El Virus de la Gripe: Un Análisis Detallado de su Biología, Impacto y Control

I. Introducción al Virus de la Gripe

A. Definición y Relevancia

La gripe, también conocida como influenza, es una enfermedad infecciosa aguda del tracto respiratorio, caracterizada por su alta contagiosidad.¹ Es causada por virus de ARN pertenecientes a la familia Orthomyxoviridae, específicamente los géneros Influenzavirus A, Influenzavirus B e Influenzavirus C.² Estos virus infectan a una variedad de hospedadores, incluyendo aves y mamíferos, con un impacto significativo en la salud humana.² La influenza representa un desafío constante para la salud pública a nivel mundial, manifestándose a través de epidemias estacionales recurrentes y, de manera más esporádica pero devastadora, mediante pandemias.³ La severidad de la enfermedad puede variar considerablemente, desde cuadros leves hasta formas graves que pueden conducir a complicaciones serias, hospitalización e incluso la muerte.⁶

B. Clasificación General

Los virus de la gripe se clasifican en cuatro tipos antigénicos principales: A, B, C y D. Esta clasificación se basa en las diferencias antigénicas de dos proteínas internas principales: la nucleoproteína (NP) y la proteína de matriz (M1).²

• Influenza A y B: Son los tipos responsables de las epidemias estacionales que afectan a la población humana cada año, predominantemente durante los meses de invierno en climas templados.³ Los virus de Influenza A son únicos en su capacidad para causar pandemias globales, además de las epidemias estacionales.² Se subclasifican en función de las dos glicoproteínas principales de su superficie: la Hemaglutinina (HA) y la Neuraminidasa (NA). Existen 18 subtipos conocidos de HA (H1-H18) y 11 subtipos de NA (N1-N11).⁷ Actualmente, los subtipos A(H1N1) y A(H3N2) son los que circulan de forma predominante entre humanos.⁴ Los virus de Influenza B infectan casi exclusivamente a humanos (y focas en raras ocasiones).² No se clasifican en subtipos HA/NA, sino que se dividen en dos linajes genéticos distintos: B/Yamagata y B/Victoria.⁴ Ambos linajes han co-circulado en el pasado, aunque el linaje B/Yamagata no ha sido detectado a nivel mundial desde marzo de 2020.⁹
• Influenza C: Se detecta con mucha menor frecuencia que los tipos A y B. Generalmente causa infecciones respiratorias leves, a menudo en niños, y no se considera un agente causal de epidemias significativas que representen una preocupación mayor para la salud pública.² Puede infectar tanto a humanos como a cerdos.²
• Influenza D: Afecta principalmente al ganado bovino y otros animales, y hasta la fecha no se ha demostrado que cause infección o enfermedad en seres humanos.⁴

La clasificación en tipos y subtipos/linajes no es una mera distinción taxonómica; refleja diferencias fundamentales en la biología, epidemiología y potencial patogénico de estos virus. La capacidad exclusiva de los virus de influenza A para causar pandemias está directamente relacionada con su vasto reservorio animal (principalmente aves acuáticas) y su propensión a sufrir cambios antigénicos mayores (ver Sección II.C), lo que les permite introducir nuevas variantes HA/NA en la población humana inmunológicamente ingenua.² Los virus B, con un rango de hospedadores más limitado y una menor tasa de cambio evolutivo, causan epidemias significativas pero carecen de este potencial pandémico.² Los tipos C y D, por su parte, tienen actualmente un impacto mínimo en la salud humana global.⁴ Estas diferencias dictan las estrategias de vigilancia y, crucialmente, la composición de las vacunas antigripales estacionales, que históricamente han incluido componentes de los subtipos A(H1N1), A(H3N2) y ambos linajes B.⁵

C. Nomenclatura Viral

Para rastrear y estudiar eficazmente los virus de la gripe, la Organización Mundial de la Salud (OMS) utiliza un sistema de nomenclatura estandarizado internacionalmente. Este sistema designa cada cepa viral con la siguiente información ⁷:

1. Tipo antigénico (A, B, C o D).
2. Hospedador de origen (p.ej., aviar, porcino, equino). Si el virus es de origen humano, no se indica el hospedador.
3. Origen geográfico (lugar donde se aisló el virus por primera vez, p.ej., Hong Kong, California).
4. Número de cepa (asignado por el laboratorio).
5. Año de aislamiento.
6. Para los virus de tipo A, el subtipo de Hemaglutinina (H) y Neuraminidasa (N) se indica entre paréntesis (p.ej., H1N1, H3N2, H5N1).

Ejemplos: A/Victoria/2570/2019 (H1N1)pdm09; B/Washington/02/2019 (linaje Victoria).

Existen designaciones especiales para ciertos virus. El virus que causó la pandemia de 2009 se denomina A(H1N1)pdm09 para distinguirlo de los virus H1N1 estacionales que circulaban previamente.⁹ Cuando un virus de influenza que normalmente circula en animales (como los cerdos) infecta esporádicamente a un humano, se denomina virus «variante» y se designa con una «v» al final del subtipo (p.ej., A(H3N2)v).⁹

Esta nomenclatura detallada es fundamental para la vigilancia epidemiológica y virológica a escala mundial, como la realizada por la Red Global de Vigilancia y Respuesta a la Gripe (GISRS) de la OMS.¹⁷ Permite a los científicos y a las autoridades de salud pública rastrear con precisión la evolución genética, la propagación geográfica y la actividad temporal de cepas virales específicas. Esta información es esencial para evaluar el riesgo que representan los virus circulantes, tomar decisiones informadas sobre la composición de las vacunas antigripales anuales y detectar rápidamente la emergencia de nuevas variantes con potencial pandémico o zoonótico.¹⁷ La capacidad de nombrar y distinguir cepas como A(H1N1)pdm09 o los virus variantes ‘v’ ilustra cómo la nomenclatura funciona como una herramienta activa y crítica en la respuesta global a la amenaza de la influenza.⁹

II. Origen y Evolución del Virus

A. Reservorios Animales

Los virus de influenza A poseen una amplia gama de hospedadores animales, lo que constituye un vasto reservorio genético. Las aves acuáticas silvestres, como patos, gansos y aves playeras, son consideradas el reservorio natural principal para la mayoría de los subtipos de influenza A.² Estos virus generalmente causan infecciones asintomáticas o leves en estas aves. Sin embargo, los virus pueden transmitirse a otras especies, incluyendo aves de corral domésticas (pollos, pavos), donde pueden causar brotes devastadores, especialmente las cepas altamente patógenas (HPAI).³ Además de las aves, otros animales actúan como reservorios importantes para ciertos subtipos de influenza A, entre ellos los cerdos (subtipos H1N1, H3N2 porcinos), caballos (H3N8 equino), perros (H3N2 canino) y murciélagos.² Los virus que circulan en estas especies animales son generalmente distintos de los virus de influenza humana y no se transmiten fácilmente entre humanos.³

B. Origen Zoonótico y Salto a Humanos

La gran mayoría de las infecciones de influenza en humanos son causadas por virus de influenza A y B adaptados a nuestra especie. Sin embargo, la emergencia de nuevos virus capaces de causar epidemias o pandemias en humanos tiene un origen zoonótico, es decir, provienen de animales.³ Este «salto» de especie puede ocurrir de dos maneras principales:

1. Reorganización Genética (Reassortment): Dado que el genoma de la influenza A es segmentado, si dos virus de influenza A de subtipos diferentes (p.ej., uno aviar y uno humano) infectan simultáneamente a la misma célula de un hospedador intermedio, los segmentos genéticos pueden mezclarse durante el ensamblaje de nuevas partículas virales. Esto puede generar un virus «híbrido» con una nueva combinación de genes, incluyendo potencialmente una HA o NA a la que la población humana no es inmune.² El cerdo es considerado un «recipiente de mezcla» («mixing vessel») particularmente importante, ya que sus células respiratorias poseen receptores tanto para virus aviares (unidos a ácido siálico mediante enlaces $ \alpha(2,3) $) como para virus humanos (unidos por enlaces $ \alpha(2,6) $), facilitando la coinfección y el reassortment.²¹
2. Salto Directo y Adaptación: Con menor frecuencia, un virus influenza animal puede adquirir mutaciones que le permitan infectar directamente a humanos y, eventualmente, transmitirse de persona a persona.²²

La transmisión de virus animales a humanos (infección zoonótica) generalmente requiere un contacto cercano con animales infectados o sus entornos contaminados. Esto puede ocurrir por manipulación directa de animales enfermos o muertos (p.ej., aves de corral), exposición a sus secreciones (saliva, mucosas, heces) o fluidos corporales, o por permanencia en ambientes contaminados (p.ej., mercados de aves vivas, granjas).³ Para que ocurra la infección, el virus debe ingresar a través de las mucosas (ojos, nariz, boca) o ser inhalado.²¹

Aunque estas infecciones zoonóticas directas son generalmente esporádicas y a menudo no resultan en transmisión sostenida entre humanos ³, representan eventos de alto riesgo. Se han documentado infecciones humanas esporádicas con diversos virus de influenza aviar (como los subtipos H5N1, H7N9, H5N6, H9N2) y porcina (variantes H1N1v, H3N2v, H1N2v).³ Algunos de estos virus, como ciertas cepas de H5N1 y H7N9, han causado enfermedad grave con altas tasas de letalidad en humanos.³ La reciente detección y propagación del virus H5N1 altamente patógeno en mamíferos, incluyendo ganado lechero en EE.UU. desde 2024, subraya el potencial de adaptación de estos virus y el riesgo continuo de emergencia zoonótica.²²

C. Mecanismos de Evolución Viral

Los virus de la influenza están en constante evolución, lo que les permite persistir en las poblaciones hospedadoras y evadir la inmunidad preexistente. Los dos mecanismos principales de esta evolución son la deriva antigénica y el cambio antigénico:

• Deriva Antigénica (Antigenic Drift): Se refiere a la acumulación gradual de pequeñas mutaciones puntuales en los genes que codifican las proteínas de superficie del virus, principalmente la Hemaglutinina (HA) y la Neuraminidasa (NA).⁷ Estos cambios ocurren continuamente tanto en los virus de influenza A como en los de tipo B.²⁶ Con el tiempo, estas mutaciones pueden alterar los sitios antigénicos de HA y NA, de modo que los anticuerpos generados por infecciones o vacunaciones previas ya no reconozcan eficazmente al virus mutado. Esta «deriva» permite al virus evadir la inmunidad de la población y es la principal razón por la que ocurren las epidemias de gripe estacional cada año y por la que es necesario actualizar la composición de las vacunas antigripales anualmente.⁵ La tasa de deriva antigénica es significativamente menor en los virus de influenza B (2-3 veces más lenta) en comparación con los de tipo A, lo que contribuye a su menor diversidad genética.² A pesar de ser un proceso gradual, la deriva antigénica es una fuerza evolutiva poderosa que impulsa la necesidad constante de vigilancia y reformulación de vacunas para mantener la protección poblacional.
• Cambio Antigénico (Antigenic Shift): Es un cambio mucho más drástico y abrupto que ocurre exclusivamente en los virus de influenza A.¹¹ Implica la adquisición de un nuevo subtipo de HA y/o NA a través del proceso de reorganización genética (reasortment) entre un virus influenza A humano y un virus influenza A de origen animal (generalmente aviar o porcino) que co-infectan a un mismo hospedador.² Cuando un virus con una HA completamente nueva (y posiblemente una NA nueva) emerge y es capaz de transmitirse eficientemente entre humanos, la población carece de inmunidad preexistente contra él. Este escenario es el que desencadena las pandemias de gripe.³ El cambio antigénico es un evento infrecuente pero de consecuencias potencialmente catastróficas, responsable de las grandes pandemias del siglo XX y la de 2009.²⁶

La combinación de un amplio reservorio animal (principalmente aves acuáticas para influenza A), la capacidad de infectar hospedadores intermedios como los cerdos (que facilitan el reasortment entre virus aviares y humanos) ²¹, y los mecanismos evolutivos de deriva y cambio antigénico, crean un escenario donde la emergencia de nuevos virus influenza A con potencial zoonótico y pandémico es una amenaza recurrente.³ Esta compleja ecología viral subraya la imposibilidad de predecir con exactitud cuándo o dónde surgirá la próxima pandemia, pero confirma su inevitabilidad.³ Por ello, es fundamental adoptar un enfoque de «Una Salud» (One Health), que integre la vigilancia virológica y epidemiológica en poblaciones humanas, animales domésticos y vida silvestre, para detectar tempranamente la aparición de virus peligrosos y permitir una respuesta rápida y coordinada.³

III. Estructura del Virión

A. Morfología General

Los viriones de influenza A y B son partículas envueltas que exhiben pleomorfismo, es decir, pueden adoptar diversas formas. Comúnmente se observan como esferas de aproximadamente 80 a 120 nanómetros (nm) de diámetro, pero también pueden presentarse como formas filamentosas alargadas, que a menudo superan los 300 nm de longitud.² La envoltura viral es una bicapa lipídica derivada directamente de la membrana plasmática de la célula huésped durante el proceso de gemación.⁷ Los virus de influenza C también son envueltos pero pueden formar estructuras filamentosas aún más largas, similares a cordones.⁷

B. Componentes Estructurales

La partícula viral de influenza (virión) está compuesta por varios elementos proteicos y genéticos organizados de manera específica:

• Envoltura Viral: Es la capa más externa y contiene las glicoproteínas virales ancladas en la bicapa lipídica.

• Hemaglutinina (HA): Es la glicoproteína más abundante en la superficie del virión de influenza A y B.³¹ Se ensambla formando espículas triméricas que sobresalen de la envoltura.⁷ La HA es crucial para el inicio de la infección: su dominio globular (cabeza o subunidad HA1) se une específicamente a receptores de ácido siálico en la superficie de las células huésped, mientras que su dominio del tallo (subunidad HA2) contiene un péptido de fusión que media la entrada del virus a la célula fusionando la envoltura viral con la membrana endosomal en un ambiente ácido.⁸ La HA es el principal antígeno contra el cual se dirigen los anticuerpos neutralizantes generados por la infección o la vacunación, siendo un determinante clave de la inmunidad protectora.³² Se han identificado 18 subtipos antigénicos de HA en virus de influenza A (H1 a H18).⁷
• Neuraminidasa (NA): Es la segunda glicoproteína de superficie más abundante, presente en una proporción aproximada de 1 NA por cada 4 HA.⁷ Forma espículas tetraméricas con una cabeza en forma de caja y un tallo.⁷ La NA posee actividad enzimática de sialidasa, es decir, rompe los enlaces entre el ácido siálico y los azúcares subyacentes en las glicoproteínas y glicolípidos.⁸ Esta función es esencial en las etapas finales del ciclo viral para liberar las nuevas partículas virales de la célula infectada, evitando que queden adheridas a la superficie celular por la interacción HA-ácido siálico, y para prevenir la autoagregación de los viriones.⁸ Se conocen 11 subtipos antigénicos de NA en influenza A (N1 a N11).⁷
• Proteína M2 (Influenza A) / BM2 (Influenza B): Es una proteína transmembrana mucho menos abundante que HA y NA.⁷ Forma tetrámeros que funcionan como canales iónicos selectivos de protones (H+).⁷ Este canal es activado por el pH ácido del endosoma durante la entrada viral, permitiendo la acidificación del interior del virión, lo cual es un paso crucial para el desnudamiento (liberación de las ribonucleoproteínas).⁸ La proteína M2 también juega un papel en las etapas finales del ensamblaje y la gemación viral.²³ La proteína análoga en influenza B se denomina BM2 ⁷, y en influenza C, CM2.⁷
• Proteína NB (Influenza B): Es una cuarta proteína integral de membrana específica del virus de influenza B, cuya función exacta aún se está investigando, aunque se cree que podría tener actividad de canal iónico similar a M2/BM2.⁷
• Proteína HEF (Influenza C): En el virus de influenza C, una única glicoproteína principal de superficie, denominada Hemaglutinina-Esterasa-Fusión (HEF), realiza las funciones combinadas de unión celular (como HA) y actividad enzimática (esterasa, análoga a la sialidasa de NA).⁷

• Matriz Proteica (M1): Justo debajo de la envoltura lipídica se encuentra una capa proteica densa formada por la oligomerización de la proteína de matriz M1.⁷ Esta capa proporciona rigidez y soporte estructural al virión.³⁰ Además, la M1 juega roles importantes en el ciclo viral, incluyendo la interacción con las ribonucleoproteínas (RNPs) durante el ensamblaje, la mediación de la gemación y el transporte de las RNPs desde el núcleo al citoplasma.⁸
• Ribonucleoproteínas Virales (vRNPs): Constituyen el núcleo del virión y contienen el material genético viral. Cada virión de influenza A o B contiene ocho vRNPs distintas.²⁵ Cada vRNP es un complejo formado por ⁷:

• Un segmento del genoma de ARN viral (vRNA) de cadena negativa y monocatenario.
• Múltiples copias de la Nucleoproteína (NP), que se unen al vRNA y lo encapsidan formando una estructura helicoidal flexible.⁸ La NP es esencial para proteger el ARN viral, para la actividad de la polimerasa durante la transcripción y replicación, y para el empaquetamiento del genoma.⁸
• Una copia del complejo ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp). Esta polimerasa es heterotrimérica, compuesta por tres subunidades: PB1 (que contiene el dominio catalítico de la polimerasa), PB2 (responsable de unirse a las caperuzas 5′ de los ARNm celulares para iniciar la transcripción viral) y PA (que posee actividad endonucleasa para cortar dichas caperuzas).⁸ El complejo RdRp se une a los extremos 3′ y 5′ conservados y parcialmente complementarios de cada segmento de vRNA.³⁰

C. Genoma Viral

El genoma de los virus de la influenza es particular por ser ARN de cadena negativa y estar segmentado.²

• Los tipos A y B poseen 8 segmentos de vRNA de diferente longitud.⁷
• El tipo C posee 7 segmentos de vRNA.⁷
• Cada segmento codifica generalmente para una o dos proteínas virales, aunque algunos pueden codificar proteínas adicionales mediante mecanismos como el uso de codones de inicio alternativos, splicing de ARNm o cambios en el marco de lectura (frameshifting).⁷
• En Influenza A, los 8 segmentos codifican al menos 11 proteínas conocidas:

• Segmento 1: PB2
• Segmento 2: PB1 (y PB1-F2 en algunas cepas)
• Segmento 3: PA (y PA-X, PA-N155, PA-N182 por mecanismos alternativos)
• Segmento 4: HA
• Segmento 5: NP
• Segmento 6: NA
• Segmento 7: M1 y M2 (por splicing)
• Segmento 8: NS1 y NEP/NS2 (por splicing) .²
• En Influenza B, la organización es similar, pero con algunas diferencias: el segmento 6 codifica NA y NB, y el segmento 7 codifica M1 y BM2.⁷

La naturaleza segmentada del genoma es biológicamente significativa porque permite la reorganización genética (reasortment) entre diferentes virus de influenza A que co-infectan la misma célula. Este intercambio de segmentos genéticos es el mecanismo subyacente al cambio antigénico (shift), que puede dar lugar a la aparición de nuevos subtipos virales con potencial pandémico.⁷ Sin embargo, esta segmentación también presenta un desafío para el virus durante el ensamblaje: debe asegurarse de que cada partícula viral progenie incorpore una copia de cada uno de los 8 segmentos genómicos esenciales. La evidencia acumulada sugiere que este proceso no es aleatorio, sino que implica un mecanismo de empaquetamiento selectivo, guiado por señales específicas presentes en las regiones codificantes y no codificantes de cada segmento de vRNA.²³ Estudios utilizando virus quiméricos han indicado que los segmentos que codifican para PB2, PA, NP y M juegan un papel particularmente crítico y quizás jerárquico en la coordinación de este proceso de ensamblaje genómico.³³ La disposición observada de las vRNPs dentro de algunos viriones (una central rodeada por siete periféricas) también apoya un modelo de empaquetamiento ordenado.³³

D. Proteínas No Estructurales y Accesorias

Además de las proteínas estructurales que forman parte del virión, el genoma de la influenza codifica proteínas no estructurales (NS) y accesorias que juegan papeles cruciales durante la infección:

• NS1: Es una proteína multifuncional clave para evadir la respuesta inmune innata del huésped. Interfiere con la producción y señalización del interferón tipo I, inhibe el procesamiento y exportación de ARNm celulares, y modula otras vías celulares para favorecer la replicación viral.²³
• NEP (Nuclear Export Protein, también llamada NS2): Se une a la proteína M1 y a las vRNPs en el núcleo y media su exportación al citoplasma a través de la vía dependiente de CRM1, un paso esencial para el ensamblaje de nuevos viriones.⁷
• Proteínas Accesorias (PB1-F2, PA-X, etc.): Descubiertas más recientemente, estas proteínas se generan a partir de los segmentos de la polimerasa (PB1, PA) mediante mecanismos como el uso de codones de inicio alternativos o frameshifting ribosómico.⁸ Aunque no todas sus funciones están completamente dilucidadas, se sabe que contribuyen a la modulación de la respuesta inmune del huésped (p.ej., inducción de apoptosis, inflamación) y pueden influir en la virulencia y patogenicidad del virus.⁸ La existencia de estas proteínas adicionales refleja una notable economía genética, donde el virus maximiza la información codificada en su genoma compacto, y sugiere una compleja interacción coevolutiva con las defensas del huésped.³⁰

E. Tabla: Proteínas Clave del Virus de la Influenza A

Nota: La tabla incluye las proteínas más estudiadas. Existen otras proteínas accesorias reportadas (p.ej., PA-N155, M42).³⁰ Las funciones pueden ser más complejas y aún están bajo investigación activa.

IV. Ciclo de Replicación Viral

El ciclo de replicación del virus de la influenza es un proceso complejo y altamente orquestado que implica múltiples interacciones con la maquinaria celular del huésped. Se puede dividir en las siguientes etapas clave ²³:

A. Adhesión y Entrada

1. Unión (Attachment): El ciclo infeccioso comienza cuando la glicoproteína HA en la superficie del virión reconoce y se une a residuos de ácido siálico presentes en glicoproteínas y glicolípidos de la membrana plasmática de las células epiteliales del tracto respiratorio del huésped.²³ La especificidad de esta unión (preferencia por enlaces $ \alpha(2,3) $ o $ \alpha(2,6) $) es un determinante importante del tropismo de especie y celular del virus.²³ La actividad de la NA puede ayudar a eliminar señuelos de ácido siálico en el moco para facilitar el acceso de la HA a los receptores celulares.³¹
2. Penetración (Entry/Penetration): La unión de múltiples HAs a los receptores celulares desencadena la internalización del virión completo dentro de la célula huésped. Este proceso ocurre principalmente a través de endocitosis mediada por receptor (dependiente de clatrina o caveolina) o, en algunos casos, por macropinocitosis.²³ El virus queda así englobado en una vesícula intracelular denominada endosoma.

B. Desnudamiento y Liberación de RNP

3. Fusión de Membranas (Fusion): A medida que el endosoma madura y se transporta hacia el interior de la célula, su pH interno disminuye progresivamente debido a la acción de bombas de protones celulares. Este ambiente ácido (pH ~5.0-6.0) es crítico para los siguientes pasos.²³ El bajo pH induce un cambio conformacional irreversible en la proteína HA. Este cambio expone el péptido de fusión hidrofóbico de la subunidad HA2, el cual se inserta en la membrana del endosoma. Un posterior replegamiento de la HA acerca la envoltura viral y la membrana endosomal, forzando su fusión y creando un poro a través del cual el contenido del virión puede acceder al citoplasma.²³
4. Desnudamiento (Uncoating) y Liberación de RNP: Simultáneamente a la fusión, el pH ácido del endosoma activa los canales iónicos M2 presentes en la envoltura viral. Estos canales permiten el flujo de protones (H+) desde el endosoma hacia el interior del virión.²³ La acidificación del core viral debilita las interacciones entre la proteína de matriz M1 y los complejos ribonucleoproteicos (vRNPs). Como resultado de la fusión de membranas y la disociación de M1, las ocho vRNPs (cada una compuesta por un segmento de vRNA, múltiples copias de NP y el complejo polimerasa PB1-PB2-PA) son liberadas en el citoplasma de la célula huésped.²³ Este proceso combinado de fusión y liberación de las RNP se conoce como desnudamiento viral.²⁵

C. Replicación y Transcripción en el Núcleo

5. Importación Nuclear: A diferencia de la mayoría de los virus ARN que replican en el citoplasma, el virus de la influenza realiza la transcripción y replicación de su genoma en el núcleo de la célula huésped.²³ Las vRNPs liberadas en el citoplasma son transportadas activamente hacia el núcleo. Este transporte es mediado por señales de localización nuclear (NLS) presentes en la NP y las subunidades de la polimerasa, que interactúan con proteínas transportadoras celulares (como importina-$ \alpha $ e importina-$ \beta $) para facilitar el paso a través de los complejos del poro nuclear.²³ Esta estrategia nuclear, aunque inusual, permite al virus acceder a la maquinaria celular de procesamiento de ARN (como el splicing) y potencialmente a otros factores nucleares beneficiosos para su replicación.²³ Sin embargo, también impone la complejidad adicional de tener que importar componentes virales al núcleo y luego exportar las nuevas vRNPs para el ensamblaje.²³
6. Transcripción (Síntesis de ARNm): Una vez en el núcleo, el complejo RdRp asociado a cada vRNP inicia la transcripción para producir ARN mensajeros virales (ARNm) de sentido positivo. Este proceso utiliza un mecanismo único denominado «cap-snatching» (robo de caperuza).²³ La subunidad PB2 de la polimerasa viral se une a la estructura de caperuza metilada 5′ (m7GpppN) presente en los pre-ARNm recién transcritos por la ARN polimerasa II celular. Luego, la actividad endonucleasa de la subunidad PA corta el ARNm celular unos 10-15 nucleótidos después de la caperuza.²³ Este fragmento corto de ARN celular con caperuza sirve como cebador para la subunidad PB1 (la polimerasa), que comienza a sintetizar una copia de ARNm complementaria al molde de vRNA (-). Este ingenioso mecanismo asegura que los ARNm virales tengan la caperuza 5′ necesaria para ser reconocidos y traducidos eficientemente por los ribosomas del huésped, al tiempo que contribuye a inhibir la expresión génica celular al degradar sus ARNm («host shutoff»).²³ La transcripción termina prematuramente en una secuencia de poli-U cerca del extremo 5′ del vRNA, donde la polimerasa «tartamudea» (stuttering) para añadir una cola de poli(A) al ARNm viral.²³
7. Replicación (Síntesis de cARN y vARN): La replicación del genoma ARN viral es un proceso distinto de la transcripción y ocurre en dos pasos. Primero, la RdRp viral sintetiza una copia completa de ARN de sentido positivo, denominado ARN complementario (cARN), utilizando el vRNA (-) como molde. A diferencia de la transcripción, la síntesis de cARN no requiere cebador (iniciación de novo) y produce una copia exacta y de longitud completa del segmento genómico.²³ El cARN recién sintetizado es rápidamente encapsidado por moléculas de NP (sintetizadas en el citoplasma e importadas al núcleo) para formar un complejo ribonucleoproteico complementario (cRNP). En el segundo paso, este cRNP sirve como molde para que la RdRp sintetice múltiples copias del genoma vRNA (-) original.²³ Estos nuevos vRNAs también son encapsidados por NP para formar las vRNPs que serán empaquetadas en los viriones progenie. El cambio entre transcripción (producción de ARNm) y replicación (producción de cARN/vRNA) está regulado, probablemente por la concentración de NP libre en el núcleo.
8. Procesamiento del ARN (Splicing): Los transcritos primarios de los segmentos 7 (M) y 8 (NS) contienen intrones y son procesados por la maquinaria de splicing del huésped en el núcleo para generar los ARNm que codifican para M2 y NEP/NS2, respectivamente.⁷ El virus, a través de la proteína NS1, también puede modular e inhibir el splicing de los ARNm celulares.²³

D. Síntesis y Transporte de Proteínas Virales

9. Traducción: Los ARNm virales (tanto los primarios como los procesados por splicing) son exportados del núcleo al citoplasma, donde son traducidos en proteínas virales por los ribosomas de la célula huésped.²⁵
10. Transporte y Maduración de Proteínas:

• Las proteínas de la envoltura (HA, NA, M2) son sintetizadas en ribosomas asociados al retículo endoplásmico (RE), ingresan a la vía secretora, sufren modificaciones post-traduccionales (como glicosilación y formación de puentes disulfuro en el RE y Golgi), se ensamblan en oligómeros (trímeros de HA, tetrámeros de NA y M2) y son transportadas a la membrana plasmática, específicamente a la región apical en células polarizadas.²³ La escisión proteolítica de HA0 en HA1 y HA2 por proteasas celulares (como furina o proteasas similares a tripsina) es necesaria para que el virus sea infeccioso y ocurre durante el tránsito por la vía secretora o después de la liberación del virus.
• Las proteínas M1, NP, las subunidades de la polimerasa (PB1, PB2, PA), NS1 y NEP se sintetizan en ribosomas libres en el citoplasma.²⁵ Aquellas destinadas a funcionar en el núcleo (NP, Pol, M1, NEP, NS1) contienen NLS y son importadas de nuevo al núcleo para participar en la replicación, transcripción, ensamblaje de RNP y/o exportación nuclear.²³

E. Ensamblaje y Liberación

11. Exportación Nuclear de vRNPs: En las etapas tardías del ciclo de infección, las vRNPs recién sintetizadas deben ser exportadas del núcleo al citoplasma para su incorporación en los nuevos viriones. Este proceso es mediado activamente por la proteína viral M1, que se une a las vRNPs, y la proteína NEP/NS2, que actúa como un adaptador, conectando el complejo M1-vRNP con la maquinaria de exportación nuclear celular (exportina CRM1).²³
12. Transporte a la Membrana y Ensamblaje (Assembly): Las vRNPs exportadas son transportadas hacia sitios específicos en la membrana plasmática apical, donde se concentran las proteínas de envoltura virales (HA, NA, M2).²³ Se cree que este transporte implica la interacción con componentes del citoesqueleto y proteínas celulares como Rab11.³¹ El ensamblaje ocurre en microdominios de la membrana enriquecidos en colesterol y esfingolípidos, a menudo llamados «balsas lipídicas» (lipid rafts).³¹ La proteína M1 se acumula debajo de esta región de la membrana, interactuando con las colas citoplasmáticas de HA y NA y reclutando las vRNPs.²³ Se cree que M1 organiza el empaquetamiento ordenado de los ocho segmentos genómicos distintos.²³
13. Gemación (Budding) y Liberación (Release): La acumulación coordinada de los componentes virales induce la curvatura de la membrana plasmática hacia afuera, formando una yema viral.²³ La proteína M1 y la cola citoplasmática de M2 juegan papeles en este proceso de gemación y en la escisión final de la partícula viral.²³ Finalmente, la actividad enzimática de la Neuraminidasa (NA) es crucial para la liberación eficiente de los viriones progenie.⁸ La NA escinde los residuos de ácido siálico de las glicoproteínas de la superficie celular y de las propias partículas virales. Esto evita que la HA del virión recién formado se una de nuevo a la célula infectada o a otros viriones, permitiendo su dispersión para infectar nuevas células.⁸ La inhibición de esta función esencial de la NA es el mecanismo de acción de importantes fármacos antivirales como oseltamivir y zanamivir. La liberación por gemación permite que el virus salga sin causar necesariamente la lisis inmediata de la célula huésped, aunque la infección eventualmente puede llevar a la muerte celular por otros mecanismos (efectos citopáticos, apoptosis).³⁷

V. Transmisión y Epidemiología

A. Mecanismos de Transmisión

La influenza es una enfermedad altamente contagiosa que se propaga eficientemente en la población humana a través de varias vías:

• Transmisión por Gotículas Respiratorias: Es considerada la vía principal de transmisión.⁶ Cuando una persona infectada tose, estornuda o habla, expulsa gotículas respiratorias (partículas >5-10 micrómetros de diámetro) que contienen virus. Si estas gotículas alcanzan las membranas mucosas (nariz, boca, posiblemente ojos) de una persona susceptible cercana (generalmente a menos de 1-2 metros de distancia), puede ocurrir la infección.⁶
• Transmisión por Aerosoles (Aérea): Además de las gotículas grandes, las personas infectadas también pueden generar aerosoles (partículas <5 micrómetros) que contienen virus al respirar, hablar, cantar, toser o estornudar. Estos aerosoles pueden permanecer suspendidos en el aire durante períodos más largos (minutos a horas) y viajar distancias mayores (más allá de 2 metros), especialmente en espacios interiores mal ventilados. La inhalación de estos aerosoles infecciosos es una vía de transmisión reconocida para virus respiratorios, incluyendo la influenza.⁴⁸ La OMS y los CDC han reconocido formalmente la importancia de esta vía para la transmisión de COVID-19, lo que ha aumentado la conciencia sobre su relevancia para otros patógenos respiratorios.⁴⁸
• Transmisión por Contacto: Ocurre con menor frecuencia que la transmisión respiratoria.⁶ Una persona puede infectarse al tocar superficies u objetos (fómites) contaminados con el virus de la influenza (p.ej., manijas de puertas, teléfonos) y luego tocarse la boca, la nariz o los ojos antes de lavarse las manos.⁶ La supervivencia del virus en superficies depende de factores ambientales como la temperatura, la humedad y el tipo de material.⁴⁹

B. Periodo de Incubación y Contagio

• Periodo de Incubación: El tiempo que transcurre desde la exposición al virus hasta la aparición de los primeros síntomas (periodo de incubación) es típicamente corto, con un promedio de 2 días, pero puede variar entre 1 y 4 días.⁶
• Periodo de Contagio: Una característica epidemiológica importante de la influenza es que las personas infectadas pueden empezar a transmitir el virus a otros antes de desarrollar síntomas. El periodo de contagio generalmente comienza 1 día antes del inicio de los síntomas y continúa durante los 5 a 7 días posteriores.⁶ La máxima infecciosidad suele ocurrir durante los primeros 3 días de enfermedad, cuando la carga viral en las secreciones respiratorias es más alta.⁶ Es importante destacar que algunos grupos, como los niños pequeños y las personas con sistemas inmunitarios debilitados, pueden excretar el virus y ser contagiosos por períodos más prolongados, a veces semanas.¹ Además, algunas personas infectadas pueden no desarrollar síntomas (infección asintomática) pero aún así ser capaces de transmitir el virus a otros.¹ La capacidad de transmisión presintomática y asintomática complica significativamente los esfuerzos de control basados únicamente en la identificación y aislamiento de casos sintomáticos, subrayando la necesidad de medidas preventivas universales durante los periodos de circulación del virus.⁶

C. Factores que Influyen en la Propagación

La transmisión de la influenza no es constante a lo largo del año ni uniforme geográficamente. Varios factores modulan su propagación:

• Estacionalidad: En las regiones templadas del mundo, la influenza presenta una marcada estacionalidad, con epidemias que ocurren casi exclusivamente durante los meses más fríos del año (otoño e invierno).⁴ En las regiones tropicales, la estacionalidad puede ser menos pronunciada o estar asociada a las temporadas de lluvias.
• Factores Ambientales (Temperatura y Humedad): La estacionalidad invernal en climas templados está probablemente ligada a factores ambientales. Se ha postulado que las condiciones de baja temperatura y baja humedad absoluta (comunes en invierno) favorecen la supervivencia del virus en el aire y en las superficies, así como su transmisión a través de aerosoles.⁵¹ El aire frío y seco puede irritar las vías respiratorias y quizás afectar la respuesta inmune local. Por otro lado, la humedad relativa interior óptima (entre 40% y 60%) podría reducir la viabilidad viral y la eficiencia de la transmisión por aerosoles.⁵² La relación exacta es compleja, ya que la supervivencia viral en superficies puede variar según el tipo de superficie y las condiciones específicas de temperatura y humedad.⁴⁹
• Comportamiento Humano: Durante los meses fríos, las personas tienden a pasar más tiempo en espacios interiores cerrados, a menudo con menor ventilación y en mayor proximidad física con otros.⁵¹ Esto aumenta las oportunidades de transmisión del virus a través de gotículas y aerosoles. La densidad poblacional también es un factor; las ciudades y áreas densamente pobladas suelen experimentar brotes más intensos.⁵³
• Viajes y Movilidad: En la era moderna, los viajes aéreos y otros medios de transporte rápido facilitan la rápida diseminación de nuevas cepas virales a través de países y continentes, como se observó claramente en las pandemias de 1957, 1968 y 2009.³
• Susceptibilidad de la Población: El nivel de inmunidad preexistente en la población (debido a infecciones previas o vacunación) contra las cepas circulantes influye significativamente en la magnitud de una epidemia. La deriva antigénica continua asegura que siempre haya una proporción de la población susceptible cada temporada.²⁶

La interacción de estos factores ambientales y de comportamiento probablemente explica la estacionalidad de la gripe en zonas templadas. No es simplemente el frío, sino una combinación de condiciones que favorecen la estabilidad y transmisión del virus (aire seco interior) junto con comportamientos que aumentan la exposición (aglomeración en interiores).⁵¹ El reconocimiento creciente de la transmisión por aerosoles ⁴⁸ sugiere que mejorar la ventilación y mantener una humedad relativa adecuada en espacios interiores podrían ser estrategias preventivas importantes, complementarias a la vacunación y la higiene personal, para mitigar la propagación de la influenza y otros virus respiratorios.

VI. Pandemias de Gripe en la Historia

A. Consideraciones Generales

Las pandemias de gripe representan los eventos más dramáticos y de mayor impacto en la historia de la influenza. Ocurren cuando un virus de influenza A radicalmente nuevo, generalmente originado por un cambio antigénico (shift) que introduce genes de un reservorio animal (principalmente aviar), adquiere la capacidad de infectar a los humanos y, crucialmente, de transmitirse de manera eficiente y sostenida de persona a persona a nivel global.² Debido a que la población humana carece de inmunidad preexistente contra estos nuevos virus, las pandemias pueden causar altas tasas de morbilidad y mortalidad en un corto período de tiempo. En los últimos 100-120 años, se han registrado cuatro pandemias de gripe claramente documentadas.²⁶

B. Pandemia de 1918-1919 («Gripe Española»)

• Agente Causal: Virus Influenza A(H1N1).⁵⁷ Análisis genéticos posteriores de muestras conservadas revelaron que este virus tenía genes de origen aviar, sugiriendo un salto zoonótico directo o indirecto.⁵⁸
• Origen: A pesar de su nombre, la pandemia no se originó en España. La evidencia más sólida apunta a un origen en los Estados Unidos a principios de 1918, posiblemente en campamentos militares como Camp Funston en Kansas o Camp Greene en Carolina del Norte.⁵⁹ Se la denominó «española» porque España, al ser neutral durante la Primera Guerra Mundial, no censuró la información sobre la epidemia, a diferencia de los países beligerantes, lo que dio la falsa impresión de que era el epicentro.⁶¹
• Impacto: Es considerada la pandemia más letal de la historia moderna.⁵⁹ Se estima que infectó a aproximadamente 500 millones de personas, un tercio de la población mundial en ese momento.⁵⁹ Las estimaciones de mortalidad varían ampliamente, pero se sitúan comúnmente entre 20 y 50 millones de muertes globales ⁵⁷, aunque algunas cifras alcanzan los 100 millones.⁵⁸ En Estados Unidos, se estima que murieron unas 675,000 personas.⁵⁷
• Características Notables: Una característica distintiva y alarmante fue la alta tasa de mortalidad en adultos jóvenes y sanos (entre 20 y 40 años), un grupo etario que normalmente tiene bajo riesgo de morir por gripe estacional.⁵⁹ La pandemia se desarrolló en al menos tres oleadas distintas entre 1918 y 1919, siendo la segunda oleada (otoño de 1918) la más virulenta y mortal.⁶¹ Se postula que la extrema virulencia podría haberse debido, en parte, a una respuesta inmunitaria hiperactiva y desregulada, conocida como «tormenta de citoquinas», en los infectados.⁶² En ausencia de antivirales o vacunas efectivas ⁶², las medidas de salud pública se centraron en intervenciones no farmacéuticas como el aislamiento de enfermos, la cuarentena, el uso obligatorio de mascarillas en algunos lugares, el cierre de escuelas, teatros y otros espacios públicos, y la promoción de la higiene.⁵⁷

C. Pandemia de 1957-1958 («Gripe Asiática»)

• Agente Causal: Virus Influenza A(H2N2).⁵⁷ Este virus surgió a través de un cambio antigénico (reasortment) en el que un virus H2N2 de origen aviar intercambió segmentos genéticos (incluyendo HA, NA y PB1) con el virus H1N1 humano que circulaba desde 1918.⁵⁵
• Origen: Se identificó por primera vez en el este de Asia (probablemente China) a principios de 1957, con brotes reportados en Singapur en febrero y en Hong Kong en abril de ese año.⁵⁵
• Impacto: El virus se propagó rápidamente por todo el mundo, facilitado por el creciente volumen de viajes internacionales.⁵⁵ Se estima que causó alrededor de 1.1 millones de muertes a nivel mundial ⁵⁵ y unas 116,000 muertes en los Estados Unidos.⁵⁷ A diferencia de 1918, para esta pandemia ya existía la capacidad de aislar el virus y desarrollar una vacuna. Aunque la producción y distribución llevaron tiempo, la disponibilidad de una vacuna específica contra H2N2 ayudó a mitigar el impacto final de la pandemia.⁶⁴ El virus H2N2 reemplazó completamente al H1N1 que había circulado durante casi 40 años.⁶⁹

D. Pandemia de 1968 («Gripe de Hong Kong»)

• Agente Causal: Virus Influenza A(H3N2).⁵⁷ Este virus también surgió por cambio antigénico, resultado del reasortment entre un virus aviar del subtipo H3 y el virus H2N2 humano que circulaba en ese momento. El nuevo virus pandémico adquirió el gen HA (H3) y el gen PB1 de origen aviar, pero retuvo la neuraminidasa (N2) y otros genes del virus H2N2 humano.⁶⁴
• Origen: Se detectó por primera vez en Hong Kong en julio de 1968.⁷¹
• Impacto: Causó una pandemia global con una estimación de 1 millón de muertes en todo el mundo ⁵⁷ y aproximadamente 100,000 muertes en los Estados Unidos.⁵⁷ La mayoría de las muertes ocurrieron en personas mayores de 65 años.⁷¹ Generalmente se considera que esta pandemia fue menos severa que las de 1918 y 1957. Una posible explicación es que la población tenía cierta inmunidad preexistente contra la neuraminidasa N2, que era común al virus pandémico H3N2 y al virus H2N2 anterior.⁷² El desarrollo y la distribución de la vacuna contra H3N2 se retrasaron, y en EE.UU. no estuvo ampliamente disponible hasta después de que la ola pandémica principal hubiera pasado en el invierno de 1968-1969.⁷⁴ El virus H3N2 reemplazó al H2N2 y ha continuado circulando como un virus de influenza estacional importante hasta la actualidad, acumulando numerosos cambios por deriva antigénica a lo largo de los años.⁶¹

E. Pandemia de 2009 (Originalmente «Gripe Porcina»)

• Agente Causal: Un nuevo virus Influenza A(H1N1), que fue designado oficialmente como A(H1N1)pdm09 para diferenciarlo de los virus H1N1 estacionales anteriores.⁴ Este virus tenía una composición genética única y compleja, resultado de múltiples eventos de reasortment previos. Contenía segmentos genéticos derivados de virus de influenza porcina de linajes norteamericano y euroasiático, virus de influenza aviar y virus de influenza humana.²⁷
• Origen: Los primeros casos humanos se detectaron en Estados Unidos (California) en abril de 2009, aunque investigaciones posteriores sugirieron que el virus ya circulaba en México previamente.⁶¹ El virus se propagó con extraordinaria rapidez por todo el mundo.⁷⁵
• Impacto: La OMS declaró oficialmente la pandemia el 11 de junio de 2009 (la primera del siglo XXI) y declaró su fin el 10 de agosto de 2010.⁶¹ Aunque infectó a una gran parte de la población mundial (se estima que causó 60.8 millones de casos solo en EE.UU. durante el primer año ⁶¹), la severidad general y la tasa de mortalidad fueron considerablemente más bajas que en las pandemias anteriores.⁶¹ Las estimaciones de mortalidad global varían, pero un estudio modelado por los CDC y colaboradores estimó entre 151,700 y 575,400 muertes en todo el mundo durante el primer año.⁷⁵ En EE.UU., se estimaron unas 12,469 muertes durante el primer año ⁶¹, y un total acumulado de 75,000 muertes atribuidas a este virus entre 2009 y 2018.⁷⁶ Una característica notable fue que, a diferencia de la gripe estacional típica, la pandemia afectó de manera desproporcionada a niños y adultos jóvenes, mientras que las personas mayores parecían tener cierta protección residual, posiblemente por exposición previa a virus H1N1 más antiguos. La respuesta global incluyó una vigilancia intensificada coordinada por la OMS, el uso de medicamentos antivirales (oseltamivir y zanamivir, a los que el virus era sensible ⁵⁰) y el desarrollo y despliegue relativamente rápido de una vacuna monovalente específica contra A(H1N1)pdm09.⁵⁰ Desde el fin de la fase pandémica, el virus A(H1N1)pdm09 ha continuado circulando como uno de los principales virus de la gripe estacional.⁴

F. Tabla: Resumen de las Principales Pandemias de Gripe (Siglos XX-XXI)

El patrón histórico de las pandemias de influenza revela lecciones importantes. La introducción recurrente de genes de influenza aviar, particularmente el gen HA, a través del cambio antigénico ha sido el desencadenante constante de las pandemias de influenza A del siglo XX.⁵⁸ La pandemia de 2009, aunque con una genealogía más compleja involucrando también virus porcinos, reafirma el papel central del reasortment en la generación de virus pandémicos.²⁷ Además, la historia demuestra que el impacto demográfico de cada pandemia es único, influenciado tanto por las características intrínsecas del virus emergente (virulencia, antigenicidad) como por el perfil inmunológico de la población en ese momento.⁵⁹ La respuesta global también ha evolucionado significativamente, desde medidas básicas de contención en 1918 hasta la disponibilidad de antivirales y el desarrollo rápido de vacunas en 2009, reflejando los avances científicos y la mejora de la cooperación internacional en salud pública.⁵⁰

VII. Tratamiento: Antivirales

A. Importancia y Uso

Los medicamentos antivirales son una herramienta terapéutica importante en el manejo de la influenza, actuando como un complemento crucial a la vacunación, que es la principal medida preventiva.⁷⁷ Estos fármacos requieren prescripción médica y no están disponibles para la venta libre.⁷⁹ Su uso está especialmente recomendado para el tratamiento de personas con infección por influenza confirmada o sospechada que presentan un mayor riesgo de desarrollar complicaciones graves. Este grupo de alto riesgo incluye a personas hospitalizadas, aquellas con enfermedad severa o progresiva, adultos mayores (≥65 años), niños pequeños (<5 años, especialmente <2 años), mujeres embarazadas o en postparto (hasta 2 semanas), residentes de centros de cuidados crónicos, personas con inmunosupresión, y aquellas con ciertas condiciones médicas crónicas subyacentes (como enfermedades pulmonares crónicas (asma, EPOC), enfermedades cardiovasculares (excepto hipertensión aislada), renales, hepáticas, hematológicas, metabólicas (incluida diabetes mellitus), o trastornos neurológicos).⁶

La rapidez en el inicio del tratamiento es fundamental para maximizar la eficacia de los antivirales. Idealmente, el tratamiento debe comenzar dentro de las 48 horas siguientes al inicio de los síntomas.¹¹ Cuando se inician tempranamente, los antivirales pueden acortar la duración de la fiebre y otros síntomas, reducir la severidad de la enfermedad y disminuir el riesgo de complicaciones graves como otitis media (en niños), neumonía bacteriana secundaria, hospitalización y muerte.¹¹ Incluso si el tratamiento se inicia después de las 48 horas, todavía puede ofrecer beneficios, particularmente en pacientes hospitalizados o con alto riesgo de enfermedad grave.⁸⁵

Además del tratamiento, los antivirales también pueden utilizarse para la quimioprofilaxis, es decir, la prevención de la enfermedad después de una exposición conocida a una persona infectada. La profilaxis se considera principalmente para personas con alto riesgo de complicaciones que han tenido contacto cercano con un caso de influenza y que no pueden ser vacunadas o que fueron vacunadas muy recientemente (<2 semanas), o en el control de brotes en entornos cerrados como residencias de ancianos u hospitales.¹¹

B. Clases de Antivirales

Actualmente, existen tres clases principales de medicamentos antivirales aprobados para la influenza, aunque solo dos se recomiendan para uso clínico debido a la resistencia:

1. Inhibidores de la Neuraminidasa (NAIs):

• Mecanismo de Acción: Estos fármacos son análogos estructurales del ácido siálico, el sustrato natural de la enzima neuraminidasa (NA) del virus.⁸⁷ Se unen al sitio activo de la NA e inhiben su actividad enzimática.⁸⁶ Al bloquear la NA, impiden que el virus escinda el ácido siálico de la superficie celular, lo que resulta en la agregación de los viriones recién formados en la célula infectada y previene su liberación y propagación a otras células.¹ Son activos contra los virus de influenza A y B.¹
• Fármacos:

• Oseltamivir (Tamiflu® o genérico): Es el NAI más utilizado. Se administra por vía oral (cápsulas o suspensión líquida).¹¹ Está aprobado por la FDA para el tratamiento en personas a partir de los 14 días de edad y para la profilaxis en mayores de 1 año.⁷⁷ La dosis habitual para tratamiento en adultos es de 75 mg dos veces al día durante 5 días.⁸² Puede causar efectos secundarios gastrointestinales como náuseas y vómitos.¹¹
• Zanamivir (Relenza® para inhalación, Dectova® para perfusión IV): Se administra mediante un dispositivo de inhalación oral (polvo seco) o, en formulaciones más recientes para uso hospitalario, por vía intravenosa.¹¹ La forma inhalada (Relenza®) está aprobada para tratamiento en ≥7 años y profilaxis en ≥5 años.¹¹ La dosis inhalada es de 10 mg (dos inhalaciones) dos veces al día por 5 días para tratamiento.⁸⁶ No se recomienda para pacientes con enfermedades respiratorias subyacentes (asma, EPOC) por el riesgo de broncoespasmo.¹¹ El zanamivir intravenoso puede ser una opción para pacientes graves o con resistencia a oseltamivir.⁸⁵
• Peramivir (Rapivab®): Se administra exclusivamente por vía intravenosa (IV) en una única dosis.¹¹ Está aprobado para el tratamiento temprano de la influenza no complicada en personas a partir de los 6 meses de edad.¹¹ Es una alternativa útil para pacientes que no pueden tomar medicamentos por vía oral o inhalada.¹¹

2. Inhibidor de la Endonucleasa dependiente de Cap:

• Mecanismo de Acción: Esta clase de fármacos actúa sobre una diana diferente: la subunidad PA de la ARN polimerasa viral.⁷⁷ Específicamente, inhibe la actividad endonucleasa de la PA, que es esencial para el mecanismo de «cap-snatching» (ver Sección IV.C).⁸³ Al bloquear este paso inicial de la transcripción viral, impide la síntesis de ARNm virales y, consecuentemente, la replicación del virus.⁸³ Actúa en una etapa más temprana del ciclo viral que los NAIs ⁸⁷ y es activo contra influenza A y B.⁷⁷
• Fármaco:
• Baloxavir marboxil (Xofluza®): Es el único fármaco aprobado de esta clase. Se administra por vía oral en una única dosis (comprimido o gránulos para suspensión).¹¹ Está aprobado por la FDA para el tratamiento de la influenza aguda no complicada en personas de 5 años o más que han estado sintomáticas por no más de 48 horas, y para la profilaxis post-exposición en personas de 5 años o más.⁷⁷ Estudios iniciales sugieren que puede reducir la carga viral más rápidamente que oseltamivir.⁴⁷ Su absorción puede verse reducida por la coadministración con productos que contienen cationes polivalentes (lácteos, antiácidos, suplementos minerales).⁹⁰ Actualmente, los CDC no lo recomiendan para mujeres embarazadas, madres lactantes, pacientes inmunocomprometidos o pacientes hospitalizados debido a la limitada información disponible en estos grupos.⁷⁷

3. Inhibidores del Canal Iónico M2 (Adamantanos):

• Mecanismo de Acción: Estos fármacos bloquean selectivamente el canal de protones formado por la proteína M2 del virus de influenza A.¹¹ Al impedir la acidificación del interior del virión dentro del endosoma, interfieren con el proceso de desnudamiento viral.¹¹ Son inactivos contra los virus de influenza B, ya que estos carecen de la proteína M2 o poseen una proteína análoga (BM2) no sensible a estos fármacos.¹¹
• Fármacos:

• Amantadina: Aprobada para tratar y prevenir influenza A en >1 año.⁷⁷
• Rimantadina (Flumadine® o genérico): Aprobada para prevenir influenza A en >1 año y tratarla en adultos (≥17 años).⁷⁷
• Estado Actual: Debido a la aparición y fijación de mutaciones en el gen M2 que confieren resistencia, más del 99% de los virus de influenza A (tanto H1N1pdm09 como H3N2) que circulan actualmente a nivel mundial son resistentes a los adamantanos.¹¹ Por lo tanto, la amantadina y la rimantadina NO están recomendadas actualmente para el tratamiento o la profilaxis de la influenza en la mayoría de las regiones del mundo, incluyendo Estados Unidos.¹¹

C. Resistencia Antiviral

La capacidad de los virus de influenza para evolucionar rápidamente mediante mutaciones significa que pueden desarrollar resistencia a los medicamentos antivirales, reduciendo o eliminando su eficacia.⁸⁰

• Adamantanos: Como se mencionó, la resistencia es prácticamente universal en los virus A circulantes, haciendo que esta clase de fármacos sea obsoleta para la práctica clínica actual.¹¹
• Inhibidores de la Neuraminidasa (NAIs): La resistencia a los NAIs (oseltamivir, zanamivir, peramivir) sigue siendo generalmente baja en los virus de influenza A y B circulantes a nivel mundial.⁸⁵ Sin embargo, se han detectado esporádicamente virus resistentes, especialmente a oseltamivir. La mutación más común asociada a la resistencia a oseltamivir en virus A(H1N1)pdm09 y A(H3N2) es la sustitución H275Y en la proteína NA.⁸⁵ También se han descrito otras mutaciones (p.ej., I223V, S247N en H1N1pdm09 ⁹¹). La resistencia parece ser más frecuente en pacientes inmunocomprometidos que reciben tratamiento prolongado.⁸⁵ Es importante destacar que la mayoría de los virus resistentes a oseltamivir debido a la mutación H275Y conservan la sensibilidad a zanamivir y peramivir.⁸⁵ La vigilancia continua es esencial. Los datos de los CDC para la temporada 2023-2024 (hasta septiembre de 2024) indican que la gran mayoría (>99%) de los virus analizados eran susceptibles a oseltamivir, peramivir y zanamivir.⁹¹
• Baloxavir: Se ha documentado la aparición de virus con susceptibilidad reducida a baloxavir durante el tratamiento en ensayos clínicos y en la vigilancia post-comercialización.⁸⁰ Estas resistencias se deben a mutaciones específicas en la subunidad PA de la polimerasa (p.ej., en la posición I38).⁸³ La frecuencia y la relevancia clínica de estas mutaciones están siendo monitoreadas activamente por los sistemas de vigilancia.⁸⁰ Los datos de los CDC hasta septiembre de 2024 muestran que la resistencia a baloxavir también es infrecuente (<1% de los virus analizados).⁹¹

La vigilancia continua de la resistencia antiviral a nivel local, nacional y global, coordinada por organismos como los CDC y la OMS a través de la red GISRS, es fundamental.⁷⁷ Esta vigilancia permite detectar cambios en los patrones de susceptibilidad, actualizar las recomendaciones de tratamiento clínico y de salud pública, e informar el desarrollo de nuevos antivirales y estrategias de control.⁷⁸ La existencia de diferentes clases de antivirales con mecanismos de acción distintos es una ventaja estratégica clave para combatir la emergencia de resistencias.¹¹ Si la resistencia a una clase se vuelve prevalente, otras clases pueden seguir siendo opciones viables. Sin embargo, la estrecha ventana terapéutica para la máxima eficacia (<48h) sigue siendo un desafío logístico importante para la aplicación óptima de estos fármacos en la comunidad.¹¹

D. Tabla: Resumen de Medicamentos Antivirales para la Gripe

Nota: Las edades y usos indicados son según aprobaciones de la FDA y/o recomendaciones de los CDC en EE.UU. Pueden variar en otras regiones. Las limitaciones para baloxavir se refieren a la falta de recomendación actual para embarazadas, inmunocomprometidos y hospitalizados.⁷⁷

VIII. Prevención: Vacunas

A. Importancia

La vacunación anual contra la influenza es la estrategia de prevención primaria más eficaz y recomendada para reducir la carga de la enfermedad, incluyendo la infección, la enfermedad grave, las hospitalizaciones y las muertes asociadas a la gripe.⁶ Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de EE.UU. y otras autoridades sanitarias recomiendan la vacunación anual para todas las personas a partir de los 6 meses de edad que no tengan contraindicaciones específicas.⁵

B. Tipos de Vacunas contra la Gripe Estacional

Existe una variedad de vacunas contra la gripe estacional disponibles, que utilizan diferentes tecnologías de producción y están aprobadas para distintos grupos de edad. Se pueden clasificar principalmente en ¹⁶:

1. Vacunas Inactivadas (IIV – Inactivated Influenza Vaccine):

• Tecnología: Contienen virus de la influenza que han sido inactivados («muertos») o fragmentos purificados del virus, por lo que no pueden causar la gripe.⁵
• Administración: Se administran mediante inyección intramuscular (IM), generalmente en el músculo deltoides del brazo.¹⁶ Algunas formulaciones también permiten la vía subcutánea profunda.¹⁶
• Subtipos y Formulaciones:

• Vacunas de virus fraccionados (Split virus): Se obtienen rompiendo los viriones y purificando parcialmente las proteínas de superficie (HA y NA), aunque contienen otros componentes virales.¹⁶
• Vacunas de subunidades (Subunit): Contienen únicamente las glicoproteínas HA y NA purificadas, lo que las hace generalmente menos reactogénicas.¹⁶
• Vacunas de dosis estándar: Formulaciones estándar adecuadas para la mayoría de los grupos de edad a partir de los 6 meses.
• Vacunas de alta dosis (High-Dose IIV): Diseñadas específicamente para personas de 65 años o más. Contienen cuatro veces la cantidad de antígeno HA por cepa que las vacunas de dosis estándar, con el objetivo de inducir una respuesta inmunitaria más robusta en este grupo de edad, cuya respuesta a la vacunación puede ser menor.¹⁶ Los CDC las recomiendan preferentemente para este grupo etario.
• Vacunas adyuvadas (aIIV): Contienen un adyuvante (como el MF59, una emulsión de aceite en agua) añadido para potenciar y ampliar la respuesta inmunitaria a la vacuna.¹⁶ También están aprobadas y recomendadas preferentemente por los CDC para personas de 65 años o más.¹⁶

2. Vacunas Vivas Atenuadas (LAIV – Live Attenuated Influenza Vaccine):

• Tecnología: Contienen virus de la influenza vivos que han sido debilitados (atenuados) para que no causen enfermedad sistémica, pero sí puedan replicarse limitadamente en las células de la mucosa nasal, donde la temperatura es más baja.¹⁶
• Administración: Se administra como un atomizador nasal (spray), con una dosis en cada fosa nasal.¹⁶
• Indicaciones: Aprobada para personas sanas no embarazadas de 2 a 49 años de edad.⁹⁵ No se recomienda para ciertos grupos, como mujeres embarazadas, personas con inmunocompromiso severo, o aquellos con ciertas condiciones médicas subyacentes (p.ej., asma severa).⁹⁵ Se considera que induce una respuesta inmune más amplia, incluyendo inmunidad celular y de mucosas, además de anticuerpos.⁹⁷

3. Vacunas Recombinantes (RIV – Recombinant Influenza Vaccine):

• Tecnología: Se producen utilizando tecnología de ADN recombinante. El gen que codifica la proteína HA del virus de la influenza se inserta en un vector (generalmente un baculovirus) que se utiliza para infectar células de insecto en cultivo. Estas células producen grandes cantidades de proteína HA pura, que luego se cosecha y purifica para formular la vacuna.⁹⁴ Este proceso no utiliza virus de influenza ni huevos de gallina.⁹⁴
• Administración: Inyección intramuscular (IM).⁹⁴
• Indicaciones: La vacuna Flublok® Quadrivalent está aprobada para personas de 18 años o más.⁹⁴ Contiene tres veces la cantidad de antígeno HA que las vacunas IIV de dosis estándar.⁹⁴ Es una opción importante para personas con alergia al huevo y también se recomienda preferentemente por los CDC para personas de 65 años o más, junto con las vacunas de alta dosis y adyuvadas.⁹⁴

4. Vacunas Cultivadas en Células (ccIIV – Cell-Cultured Inactivated Influenza Vaccine):

• Tecnología: En lugar de cultivar los virus de la vacuna en huevos, se utilizan líneas celulares de mamíferos (como células MDCK) para propagar los virus candidatos.¹⁶ Los virus luego se inactivan y purifican de manera similar a las IIV tradicionales. Este método evita el uso de huevos en la producción.⁹⁴ Una ventaja potencial es que evita las mutaciones de adaptación al huevo que a veces pueden ocurrir durante la producción en huevos, las cuales pueden reducir la coincidencia antigénica entre la vacuna y los virus circulantes, afectando la eficacia.¹⁶
• Administración: Inyección intramuscular (IM).¹⁶
• Indicaciones: La vacuna Flucelvax® Quadrivalent está aprobada para personas a partir de los 6 meses de edad.⁹⁵ Es otra opción sin huevo disponible.⁹⁴
• Composición (Trivalente vs. Tetravalente): Históricamente, las vacunas eran trivalentes (TIV), conteniendo antígenos de tres cepas: un virus A(H1N1), un virus A(H3N2) y un virus B (de uno de los dos linajes). Sin embargo, dado que ambos linajes de influenza B (Yamagata y Victoria) co-circulaban, se desarrollaron vacunas tetravalentes (QIV) que incluyen un virus de cada uno de los dos linajes B, además de las dos cepas A, ofreciendo una protección más amplia contra la influenza B.⁵ Durante muchos años, las QIV fueron el estándar.
• Actualización Importante (Temporada 2024-2025 en adelante): Debido a que no se han detectado virus del linaje B/Yamagata circulando a nivel mundial desde marzo de 2020, la OMS y las autoridades reguladoras como la FDA de EE.UU. han recomendado volver a una composición trivalente para las vacunas de la temporada 2024-2025. Estas vacunas trivalentes contendrán un componente A(H1N1), un componente A(H3N2) y un componente B del linaje Victoria.⁹

C. Proceso de Producción

Existen tres plataformas tecnológicas principales aprobadas para la producción de vacunas contra la influenza ⁹⁹:

1. Producción Basada en Huevos: Es el método más antiguo y todavía el más utilizado a nivel mundial.⁹⁹ Los virus candidatos para la vacuna (CVV), seleccionados anualmente, se inoculan en grandes cantidades de huevos de gallina fertilizados y embrionados. Los virus se replican en las membranas del huevo durante varios días. Luego, el fluido alantoideo que contiene los virus se cosecha. Para las vacunas inactivadas (IIV), los virus se inactivan químicamente (p.ej., con formaldehído o beta-propiolactona) y luego se purifican para obtener los antígenos (virus completos, fraccionados o subunidades).¹⁰⁰ Para la vacuna viva atenuada (LAIV), se utilizan CVV atenuados que se replican pero no se inactivan.¹⁰⁰ Este proceso, aunque robusto y de gran capacidad, tiene limitaciones: requiere un suministro masivo y constante de huevos específicos (libres de patógenos específicos, SPF ¹⁰²), es relativamente lento (varios meses), y puede introducir mutaciones en la HA viral a medida que el virus se adapta para crecer en huevos, lo que potencialmente reduce la eficacia de la vacuna si estas mutaciones alteran los sitios antigénicos clave.³²
2. Producción Basada en Cultivo Celular: Utiliza líneas celulares de mamíferos (p.ej., células MDCK derivadas de riñón canino o células Vero derivadas de riñón de mono verde africano) en lugar de huevos para propagar los CVV.¹⁶ Los CVV utilizados para esta plataforma ahora también se derivan de cultivos celulares para evitar completamente la adaptación al huevo.⁹⁸ Una vez que los virus se han replicado en las células, se cosechan, inactivan y purifican de manera similar a las vacunas basadas en huevos.⁹⁹ Este método es más rápido que la producción en huevos, no depende del suministro de huevos y evita el problema de las mutaciones de adaptación al huevo.¹⁶
3. Producción por Tecnología Recombinante: Este método no requiere ni huevos ni la propagación del virus de influenza completo.⁹⁴ Se identifica la secuencia genética del gen de la HA de la cepa viral seleccionada. Este gen se clona en un vector de expresión (como un baculovirus) que se utiliza para infectar una línea celular hospedadora (p.ej., células de insecto Sf9). Las células infectadas producen grandes cantidades de proteína HA recombinante. Esta proteína se extrae, purifica y se formula como vacuna.⁹⁴ Es el método de producción más rápido, completamente independiente de huevos y virus, y permite una coincidencia precisa con la secuencia genética de la HA del virus circulante.⁹⁴

La existencia de estas tecnologías alternativas (celular y recombinante) es importante no solo para superar las limitaciones de la producción basada en huevos (velocidad, adaptación al huevo, alergias), sino también para mejorar la capacidad de respuesta rápida en caso de una pandemia, donde la producción acelerada de grandes cantidades de vacuna es crítica.⁹⁴

D. Selección Anual de Cepas

Debido a la constante evolución del virus de la influenza a través de la deriva antigénica, la composición de la vacuna debe ser reevaluada y actualizada cada año para asegurar que ofrezca la mejor protección posible contra las cepas que se prevé que circularán en la próxima temporada de gripe.⁵ Este proceso es coordinado a nivel mundial por la OMS a través de su Red Global de Vigilancia y Respuesta a la Gripe (GISRS).¹⁷

• Vigilancia Global: Cientos de Centros Nacionales de Influenza (NICs) en más de 130 países monitorean continuamente la actividad de la gripe, recolectan muestras respiratorias de pacientes, aíslan los virus de influenza y realizan una caracterización preliminar.¹⁸
• Análisis en Centros Colaboradores: Los NICs envían virus representativos a los 7 Centros Colaboradores de la OMS (WHO CCs) para la Referencia e Investigación sobre la Gripe, ubicados en Atlanta y Memphis (EE.UU.), Londres (Reino Unido), Melbourne (Australia), Tokio (Japón), Beijing (China) y Koltsovo (Rusia).¹⁷ Estos centros realizan análisis antigénicos y genéticos detallados para determinar cómo los virus circulantes se comparan con las cepas de la vacuna de la temporada anterior y entre sí.¹⁷ También evalúan la serología humana (niveles de anticuerpos en la población) y los datos de eficacia de la vacuna de la temporada previa.¹⁷
• Reuniones de Consulta de la OMS: Dos veces al año, la OMS convoca reuniones de consulta técnica (en febrero para la vacuna del hemisferio norte y en septiembre para la del hemisferio sur).¹⁸ Expertos de los WHO CCs, laboratorios de referencia y agencias reguladoras revisan todos los datos de vigilancia virológica, epidemiológica y serológica disponibles a nivel mundial.¹⁷
• Recomendación de Cepas: Basándose en esta revisión exhaustiva, los expertos recomiendan las cepas específicas de virus A(H1N1), A(H3N2) y B (linaje Victoria a partir de 2024-25) que deberían incluirse en las vacunas para la próxima temporada de gripe en el hemisferio correspondiente.¹⁷ El objetivo es seleccionar cepas que sean antigénicamente lo más similares posible a los virus que se prevé que predominarán y causarán enfermedad en los próximos meses.¹⁷
• Decisión Regulatoria y Producción: Las autoridades reguladoras nacionales (como la FDA en EE.UU.) toman la decisión final sobre la composición de la vacuna para su país, aunque generalmente siguen de cerca las recomendaciones de la OMS.⁹⁹ Una vez decidida la composición, los fabricantes comienzan el proceso de producción de la vacuna, que dura varios meses.¹⁰⁰

Este proceso de selección, aunque basado en la mejor evidencia científica disponible, es inherentemente predictivo y se realiza con meses de antelación a la temporada de gripe.¹⁷ Si los virus circulantes experimentan una deriva antigénica significativa después de que se ha tomado la decisión sobre la composición de la vacuna, puede producirse una falta de coincidencia («mismatch») entre la vacuna y las cepas circulantes, lo que puede reducir la efectividad de la vacuna en esa temporada particular.¹⁷ Este desafío inherente impulsa la investigación continua hacia el desarrollo de vacunas de nueva generación, a menudo denominadas «universales», que puedan inducir una protección más amplia y duradera contra una gama más diversa de cepas de influenza, posiblemente dirigiendo la respuesta inmune hacia regiones más conservadas del virus, como el tallo de la proteína HA.³²

E. Mecanismos de Inducción de Inmunidad

Las vacunas contra la influenza funcionan «entrenando» al sistema inmunitario para que reconozca y combata el virus de la gripe real si se produce una exposición futura.¹⁰³ Lo hacen introduciendo en el cuerpo antígenos virales específicos (componentes del virus que el sistema inmunitario reconoce como extraños) sin causar la enfermedad.⁹⁶

• Presentación de Antígenos: Las vacunas inactivadas, recombinantes y celulares presentan principalmente la proteína HA (y en menor medida la NA) al sistema inmunitario.¹⁶ La vacuna viva atenuada introduce un virus debilitado que realiza un ciclo limitado de replicación en la mucosa nasal, presentando un espectro más amplio de antígenos virales.⁹⁷
• Activación de la Respuesta Inmune: El sistema inmunitario reconoce estos antígenos como no propios y activa una respuesta compleja que involucra diferentes tipos de células inmunitarias.¹⁰⁴

• Respuesta Humoral (Anticuerpos): Las células B son activadas para producir anticuerpos específicos contra los antígenos virales.¹⁰⁴ En el caso de la influenza, los anticuerpos dirigidos contra la cabeza globular de la HA son particularmente importantes porque pueden neutralizar el virus, bloqueando su capacidad para unirse e infectar las células huésped.³² Este es el principal correlato de protección inducido por las vacunas actuales.³² También se generan anticuerpos contra la NA, que pueden inhibir la liberación de nuevos virus, y potencialmente contra el tallo de la HA, aunque la respuesta contra la cabeza es inmunodominante.³²
• Respuesta Celular: Las células T también son activadas por la vacunación. Las células T colaboradoras (helper) ayudan a las células B a producir anticuerpos y coordinan la respuesta general. Las células T citotóxicas (CTL) reconocen y destruyen las células del huésped que han sido infectadas por el virus, ayudando a limitar la propagación de la infección.¹⁰⁴ La respuesta de células T, especialmente la inducida por vacunas vivas ⁹⁷ o dirigida contra proteínas internas más conservadas (como NP o M1), puede contribuir a la protección cruzada entre diferentes cepas virales y a la reducción de la severidad de la enfermedad, aunque no necesariamente prevenga la infección inicial.
• Memoria Inmunológica: Un resultado crucial de la vacunación es la generación de células B y T de memoria de larga duración.¹⁰⁴ Estas células «recuerdan» los antígenos virales. Si la persona vacunada se expone posteriormente al virus de la influenza real, las células de memoria se activan rápidamente, montando una respuesta inmune secundaria mucho más rápida y fuerte que la respuesta primaria. Esto permite al cuerpo eliminar el virus eficazmente, previniendo la enfermedad o reduciendo significativamente su gravedad.¹⁰⁵

El enfoque actual de las vacunas contra la gripe estacional, que se basa principalmente en inducir anticuerpos contra la región de la cabeza de la HA, altamente variable debido a la deriva antigénica, explica por qué la protección es en gran medida específica de cepa y por qué se requiere la vacunación anual con una formulación actualizada.³² La búsqueda de vacunas universales se centra en inducir respuestas inmunes más amplias y duraderas, a menudo dirigidas a regiones más conservadas del virus (como el tallo de la HA o proteínas internas) y/o potenciando la respuesta de células T.³²

IX. Conclusión

A. Recapitulación

El virus de la influenza es un patógeno respiratorio ARN perteneciente a la familia Orthomyxoviridae, clasificado en tipos A, B, C y D. Los tipos A y B son los principales causantes de enfermedad en humanos, responsables de epidemias estacionales anuales, mientras que solo el tipo A tiene el potencial de causar pandemias devastadoras debido a su origen zoonótico (principalmente de aves acuáticas) y su capacidad única para el cambio antigénico (shift) a través del reasortment de su genoma segmentado. La deriva antigénica (drift) continua, resultado de mutaciones puntuales, impulsa la evolución estacional de los virus A y B, requiriendo una vigilancia constante y la actualización anual de las vacunas. El virión posee una estructura compleja con una envoltura lipídica que contiene las glicoproteínas clave HA y NA, un canal iónico M2 (en tipo A), y una matriz proteica M1 que rodea el núcleo compuesto por ocho segmentos de ribonucleoproteínas (vRNPs). Su ciclo de replicación es inusual para un virus ARN, ya que ocurre en el núcleo celular, utilizando mecanismos sofisticados como el «cap-snatching» para la transcripción y dependiendo de la maquinaria celular para el splicing y la traducción, antes del ensamblaje y liberación final mediados por NA. La transmisión ocurre principalmente por gotículas respiratorias y aerosoles, así como por contacto, y está influenciada por factores ambientales y de comportamiento que contribuyen a su marcada estacionalidad. Históricamente, las pandemias de 1918 (H1N1), 1957 (H2N2), 1968 (H3N2) y 2009 (H1N1pdm09) han tenido un impacto profundo en la salud pública mundial, cada una originada por la introducción de nuevos antígenos virales en la población humana. Las herramientas actuales para el control incluyen medicamentos antivirales (principalmente inhibidores de la neuraminidasa y el inhibidor de la endonucleasa baloxavir), cuya eficacia depende del inicio temprano y se ve amenazada por la posible aparición de resistencia, y la vacunación anual, que sigue siendo la estrategia preventiva más importante, aunque su eficacia puede variar según la coincidencia entre las cepas vacunales y las circulantes.

B. Importancia de la Vigilancia y Preparación

La naturaleza dinámica y evolutiva del virus de la influenza, junto con su vasta reserva en poblaciones animales y la creciente interconexión global, subraya la necesidad crítica de una vigilancia epidemiológica y virológica continua, robusta y coordinada a nivel mundial. Sistemas como el GISRS de la OMS son indispensables para monitorear la circulación de virus estacionales, detectar la emergencia de nuevas variantes zoonóticas o con potencial pandémico (como cepas aviares H5N1 o H7N9 con adaptaciones a mamíferos), rastrear la resistencia antiviral y guiar la composición anual de las vacunas.³ La adopción de un enfoque de «Una Salud» (One Health), que integre la vigilancia en humanos, animales domésticos y vida silvestre, es fundamental para comprender la ecología del virus en la interfaz humano-animal y anticipar riesgos zoonóticos.³ Paralelamente, la planificación y preparación para pandemias a nivel nacional e internacional sigue siendo una prioridad esencial. Esto incluye el fortalecimiento de los sistemas de salud, el mantenimiento de reservas estratégicas de antivirales y vacunas candidatas, el desarrollo de planes de respuesta rápida y la mejora de las capacidades de comunicación de riesgos.³ La historia de las pandemias pasadas sirve como un recordatorio constante de la necesidad de estar preparados para lo inesperado.⁵⁹

C. Perspectivas Futuras

La amenaza de futuras pandemias de gripe sigue siendo real y presente.³ La continua circulación de una diversidad de virus de influenza A en reservorios animales, particularmente aves, y los eventos esporádicos de transmisión a mamíferos y humanos, mantienen el riesgo de que surja un nuevo virus capaz de propagarse eficientemente en nuestra especie.³ La investigación científica es clave para afrontar este desafío. Un objetivo primordial es el desarrollo de vacunas de nueva generación o «universales» que induzcan una inmunidad más amplia y duradera, protegiendo contra múltiples cepas y subtipos de influenza A y B, y que sean menos susceptibles a la deriva antigénica.³² Estrategias prometedoras incluyen vacunas dirigidas a regiones conservadas del virus, como el tallo de la HA, o aquellas diseñadas para potenciar respuestas inmunes celulares de reacción cruzada. Asimismo, es crucial continuar la búsqueda y desarrollo de nuevos medicamentos antivirales con mecanismos de acción novedosos para diversificar las opciones terapéuticas y superar los problemas de resistencia a los fármacos existentes.⁸⁹ Finalmente, la optimización y expansión de tecnologías de producción de vacunas más rápidas y flexibles (como las basadas en células o recombinantes) son esenciales para garantizar una respuesta de vacunación oportuna y a gran escala en caso de una futura pandemia.⁹⁴

En resumen, el virus de la influenza representa un ejemplo paradigmático de la compleja interacción entre patógenos, hospedadores y el medio ambiente. Su estudio continuo y la aplicación de estrategias de control basadas en la evidencia científica, la vigilancia global y la preparación proactiva son fundamentales para mitigar su impacto recurrente en la salud humana y estar mejor preparados para las inevitables amenazas futuras.

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