a una infiltración inmune. La combinación de nivolumab (anti-PD-1) con ipilimumab (anti-CTLA-4) busca lograr una activación inmunitaria más potente y amplia que la que se obtendría con un solo agente. El retiro de la indicación de nivolumab en monoterapia en el contexto post-sorafenib en los EE. UU. ² podría reflejar una variedad de factores, incluyendo los resultados de ensayos clínicos confirmatorios que no cumplieron con los criterios de valoración preespecificados, o un panorama terapéutico en evolución donde las terapias combinadas (como la propia combinación de nivolumab más ipilimumab) demuestran un beneficio superior, haciendo que la monoterapia sea una opción menos relevante en ese escenario clínico específico.

4.9. Cáncer de Esófago y de la Unión Gastroesofágica (CE/CUGE)

Nivolumab ha demostrado beneficios en diversos contextos del cáncer de esófago y de la unión gastroesofágica, abarcando diferentes subtipos histológicos y etapas de la enfermedad.

• Carcinoma Escamoso de Esófago (CEE) avanzado/metastásico/recurrente:
• Primera Línea (en tumores con expresión de PD-L1 ≥1% según EMA):

• La combinación de nivolumab más ipilimumab, evaluada en el ensayo CheckMate 648, demostró una mediana de SG de 13.7 meses frente a 9.1 meses con quimioterapia.⁸
• La combinación de nivolumab más quimioterapia (fluoropirimidina y platino), también evaluada en CheckMate 648, mostró una mediana de SG de 15.4 meses frente a 9.1 meses con quimioterapia sola.⁸ Estas combinaciones han sido aprobadas.²
• Progresión post-quimioterapia (basada en fluoropirimidina y platino):
• Nivolumab en monoterapia, evaluado en ensayos como CheckMate 188 (ATTRACTION-3), demostró una mediana de SG de 10.9 meses en comparación con 8.4 meses para la quimioterapia de elección del investigador.⁸ Esta indicación está confirmada.⁴
• Tratamiento Adyuvante (CE o CUGE resecado, con enfermedad patológica residual post-quimiorradioterapia neoadyuvante):
• En el ensayo CheckMate 577, nivolumab en monoterapia como tratamiento adyuvante se comparó con placebo. Nivolumab demostró una mejora significativa en la SLE, con una mediana de 22.4 meses frente a 11.0 meses para placebo.⁸ Esta indicación ha sido aprobada.²
• Adenocarcinoma Gástrico, de la Unión Gastroesofágica (UGE) o Esofágico (avanzado/metastásico):
• La combinación de nivolumab más quimioterapia (basada en fluoropirimidina y platino) fue evaluada en el ensayo CheckMate 649. Para pacientes cuyos tumores expresaban PD-L1 con un Combined Positive Score (CPS) ≥ 5 (criterio EMA), la mediana de SG fue de 14.4 meses con la combinación inmuno-quimioterapia frente a 11.1 meses con quimioterapia sola.⁸ La FDA aprobó esta combinación independientemente de la expresión de PD-L1 en algunos contextos.²

La heterogeneidad de los cánceres de esófago y de la unión gastroesofágica, que incluyen principalmente los subtipos histológicos escamoso y adenocarcinoma, requiere enfoques de tratamiento cada vez más específicos y adaptados. La eficacia demostrada por nivolumab, ya sea solo o en diversas combinaciones, en ambos subtipos principales y en diferentes líneas de tratamiento (desde adyuvante hasta enfermedad avanzada/metastásica) es notable. El uso del biomarcador PD-L1 CPS para guiar la selección de pacientes en el caso del adenocarcinoma (como en el ensayo CheckMate 649 ⁸) refleja los esfuerzos continuos para optimizar la aplicación de la inmunoterapia y dirigirla a aquellos pacientes con mayor probabilidad de beneficio. La aprobación en el contexto adyuvante (CheckMate 577 ⁸) para pacientes con enfermedad residual después de terapia neoadyuvante y cirugía es particularmente significativa, ya que busca mejorar las tasas de curación en una población de alto riesgo.

4.10. Mesotelioma Pleural Maligno (primera línea, no resecable)

Para pacientes con mesotelioma pleural maligno no resecable, una neoplasia agresiva con opciones de tratamiento históricamente limitadas, la inmunoterapia combinada ha surgido como una nueva opción.

• El ensayo CheckMate 743 comparó la combinación de nivolumab más ipilimumab con la quimioterapia estándar basada en platino como tratamiento de primera línea. La combinación inmune demostró una mediana de SG de 18.1 meses, en comparación con 14.1 meses para la quimioterapia. La tasa de SG a 2 años fue del 41% con nivolumab más ipilimumab frente al 27% con quimioterapia. Aunque los detalles numéricos de este ensayo no están en los fragmentos, la indicación está confirmada por las agencias regulatorias.⁴

El mesotelioma pleural maligno ha sido durante mucho tiempo un desafío terapéutico significativo, con respuestas limitadas a la quimioterapia convencional y un pronóstico generalmente desfavorable. La mejora en la supervivencia global observada con la combinación de nivolumab más ipilimumab sobre el estándar de quimioterapia representa un avance importante y ofrece una alternativa basada en inmunoterapia para estos pacientes en el contexto de primera línea.

4.11. Cáncer Gástrico (avanzado/metastásico)

La información sobre nivolumab en cáncer gástrico se encuentra integrada en la sección 4.9, específicamente en lo referente al adenocarcinoma gástrico, de la unión gastroesofágica o esofágico, donde la combinación de nivolumab más quimioterapia (basada en el ensayo CheckMate 649) ha demostrado beneficio en primera línea.²

5. Perfil de Seguridad y Manejo de Efectos Secundarios

El uso de nivolumab, al igual que otros inhibidores de puntos de control inmunitario, se asocia con un perfil de efectos secundarios distintivo, que difiere significativamente del observado con la quimioterapia citotóxica tradicional. La comprensión y el manejo adecuado de estas toxicidades son cruciales para la seguridad del paciente y la optimización del tratamiento.

5.1. Efectos Secundarios Más Comunes

Los efectos secundarios reportados con mayor frecuencia en pacientes tratados con nivolumab, ya sea en monoterapia o en regímenes de combinación, incluyen un espectro de síntomas generalmente de leves a moderados. Entre los más comunes (con una incidencia que puede superar el 20% dependiendo del estudio y el régimen) se encuentran: fatiga, erupciones cutáneas (rash), dolor musculoesquelético (mialgias y artralgias), prurito, diarrea, náuseas, tos, disnea (dificultad para respirar), disminución del apetito, estreñimiento, dolor abdominal y vómitos.¹⁰

Aunque muchos de estos efectos secundarios comunes son de bajo grado (Grado 1 o 2 según los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos, CTCAE) y pueden ser manejados sintomáticamente, su potencial cronicidad o persistencia a lo largo del tratamiento puede tener un impacto en la calidad de vida de los pacientes. Además, existe una superposición considerable entre algunos de estos síntomas (como la fatiga o la disminución del apetito) y los síntomas propios del cáncer subyacente o de sus complicaciones, lo que en ocasiones puede dificultar la atribución causal del evento adverso. Un manejo proactivo de estos síntomas, que puede incluir medidas de soporte como el uso de antieméticos para las náuseas, emolientes y antihistamínicos para el prurito y las erupciones cutáneas, o antidiarreicos, es importante para mantener la adherencia del paciente al tratamiento y preservar su bienestar general.

5.2. Reacciones Adversas Inmunomediadas (irAEs): Identificación y Fisiopatología

La característica más distintiva y clínicamente significativa del perfil de seguridad de nivolumab es la aparición de reacciones adversas inmunomediadas (irAEs). Estas toxicidades son una consecuencia directa del mecanismo de acción del fármaco, que implica una potenciación generalizada de la respuesta inmunitaria. Al «quitar los frenos» del sistema inmune, nivolumab no solo puede reactivar las células T contra el tumor, sino que también puede llevar a una pérdida de la autotolerancia, resultando en una respuesta inmune dirigida contra tejidos y órganos sanos del propio paciente.³ Las irAEs pueden afectar virtualmente a cualquier sistema orgánico y su gravedad puede variar desde leve hasta potencialmente mortal.¹⁰

Dada la naturaleza potencialmente grave de las irAEs, es fundamental una monitorización clínica y de laboratorio cuidadosa y continua de los pacientes durante todo el tratamiento con nivolumab y incluso durante varios meses después de su finalización, ya que algunas irAEs pueden tener un inicio tardío. Se recomienda la evaluación basal y periódica de parámetros como las enzimas hepáticas (transaminasas, bilirrubina), la función renal (creatinina) y la función tiroidea (TSH, T4 libre).¹⁰ La educación del paciente sobre los signos y síntomas tempranos de las irAEs es igualmente crucial para asegurar un reporte oportuno.

A continuación, se describen algunas de las irAEs más relevantes:

• 5.2.1. Neumonitis: Existe un riesgo de desarrollar neumonitis inmunomediada, una inflamación de los pulmones. Los pacientes deben ser instruidos para informar inmediatamente a su médico si experimentan tos nueva o que empeora, dolor torácico o dificultad para respirar (disnea).³ La neumonitis puede ser una complicación grave y, en algunos casos, potencialmente mortal.⁵
• 5.2.2. Colitis: La colitis inmunomediada, una inflamación del colon, es otra irAE importante. Los síntomas incluyen diarrea (que puede ser acuosa o sanguinolenta), dolor abdominal severo o persistente, y cambios en los hábitos intestinales.³ En casos graves, la colitis puede llevar a complicaciones como la perforación intestinal.²⁷
• 5.2.3. Hepatitis: Puede ocurrir hepatitis inmunomediada, que es una inflamación del hígado. Los signos y síntomas a vigilar incluyen ictericia (coloración amarillenta de la piel y los ojos), náuseas o vómitos severos, dolor abdominal (especialmente en el cuadrante superior derecho), letargo, aparición fácil de hematomas o sangrado, pérdida de apetito y orina oscura.³
• 5.2.4. Endocrinopatías: Nivolumab puede inducir una variedad de disfunciones endocrinas de base inmunitaria, incluyendo hipofisitis (inflamación de la glándula pituitaria), hipertiroidismo, hipotiroidismo (tiroiditis), insuficiencia suprarrenal y diabetes mellitus tipo 1.³ Es importante destacar que, incluso después de controlar la inflamación aguda, la función de la glándula endocrina afectada puede quedar comprometida de forma permanente, lo que requeriría una terapia de sustitución hormonal de por vida (por ejemplo, levotiroxina para el hipotiroidismo o corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal).⁵
• 5.2.5. Nefritis y Disfunción Renal: La nefritis inmunomediada (inflamación de los riñones) y otras formas de disfunción renal pueden ocurrir. Los pacientes deben reportar síntomas como disminución del volumen de orina, hematuria (sangre en la orina), edema periférico (hinchazón de pies y piernas) o pérdida de apetito.³
• 5.2.6. Reacciones Dermatológicas Graves: Aunque las erupciones cutáneas leves son comunes, nivolumab también puede causar reacciones dermatológicas inmunomediadas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson (SJS) o la necrólisis epidérmica tóxica (NET), aunque son raras. Cualquier erupción nueva o que empeore debe ser evaluada.³
• 5.2.7. Otras irAEs Relevantes:

• Neurológicas: Se han reportado complicaciones neurológicas inmunomediadas, incluyendo encefalitis (que puede manifestarse con cefalea, fiebre, confusión, pérdida de memoria, alucinaciones, fatiga, convulsiones o rigidez de nuca) ³, así como neuropatías periféricas autoinmunes y síndrome de Guillain-Barré.⁵
• Cardíacas: La miocarditis inmunomediada (inflamación del músculo cardíaco) es una irAE muy infrecuente, pero se asocia con una alta letalidad cuando ocurre.⁵ Otros eventos cardíacos como pericarditis también son posibles.
• Oculares: Pueden presentarse manifestaciones oculares inmunomediadas, tales como uveítis (inflamación de la úvea), conjuntivitis y miositis de los músculos perioculares.⁵

Un aspecto intrigante y objeto de investigación activa es la observación de una posible correlación entre la aparición de ciertas irAEs (particularmente aquellas de bajo grado y de naturaleza endocrina o dermatológica) y un mejor resultado del tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario, incluyendo nivolumab.⁵ Esta asociación sugiere que las irAEs podrían, en algunos casos, ser un marcador sustituto de una respuesta inmune robusta y generalizada que no solo está atacando a los tejidos sanos (causando la irAE) sino también, y de manera más efectiva, al tumor. Si las irAEs son una manifestación de una activación inmune sistémica, es plausible que esta misma activación inmune sea más potente contra las células cancerosas. Sin embargo, esta es una «espada de doble filo», ya que las irAEs graves pueden ser debilitantes, requerir hospitalización, llevar a secuelas permanentes o incluso ser mortales, y a menudo necesitan la interrupción del tratamiento antitumoral. El manejo óptimo de los pacientes con nivolumab implica, por lo tanto, un delicado equilibrio entre maximizar la respuesta antitumoral y minimizar el riesgo y la gravedad de la toxicidad inmunomediada. Esto no significa que se deban desear las irAEs, pero su aparición, si es de bajo grado y se maneja adecuadamente, podría interpretarse en algunos contextos como una señal potencialmente positiva en términos de actividad antitumoral. Esto también subraya la importancia crítica de educar a los pacientes para que reporten cualquier síntoma nuevo o inusual de manera temprana, permitiendo una intervención rápida que pueda controlar la irAE sin comprometer necesariamente la eficacia antitumoral a largo plazo, como se ha sugerido en algunos estudios.¹⁴

5.3. Reacciones Relacionadas con la Infusión

Además de las irAEs, los pacientes tratados con nivolumab pueden experimentar reacciones relacionadas con la infusión (IRRs). Aunque se han registrado reacciones graves, estas son generalmente infrecuentes con nivolumab.⁵ Los síntomas de una IRR pueden incluir mareos, escalofríos, fiebre, dificultad para respirar, prurito, rubor facial o generalizado, y sensación de desmayo o lipotimia.³ El manejo de las IRRs depende de su gravedad y puede implicar la interrupción temporal de la infusión, la disminución de la velocidad de infusión, la administración de premedicación (como antihistamínicos o corticosteroides) en infusiones subsecuentes, o, en casos de reacciones graves o recurrentes, la discontinuación permanente de nivolumab.¹⁰

5.4. Estrategias Generales para el Manejo de irAEs

El manejo exitoso de las irAEs es un componente esencial del tratamiento con nivolumab y se basa en la detección temprana, la caracterización precisa de la toxicidad y la intervención oportuna. Las estrategias generales incluyen:

• Suspensión o discontinuación de nivolumab: Dependiendo de la gravedad (Grado CTCAE) y el tipo específico de la irAE, puede ser necesario suspender temporalmente el tratamiento con nivolumab hasta que la toxicidad se resuelva o mejore a Grado 1 o basal. En casos de irAEs de Grado 3 o 4 (graves o potencialmente mortales), o irAEs de Grado 2 persistentes o recurrentes, a menudo se requiere la discontinuación permanente del fármaco.¹⁰
• Administración de corticosteroides: Los corticosteroides sistémicos (por ejemplo, prednisona o metilprednisolona) son el pilar del tratamiento para la mayoría de las irAEs de Grado 2 o superior. La dosis inicial típica es de 1-2 mg/kg/día de prednisona o su equivalente. Una vez que la irAE mejora a Grado 1 o menos, la dosis de corticosteroides debe reducirse gradualmente durante un período de al menos 1 mes para evitar la recurrencia de la toxicidad.⁸
• Uso de otros agentes inmunosupresores: En casos de irAEs graves que no responden adecuadamente a los corticosteroides o que requieren dosis altas de estos durante un tiempo prolongado, se puede considerar la adición de otros agentes inmunosupresores sistémicos, como infliximab (para colitis o hepatitis refractaria), micofenolato mofetilo, o tacrolimus, según la naturaleza de la irAE y las guías clínicas específicas.⁸
• Medidas de soporte y educación del paciente: Es fundamental que los pacientes tratados con nivolumab reciban una tarjeta de alerta que describa los riesgos de irAEs y la necesidad de buscar atención médica inmediata si desarrollan síntomas sugestivos. La educación continua del paciente y sus cuidadores sobre los signos y síntomas a vigilar es crucial.⁸

El pilar del manejo de las irAEs es la inmunosupresión temporal, generalmente con corticosteroides. La clave del éxito radica en un reconocimiento temprano de los síntomas por parte del paciente y del equipo médico, y una intervención rápida para evitar la progresión de la toxicidad a grados más altos que podrían no solo ser más difíciles de manejar, sino también requerir la discontinuación permanente del tratamiento con nivolumab, comprometiendo potencialmente el beneficio antitumoral. El objetivo es «calmar» la respuesta autoinmune hiperactiva sin anular completamente la respuesta antitumoral deseada. La reducción gradual y cuidadosa de la dosis de corticosteroides una vez controlada la irAE es crucial para prevenir el rebote de la toxicidad.

Tabla 8: Reacciones Adversas Inmunomediadas (irAEs) Seleccionadas con Nivolumab y Pautas Generales de Manejo

Fuentes generales para manejo:.⁸ Incidencias son aproximadas y pueden variar según la población del estudio, el uso en monoterapia o combinación, y la fuente de datos.

6. Pautas de Dosificación y Administración

6.1. Regímenes de Dosificación Aprobados para Monoterapia y Combinaciones

La dosis y el esquema de administración de nivolumab varían considerablemente dependiendo de la indicación oncológica específica, de si se utiliza como agente único (monoterapia) o como parte de un régimen de combinación con otros fármacos (como ipilimumab, quimioterapia, o inhibidores de tirosina quinasa), y de la población de pacientes.

• Monoterapia: Cuando nivolumab se administra como agente único, las pautas de dosificación más comunes aprobadas son 240 mg administrados mediante infusión intravenosa cada 2 semanas (Q2W) o una dosis de 480 mg administrada cada 4 semanas (Q4W).⁶
• Combinación con Ipilimumab: Para indicaciones como melanoma avanzado, carcinoma de células renales (CCR) de riesgo intermedio/pobre, carcinoma hepatocelular (CHC) o carcinoma de esófago escamoso (CEE), los regímenes de combinación con ipilimumab implican dosis específicas para cada fármaco y esquemas de administración coordinados. Por ejemplo, un régimen común consiste en nivolumab a 1 mg/kg seguido de ipilimumab a 3 mg/kg, ambos administrados el mismo día, cada 3 semanas durante un total de 4 dosis. Posteriormente, se continúa con nivolumab en monoterapia (ej. 240 mg Q2W o 480 mg Q4W).⁸ Otro régimen puede utilizar nivolumab a 3 mg/kg en combinación con ipilimumab a 1 mg/kg.¹⁰
• Combinación con Quimioterapia: En indicaciones como CPNM, cáncer gástrico, cáncer de esófago o carcinoma urotelial, nivolumab se combina con regímenes de quimioterapia estándar. Las dosis de nivolumab en estos contextos pueden ser de 360 mg cada 3 semanas (Q3W) o 240 mg Q2W, administradas el mismo día o en secuencia con los ciclos de quimioterapia correspondientes.⁸
• Combinación con Cabozantinib: Para el tratamiento de primera línea del CCR avanzado, nivolumab se administra a una dosis de 240 mg Q2W o 480 mg Q4W, en combinación con cabozantinib administrado por vía oral a una dosis de 40 mg una vez al día.¹⁰

Es importante destacar que, en general, no se recomienda la escalada de dosis (aumentar la dosis) ni la reducción de dosis (disminuir la dosis) para nivolumab, ya sea cuando se utiliza en monoterapia o en combinación con otros agentes terapéuticos. El manejo de la toxicidad se realiza principalmente mediante la interrupción temporal o la discontinuación permanente del tratamiento, y la administración de corticosteroides u otros inmunosupresores, según sea necesario.⁸

La evolución de la dosificación de nivolumab desde regímenes iniciales basados en el peso corporal (por ejemplo, 3 mg/kg) hacia dosis fijas (como 240 mg o 480 mg) y esquemas de administración más espaciados (como cada 4 semanas) refleja una maduración en la comprensión de la farmacocinética y farmacodinámica del fármaco. Esta optimización busca mejorar la conveniencia para el paciente y la utilización de los recursos sanitarios sin comprometer la eficacia terapéutica. Esta transición se sustenta científicamente en la larga semivida de eliminación de nivolumab y en la observación de que se alcanza una saturación de la respuesta farmacodinámica (ocupación de receptores PD-1 y meseta en la relación exposición-respuesta) con las dosis fijas aprobadas. Como se discutió en las secciones de farmacocinética y farmacodinámica, la t½ prolongada ⁵ y la relación E-R relativamente plana una vez alcanzada la saturación ¹¹ respaldan que dosis fijas administradas con menor frecuencia pueden mantener exposiciones terapéuticas adecuadas. Esto reduce la carga de visitas al hospital para los pacientes, mejora su calidad de vida y puede resultar en un uso más eficiente de los recursos del sistema de salud. La aprobación de la dosificación cada 4 semanas, que ocurrió en marzo de 2018 ², fue un hito importante en este sentido.

6.2. Preparación y Administración Intravenosa

Nivolumab se administra mediante infusión intravenosa. La velocidad de infusión debe seguir las recomendaciones específicas para cada indicación y dosis.¹⁰ Típicamente, la duración de la infusión es de 30 o 60 minutos.⁵

Antes de la administración, nivolumab debe ser diluido. Los diluyentes compatibles son la solución de cloruro de sodio al 0.9% para inyección o la solución de glucosa al 5% para inyección.⁵ Una vez preparada la solución para infusión, se aconseja su uso inmediato. Si no se utiliza de inmediato, se deben seguir las recomendaciones específicas de almacenamiento en cuanto a temperatura y tiempo máximo permitido antes de la administración.

Cuando nivolumab se administra como parte de un régimen de combinación (por ejemplo, con ipilimumab), es importante seguir el orden de administración correcto. Generalmente, la infusión de nivolumab debe preceder a la infusión de ipilimumab cuando ambos se administran el mismo día. Además, cada fármaco debe prepararse y administrarse en bolsas de infusión separadas y a través de líneas intravenosas separadas; no deben mezclarse con otros fármacos en la misma bolsa o línea IV.⁵

Nivolumab está disponible en viales de solución para concentración para infusión en varias presentaciones, como 40 mg/4 mL, 100 mg/10 mL, 120 mg/12 mL y 240 mg/24 mL, lo que permite flexibilidad en la preparación de la dosis requerida.¹⁰

6.3. Consideraciones en Poblaciones Especiales

• Población Pediátrica: Nivolumab ha sido aprobado para su uso en niños de 12 años en adelante para el tratamiento del melanoma y del cáncer colorrectal MSI-H/dMMR.⁴ Para el CCR MSI-H/dMMR en pacientes pediátricos que pesan menos de 40 kg, la dosis recomendada es de 3 mg/kg cada 2 semanas. Para aquellos que pesan 40 kg o más, la dosis es de 240 mg cada 2 semanas o 480 mg cada 4 semanas, similar a la de los adultos.⁶ La seguridad y eficacia en niños menores de 12 años o para otras indicaciones no han sido establecidas.
• Población Geriátrica: Los estudios clínicos de nivolumab han incluido un número suficiente de pacientes de 65 años o más. En general, no se han observado diferencias significativas en la seguridad o eficacia entre pacientes ancianos y pacientes más jóvenes que sugieran la necesidad de un ajuste de dosis específico basado únicamente en la edad.⁸
• Embarazo: Nivolumab puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Se clasifica como un fármaco con potencial teratogénico. Las mujeres con potencial reproductivo deben ser advertidas del riesgo potencial para el feto y deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con nivolumab y durante al menos 5 meses después de la última dosis. Se debe realizar una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento en mujeres con potencial reproductivo.³
• Lactancia: No se sabe si nivolumab se excreta en la leche materna. Debido al potencial de reacciones adversas graves en el lactante, se debe aconsejar a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con nivolumab y durante al menos 5 meses después de la última dosis.³
• Insuficiencia Renal: No se requiere ajuste de dosis de nivolumab en pacientes con insuficiencia renal leve (TFGe 60-89 mL/min/1.73 m²), moderada (TFGe 30-59 mL/min/1.73 m²) o grave (TFGe 15-29 mL/min/1.73 m²).⁸ No hay datos suficientes en pacientes con enfermedad renal terminal que requieren diálisis.
• Insuficiencia Hepática: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total ≤ LSN y AST > LSN, o bilirrubina total >1 a 1.5 veces LSN y cualquier AST). Se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada (bilirrubina total >1.5 a 3 veces LSN y cualquier AST) o grave (bilirrubina total >3 veces LSN y cualquier AST), ya que los datos son limitados en estas poblaciones.⁸

7. Conclusiones y Perspectivas Futuras

7.1. Recapitulación del Perfil Beneficio-Riesgo del Nivolumab

Nivolumab ha marcado un antes y un después en el tratamiento de una multitud de neoplasias malignas, ofreciendo mejoras significativas en la supervivencia y, en un subgrupo de pacientes, respuestas duraderas que antes eran difíciles de alcanzar. Su mecanismo de acción, que se basa en la potenciación del propio sistema inmunitario del paciente para combatir el cáncer, es fundamentalmente diferente de las terapias citotóxicas tradicionales y ha abierto una nueva era en la oncología.

El perfil de seguridad de nivolumab está dominado por las reacciones adversas inmunomediadas (irAEs). Estas toxicidades, aunque en su mayoría son manejables con una monitorización adecuada y un tratamiento oportuno (principalmente con corticosteroides), pueden en ocasiones ser graves e incluso requerir la interrupción del tratamiento. La comprensión de su farmacocinética y farmacodinámica ha sido crucial y ha permitido la optimización de los regímenes de dosificación, evolucionando hacia dosis fijas y esquemas de administración más espaciados, lo que ha mejorado la conveniencia para el paciente y la eficiencia en la práctica clínica.

En general, el balance beneficio-riesgo de nivolumab se considera favorable en sus indicaciones aprobadas. Sin embargo, este balance óptimo requiere una cuidadosa selección de los pacientes (especialmente cuando aplican biomarcadores como la expresión de PD-L1 o el estado de MSI), una vigilancia estrecha y continua de la toxicidad, y un manejo experto y multidisciplinar de las irAEs. La educación del paciente sobre los posibles efectos secundarios y la importancia de reportarlos tempranamente es un componente insustituible para un tratamiento seguro y eficaz. El éxito de nivolumab no es universal; no todos los pacientes responden al tratamiento, y las irAEs son una consideración importante que debe ser sopesada individualmente. El beneficio se maximiza cuando se utiliza en la población adecuada y cuando las toxicidades se manejan de manera proactiva y efectiva, basándose en la experiencia clínica acumulada y en las guías de manejo establecidas.

7.2. Potenciales Direcciones Futuras en Investigación y Aplicación Clínica

El campo de la inmunoterapia oncológica, con nivolumab como uno de sus exponentes, continúa en rápida evolución. Las direcciones futuras en la investigación y aplicación clínica de nivolumab probablemente se centrarán en varias áreas clave:

• Nuevas Combinaciones Terapéuticas: La investigación es muy activa en la evaluación de nivolumab en combinación con una amplia gama de otros agentes. Esto incluye otros fármacos inmunoterapéuticos que actúan sobre diferentes puntos de control inmunitario (como los inhibidores de LAG-3, por ejemplo, relatlimab ¹³, o inhibidores de TIM-3, TIGIT, etc.), terapias dirigidas contra alteraciones moleculares específicas del tumor, regímenes de quimioterapia optimizados, radioterapia (que puede tener efectos inmunomoduladores sinérgicos), y agentes que modulan el microambiente tumoral para hacerlo más receptivo a la acción de las células T. El objetivo de estas combinaciones es mejorar la tasa y la profundidad de la respuesta, así como superar los mecanismos de resistencia primaria o adquirida a la inmunoterapia.
• Identificación y Validación de Biomarcadores Predictivos: Existe una necesidad imperante de identificar y validar biomarcadores más precisos y robustos que puedan predecir de manera fiable qué pacientes tienen mayor probabilidad de responder a nivolumab (o a combinaciones que lo incluyan) y quiénes tienen mayor riesgo de desarrollar irAEs graves. Aunque la expresión de PD-L1 y el estado de MSI/dMMR son biomarcadores útiles en algunos contextos, su valor predictivo no es perfecto. La investigación se enfoca en biomarcadores basados en la carga mutacional tumoral (TMB), perfiles de expresión génica, características del microambiente tumoral (como la densidad y el tipo de células inmunes infiltrantes), y factores del sistema inmunitario del huésped. El desarrollo de estos biomarcadores permitirá una medicina más personalizada y una mejor selección de pacientes.
• Optimización del Manejo de irAEs: Se necesitan estrategias mejoradas para prevenir y tratar las irAEs sin comprometer la eficacia antitumoral de nivolumab. Esto incluye la investigación de nuevos agentes inmunomoduladores para el tratamiento de irAEs refractarias a corticosteroides, la definición del momento óptimo para la reintroducción del tratamiento con nivolumab después de la resolución de una irAE (como se sugiere en algunos estudios ¹⁴), y la identificación de factores de riesgo que predispongan a ciertas irAEs.
• Expansión a Nuevas Indicaciones y Etapas Tempranas de la Enfermedad: Los ensayos clínicos continúan evaluando la eficacia de nivolumab en otros tipos de tumores donde aún no está aprobado, así como en etapas más tempranas de la enfermedad (contextos neoadyuvante y adyuvante) en diversos cánceres. El objetivo en estas etapas tempranas es aumentar las tasas de curación y prevenir las recurrencias.
• Comprensión Profunda de los Mecanismos de Resistencia: Es crucial investigar y comprender los mecanismos moleculares y celulares que subyacen a la resistencia primaria (falta de respuesta inicial) y adquirida (pérdida de respuesta después de un beneficio inicial) a nivolumab. Este conocimiento es fundamental para desarrollar estrategias terapéuticas racionales que puedan revertir o superar dicha resistencia.

El futuro de la inmunoterapia con fármacos como nivolumab probablemente radique en enfoques altamente personalizados, guiados por una comprensión profunda de la biología tumoral individual, las características del microambiente tumoral y el estado inmunitario específico de cada paciente. La secuenciación óptima de los tratamientos, incluyendo la inmunoterapia, y el desarrollo de estrategias de mantenimiento a largo plazo también serán áreas clave de investigación. La comparación continua de nivolumab con otros inhibidores de PD-1 o PD-L1 ¹⁷ seguirá siendo relevante para definir nichos terapéuticos específicos y optimizar la elección del tratamiento, aunque las diferencias entre agentes de la misma clase pueden ser sutiles en algunos contextos y a menudo se necesitarán estudios de comparación directa para establecer ventajas definitivas. No obstante, la investigación sobre diferencias sutiles en la afinidad de unión al receptor, la cinética de internalización, o los posibles efectos fuera del objetivo principal podría, en el futuro, revelar ventajas específicas de un agente sobre otro en situaciones clínicas particulares.

Obras citadas

1. Nivolumab: Uses, Interactions, Mechanism of Action | DrugBank Online, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://go.drugbank.com/drugs/DB09035
2. Opdivo (nivolumab) FDA Approval History – Drugs.com, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.drugs.com/history/opdivo.html
3. Nivolumab Monograph for Professionals – Drugs.com, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.drugs.com/monograph/nivolumab.html
4. Nivolumab – NCI, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs/nivolumab
5. Nivolumab – StatPearls – NCBI Bookshelf, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK567801/
6. OPDIVO (nivolumab) Label – accessdata.fda.gov, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/125554s095lbl.pdf
7. EMA Recommends Extension of Therapeutic Indications for Nivolumab and Ipilimumab to Unresectable or Advanced HCC – European Society for Medical Oncology, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.esmo.org/oncology-news/ema-recommends-extension-of-therapeutic-indications-for-nivolumab-and-ipilimumab-to-unresectable-or-advanced-hcc
8. www.ema.europa.eu, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/opdivo-epar-product-information_en.pdf
9. Five-Year Outcomes From the Randomized, Phase III Trials CheckMate 017 and 057: Nivolumab Versus Docetaxel in Previously Treated Non–Small-Cell Lung Cancer – ASCO Publications, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.20.01605
10. www.accessdata.fda.gov, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/125554s112lbl.pdf
11. (PDF) Nivolumab dose selection: challenges, opportunities, and lessons learned for cancer immunotherapy – ResearchGate, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.researchgate.net/publication/310233612_Nivolumab_dose_selection_challenges_opportunities_and_lessons_learned_for_cancer_immunotherapy
12. Nivolumab Exposure–Response Analyses of Efficacy and Safety in Previously Treated Squamous or Nonsquamous Non–Small Cell Lung Cancer – AACR Journals, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://aacrjournals.org/clincancerres/article/23/18/5394/258398/Nivolumab-Exposure-Response-Analyses-of-Efficacy
13. Nivolumab/Relatlimab Shows Sustained Efficacy in Advanced Melanoma – Cancer Network, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.cancernetwork.com/view/nivolumab-relatlimab-shows-sustained-efficacy-in-advanced-melanoma
14. Nivolumab maintenance improves overall survival of patients with advanced melanoma who experience severe immune-related adverse events on nivolumab plus ipilimumab | Journal for ImmunoTherapy of Cancer, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://jitc.bmj.com/content/12/8/e009061
15. Advanced PD-L1 Positive NSCLC | Clinical Trial Results |OPDIVO® (nivolumab) + YERVOY® (ipilimumab), fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.opdivo.com/nsclc/clinical-trial-results/advanced-pd-l1-positive-immunotherapy-combination.html
16. Evaluating the Effectiveness of Nivolumab in Metastatic Lung Cancer Among Patients Aged 65 and Older – MDPI, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.mdpi.com/2077-0383/13/20/6263
17. Comparative Efficacy and Safety of Neoadjuvant Immunotherapy with Nivolumab vs. Pembrolizumab in Resectable Non-Small Cell Lung Cancer: A Systematic Review – PMC, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11506529/
18. (PDF) Comparative Efficacy and Safety of Neoadjuvant Immunotherapy with Nivolumab vs. Pembrolizumab in Resectable Non-Small Cell Lung Cancer: A Systematic Review – ResearchGate, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.researchgate.net/publication/385159395_Comparative_Efficacy_and_Safety_of_Neoadjuvant_Immunotherapy_with_Nivolumab_vs_Pembrolizumab_in_Resectable_Non-Small_Cell_Lung_Cancer_A_Systematic_Review
19. European Medicines Agency extension of indication to include the combination immunotherapy cancer drug treatment with nivolumab (Opdivo) and ipilimumab (Yervoy) for adults with intermediate/poor-risk advanced renal cell carcinoma – PMC, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7668381/
20. Nivolumab Plus Cabozantinib Continues to Show Superior Long-Term Outcomes in Advanced Renal Cell Carcinoma – The ASCO Post, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://ascopost.com/issues/march-25-2025/nivolumab-plus-cabozantinib-continues-to-show-superior-long-term-outcomes-in-advanced-renal-cell-carcinoma/
21. Efficacy and safety of nivolumab plus ipilimumab in patients with metastatic variant histology (non-clear cell) renal cell carcinoma | Journal for ImmunoTherapy of Cancer, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://jitc.bmj.com/content/13/2/e010958
22. Nivolumab for relapsed/refractory classical Hodgkin lymphoma: 5-year survival from the pivotal phase 2 CheckMate 205 study, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10589773/
23. Nivolumab plus chemotherapy yields 92% survival rate for advanced Hodgkin lymphoma, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.oncology-central.com/nivolumab-improves-survival-and-reduces-long-term-side-effects-for-advanced-hodgkin-lymphoma-patients-2/
24. How This Treatment Works | OPDIVO® (nivolumab), fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.opdivo.com/how-this-treatment-works
25. OPDIVO® (nivolumab), fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.opdivo.com/
26. Effectiveness and safety of pembrolizumab, nivolumab, and atezolizumab as adjuvant therapy for high-risk muscle-invasive urothelial carcinoma: an indirect comparison – Frontiers, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2024.1527540/full
27. Nivolumab – Memorial Sloan Kettering Cancer Center, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.mskcc.org/cancer-care/patient-education/medications/adult/nivolumab
28. Nivolumab (intravenous route) – Mayo Clinic, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.mayoclinic.org/drugs-supplements/nivolumab-intravenous-route/description/drg-20127723
29. Tecentriq (Atezolizumab) vs Opdivo (Nivolumab) – Everyone.org, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://everyone.org/explore/compare?id1=12&id2=21
30. Opdivo (Nivolumab) vs Imfinzi (durvalumab) – Everyone.org, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://everyone.org/explore/compare?id1=21&id2=37
31. A Real-World Comparison of the Safety Profile for Immune Checkpoint Inhibitors in Oncology Patients – MDPI, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.mdpi.com/2077-0383/14/2/388
32. Comparison of atezolizumab, durvalumab, pembrolizumab, and nivolumab as first-line treatment in patients with extensive-stage small cell lung cancer: A systematic review and network meta-analysis, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8051984/
33. Comparison of Toxicity Profile of PD-1 versus PD-L1 Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer: A Systematic Analysis of Literature – PMC, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5761314/