El Fenómeno de la Metástasis: Mecanismos, Dianas Terapéuticas y Estrategias de Tratamiento

1. Introducción: La Metástasis como Desafío Oncológico Principal

La metástasis, definida como la diseminación de células cancerosas desde un tumor primario a sitios distantes del organismo donde forman tumores secundarios, representa el mayor desafío en la oncología moderna.¹ Este complejo proceso es responsable de la gran mayoría de las muertes relacionadas con el cáncer, estimándose en más del 90% de los casos.³ Mientras que los tumores primarios localizados suelen ser susceptibles de tratamiento mediante cirugía, radioterapia o terapias sistémicas, la aparición de metástasis transforma el cáncer en una enfermedad sistémica, a menudo incurable, aunque en ciertos escenarios puede ser controlada durante períodos prolongados, considerándose una enfermedad crónica.¹

Una característica fundamental del cáncer metastásico es que las células tumorales secundarias generalmente conservan las características histopatológicas y moleculares del tumor primario del cual se originaron.¹ Esta fidelidad fenotípica es crucial para el diagnóstico, permitiendo a los patólogos y oncólogos determinar el origen del cáncer incluso cuando la metástasis es la primera manifestación clínica. En situaciones donde el tumor primario no puede ser identificado a pesar de la presencia de enfermedad metastásica, se clasifica como cáncer de origen primario desconocido (CPD), lo que complica significativamente la estrategia terapéutica.¹ La conservación de las características del tumor primario también guía el tratamiento, ya que las terapias se seleccionan en función de la biología del cáncer original, no del tejido en el que asienta la metástasis. Por ejemplo, un cáncer de mama que ha metastatizado al pulmón se trata como cáncer de mama metastásico, no como cáncer de pulmón.¹

A pesar de su devastador impacto clínico, la metástasis es un proceso inherentemente ineficiente. La gran mayoría de las células cancerosas que se desprenden del tumor primario y entran en la circulación no logran sobrevivir a los múltiples desafíos que encuentran, ni establecer con éxito una colonia tumoral en un órgano distante.¹ Se estima que menos del 0.01% de estas células circulantes conseguirán formar una metástasis clínicamente detectable.⁸ Esta aparente paradoja –un proceso ineficiente que es la principal causa de mortalidad– subraya la notable agresividad, adaptabilidad y resiliencia de la subpoblación de células cancerosas que sí logran completar la cascada metastásica. Estas células «élite» deben poseer o adquirir una serie de capacidades extraordinarias para superar múltiples barreras físicas y biológicas.

La comprensión de los intrincados mecanismos que subyacen a la metástasis es, por lo tanto, un área de intensa investigación. Los esfuerzos actuales se centran en desentrañar los pasos críticos de la diseminación celular, identificar las vías moleculares que confieren la capacidad metastásica, entender cómo las células cancerosas interactúan con el microambiente tumoral y el del órgano diana, y cómo evaden la vigilancia del sistema inmunitario.¹ El objetivo final de esta investigación es desarrollar terapias más eficaces que puedan prevenir la formación de metástasis, erradicar las micrometástasis existentes o controlar la enfermedad metastásica establecida, mejorando así la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes con cáncer. Las estrategias emergentes incluyen la interrupción de pasos específicos del proceso de diseminación, el fortalecimiento del sistema inmunitario para combatir las células diseminadas y el desarrollo de terapias dirigidas a alteraciones genéticas o moleculares específicas que impulsan la metástasis.¹ La evolución clonal durante el proceso metastásico puede generar heterogeneidad tumoral y resistencia terapéutica, lo que añade una capa de complejidad al tratamiento de la enfermedad avanzada.⁴ Aunque las vulnerabilidades del tumor primario podrían persistir en las metástasis, ofreciendo dianas terapéuticas consistentes, el perfil molecular de una metástasis puede divergir significativamente del tumor original, requiriendo enfoques terapéuticos adaptados y, a menudo, combinados.

2. La Cascada Metastásica: Un Proceso Secuencial y Complejo

La metástasis no es un evento único, sino una secuencia de múltiples pasos interconectados, conocida como la cascada metastásica.¹ Cada uno de estos pasos representa una barrera que las células cancerosas deben superar para establecer con éxito un tumor secundario. La falla en completar cualquiera de estas etapas puede abortar el proceso metastásico, lo que subraya la naturaleza selectiva y desafiante de la diseminación tumoral.⁴ Esta naturaleza secuencial, sin embargo, también ofrece múltiples ventanas de oportunidad para la intervención terapéutica.

Tabla 1: Pasos Clave de la Cascada Metastásica y Mecanismos Moleculares Implicados

2.1. Invasión Local y Degradación de la Matriz Extracelular (MEC)

El primer paso activo en la diseminación metastásica es la invasión local, donde las células cancerosas se desprenden del tumor primario y penetran en el tejido normal adyacente.¹ Este proceso es multifacético e implica la alteración de la adhesión celular, la degradación enzimática de la matriz extracelular (MEC) y la locomoción activa de las células tumorales.⁸

La MEC, una red compleja de proteínas y polisacáridos que rodea a las células, actúa como una barrera física que las células cancerosas deben atravesar. Para ello, secretan o inducen la secreción de una variedad de enzimas proteolíticas, entre las cuales las metaloproteinasas de matriz (MMPs) juegan un papel predominante.⁴ Estas enzimas, como las colagenasas (particularmente la colagenasa tipo IV, específica de la membrana basal) y las gelatinasas (MMP-2, MMP-9), degradan componentes estructurales clave de la MEC, como el colágeno, la laminina y la fibronectina, creando vías para la infiltración celular.⁷ La actividad de las MMPs está finamente regulada por inhibidores endógenos, como los inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMPs). En el contexto del cáncer, un desequilibrio a favor de la actividad de las MMPs, debido a su sobreexpresión o a la disminución de los TIMPs, facilita la degradación de la MEC y promueve la invasión.⁸

Paralelamente a la degradación de la MEC, las células cancerosas experimentan profundos cambios en sus moléculas de adhesión celular (CAMs). Un evento característico es la pérdida de expresión de E-cadherina, una proteína crucial para mantener la integridad de los epitelios y suprimir la motilidad celular.⁴ Esta pérdida se asocia frecuentemente con la ganancia de expresión de N-cadherina, un fenómeno conocido como «cadherin switch», que es un sello distintivo de la Transición Epitelio-Mesenquimal (EMT) y se correlaciona con un aumento de la invasividad.⁹ Las integrinas, una familia de receptores transmembrana, también son fundamentales, ya que median la adhesión de las células a diversos componentes de la MEC (como laminina, fibronectina y colágeno) y transmiten señales bidireccionales entre la célula y su entorno, conectando la MEC con el citoesqueleto interno.⁴ Alteraciones en el repertorio de integrinas expresadas por las células cancerosas, o en la abundancia de sus receptores (por ejemplo, un aumento en los receptores de laminina), se han correlacionado con un mayor potencial metastásico.⁸ Curiosamente, parece que una capacidad de adhesión intermedia es óptima para la invasión: células con muy baja adhesividad no pueden anclarse para invadir, mientras que células extremadamente adherentes no pueden desprenderse y migrar.⁸

Una vez que la MEC ha sido parcialmente degradada y las propiedades de adhesión celular se han modificado, las células cancerosas deben moverse activamente. La locomoción celular se logra a través de la reorganización del citoesqueleto de actina, la formación de protrusiones celulares como lamelipodios y filopodios (a menudo denominados colectivamente pseudópodos), y la generación de fuerzas de tracción.⁸ Este movimiento puede ser dirigido por gradientes de factores quimiotácticos solubles (quimiotaxis) o por la adhesión diferencial a sustratos insolubles de la MEC (haptotaxis).⁸

2.2. Intravasación: Acceso a los Vasos Sanguíneos y Linfáticos

Tras invadir el estroma circundante, las células cancerosas deben acceder a los sistemas de transporte del organismo para diseminarse a sitios distantes. Este proceso, denominado intravasación, implica la penetración de las células tumorales a través de las paredes de los vasos sanguíneos o linfáticos cercanos.¹ Al igual que la invasión local, la intravasación es un proceso activo que requiere la adhesión de las células cancerosas a las células endoteliales que revisten los vasos, la degradación de la membrana basal vascular (nuevamente con la participación de MMPs) y la migración a través de la barrera endotelial hacia el lumen del vaso.⁴

Los tumores a menudo inducen la neoangiogénesis (formación de nuevos vasos sanguíneos) y la linfangiogénesis (formación de nuevos vasos linfáticos) para asegurar su suministro de nutrientes y oxígeno, y para facilitar la eliminación de desechos metabólicos.⁷ Estos nuevos vasos tumorales suelen ser estructuralmente anormales, con una mayor permeabilidad y una cobertura discontinua de pericitos, lo que puede facilitar la entrada de células cancerosas en la circulación.¹²

Las células cancerosas pueden utilizar tanto la vía hematógena (a través de los vasos sanguíneos) como la vía linfática para su diseminación.² La ruta preferencial a menudo depende del tipo de tumor y su localización anatómica. Por ejemplo, los sarcomas tienden a diseminarse predominantemente por vía hematógena, mientras que muchos carcinomas (como los de mama, pulmón y tracto gastrointestinal) utilizan frecuentemente la vía linfática, al menos inicialmente.⁷ La invasión de los ganglios linfáticos regionales es a menudo uno de los primeros signos de diseminación y un importante factor pronóstico.⁷ Desde los ganglios linfáticos, las células pueden acceder posteriormente a la circulación sanguínea.

2.3. Supervivencia de las Células Tumorales Circulantes (CTCs) en el Torrente Sanguíneo

Una vez que las células cancerosas han intravasado y se convierten en células tumorales circulantes (CTCs), se enfrentan a un microambiente extremadamente hostil y a una serie de desafíos que amenazan su supervivencia.⁷ El torrente sanguíneo somete a las CTCs a un considerable estrés hemodinámico debido a las fuerzas de cizallamiento. Además, al estar desprendidas de su matriz extracelular nativa, las células epiteliales normalmente sufren una forma de muerte celular programada denominada anoikis (del griego, «sin hogar»).¹² Finalmente, las CTCs están expuestas a la vigilancia y el ataque por parte de diversos componentes del sistema inmunitario, como las células Natural Killer (NK) y los linfocitos T citotóxicos.⁷

Como resultado de estos factores, la supervivencia de las CTCs es un evento raro; se estima que menos del 0.01% (o incluso tan bajo como 0.001% según algunas fuentes) de las células que entran en la circulación logran sobrevivir y dar lugar a una metástasis.⁷ Aquellas células que lo consiguen han desarrollado o adquirido mecanismos sofisticados para superar estos obstáculos.

La resistencia a la anoikis es una capacidad crítica para las CTCs. Las células epiteliales normales dependen del anclaje a la MEC para su supervivencia; la pérdida de este anclaje activa vías de señalización que conducen a la apoptosis.¹³ Las células cancerosas metastásicas, sin embargo, a menudo desregulan estas vías. Esto puede implicar la activación constitutiva de vías de supervivencia pro-crecimiento como PI3K/Akt, NF-κB y MAPK/ERK, las cuales pueden, a su vez, modular la expresión o actividad de proteínas clave de la maquinaria apoptótica.¹⁵ Específicamente, estas vías pueden llevar a la sobreexpresión de proteínas antiapoptóticas de la familia Bcl-2 (como Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1) o de inhibidores de caspasas (como FLIP y XIAP), y/o a la inactivación o degradación de proteínas proapoptóticas (como Bim, Bad, Bax, Bak).¹⁵ Por ejemplo, estudios en melanoma han demostrado que la reconfiguración del metabolismo lipídico, incluyendo la oxidación de ácidos grasos peroxisomales, es crucial para la supervivencia de las células de melanoma no adherentes y su resistencia a la anoikis.²⁴

La evasión del sistema inmune es otra habilidad esencial. Las CTCs pueden emplear diversas estrategias para eludir la destrucción por células inmunes. Una táctica es la formación de agregados o embolias tumorales, a veces interactuando con plaquetas sanguíneas.¹⁰ Las plaquetas pueden actuar como un escudo físico, protegiendo a las CTCs del estrés de cizallamiento y del reconocimiento inmune, además de liberar factores de crecimiento que pueden promover la supervivencia y extravasación de las CTCs.¹⁰ La interacción con monocitos circulantes también puede ser relevante, ya que ciertos subconjuntos de monocitos pueden adquirir propiedades pro-tumorales e inmunosupresoras, contribuyendo a un «microambiente circulante» protector.²⁵ Además, algunas CTCs pueden expresar en su superficie ligandos inhibidores de puntos de control inmunitario, como el ligando 1 de muerte programada (PD-L1), que al unirse a su receptor PD-1 en los linfocitos T, inhibe la función efectora de estas células inmunes.²⁶

2.4. Extravasación: Salida de los Vasos en Órganos Distantes

Si una CTC logra sobrevivir en la circulación, el siguiente paso es la extravasación, que consiste en la salida del torrente sanguíneo o linfático para invadir el parénquima de un órgano distante.¹ Este proceso es, en muchos aspectos, la imagen especular de la intravasación.⁸ Las CTCs primero deben arrestarse en los pequeños vasos o capilares del órgano diana, lo cual puede depender de factores mecánicos (tamaño celular y del vaso) o de interacciones específicas entre moléculas de adhesión en la CTC y el endotelio del órgano.⁷ Una vez arrestadas, las CTCs se adhieren firmemente a las células endoteliales, retraen las uniones endoteliales o degradan la membrana basal vascular, y migran a través de la pared del vaso hacia el tejido circundante.¹

Estudios que utilizan técnicas avanzadas de imagen como la videomicroscopía intravital (IVVM) han proporcionado nuevos conocimientos sobre este proceso. Contrariamente a la creencia anterior de que la extravasación era un cuello de botella importante y altamente ineficiente, la IVVM ha sugerido que este paso podría ser menos limitante de lo que se pensaba.³⁰ En cambio, el control del crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas después de la extravasación parece ser un factor más crítico que contribuye a la ineficiencia general de la metástasis.³⁰ Esto implica que un número considerable de células tumorales pueden lograr salir de la circulación, pero la gran mayoría fracasa en el intento de establecer una colonia viable en el nuevo tejido.

2.5. Formación de Micrometástasis y Colonización

Una vez que las células cancerosas han extravasado en un órgano distante, deben adaptarse a un nuevo y, a menudo, hostil microambiente para sobrevivir, proliferar y formar una micrometástasis, un pequeño nido de células tumorales.¹ Esta etapa de colonización es considerada por muchos investigadores como el paso más ineficiente y limitante de toda la cascada metastásica.⁷ Se estima que menos del 3% de las células que logran extravasar consiguen formar micrometástasis detectables.¹²

El éxito de la colonización depende en gran medida de la interacción entre las células tumorales diseminadas (las «semillas») y el microambiente específico del órgano diana (la «tierra»), un concepto propuesto por Stephen Paget en 1889 y conocido como la hipótesis de «semilla y tierra» (Seed and Soil).⁴ Esta hipótesis postula que ciertos tipos de cáncer tienen una predilección por metastatizar a órganos específicos porque las células tumorales encuentran en esos órganos un microambiente particularmente favorable para su supervivencia y crecimiento. Cada órgano posee un microambiente único (composición de la MEC, tipos celulares estromales, factores de crecimiento, citoquinas, vascularización, estado inmune local), y solo aquellas células cancerosas con las características moleculares adecuadas para interactuar productivamente con ese microambiente específico podrán colonizarlo con éxito.⁷

Un concepto relacionado y de creciente importancia es el de nicho premetastásico y nicho metastásico. Se ha demostrado que el tumor primario puede secretar factores sistémicos (como exosomas, citoquinas y factores de crecimiento) que viajan a órganos distantes y modifican su microambiente antes de la llegada de las CTCs.⁴ Esta «preparación del terreno» crea un nicho premetastásico que es más receptivo a la siembra y supervivencia de las células tumorales. Los componentes de este nicho pueden incluir una MEC remodelada (por ejemplo, por la enzima lisil-oxidasa, LOX), la acumulación de células derivadas de la médula ósea (como progenitores hematopoyéticos que expresan VEGFR-1), la activación de fibroblastos (fibroblastos asociados a cáncer, CAFs), la modulación de células inmunes locales (como macrófagos asociados a tumores, TAMs, y células supresoras derivadas de mieloides, MDSCs) y cambios en la vascularización.⁴ Una vez que las CTCs llegan y comienzan a proliferar, el nicho evoluciona hacia un nicho metastásico maduro que soporta activamente el crecimiento del tumor secundario.

No todas las células que colonizan un órgano distante comienzan a proliferar inmediatamente. Muchas pueden entrar en un estado de dormancia tumoral, donde permanecen viables pero inactivas o con una tasa de proliferación muy baja, a veces durante muchos años.¹ Estas células durmientes son a menudo resistentes a las quimioterapias convencionales, que se dirigen preferentemente a células en rápida división, y pueden evadir la detección por el sistema inmunitario. La reactivación de estas células durmientes puede conducir a recurrencias metastásicas tardías, a veces décadas después del tratamiento exitoso del tumor primario. El microambiente del nicho, incluyendo interacciones con células estromales como los osteoblastos en el caso de metástasis óseas, juega un papel crucial en la regulación de la entrada y salida de la dormancia.⁴⁶

2.6. Angiogénesis Metastásica

Para que una micrometástasis crezca más allá de un tamaño de unos pocos milímetros cúbicos (el límite de difusión de oxígeno y nutrientes), debe inducir la formación de su propia red de vasos sanguíneos, un proceso conocido como angiogénesis metastásica.¹ Sin un suministro vascular adecuado, las células en el centro del tumor en crecimiento sufrirían hipoxia y necrosis. La angiogénesis es estimulada por factores pro-angiogénicos secretados por las células tumorales y/o las células del estroma circundante, siendo el Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF) uno de los mediadores más importantes.⁹ La hipoxia dentro de la micrometástasis es un potente inductor de la expresión de VEGF, a menudo a través de la estabilización del factor inducible por hipoxia 1 (HIF-1).⁹ La formación de nuevos vasos no solo proporciona nutrientes y oxígeno, sino que también puede facilitar una mayor diseminación de células cancerosas desde la metástasis.

La comprensión de que la supervivencia y el crecimiento en el órgano diana (colonización) son los cuellos de botella más significativos en la cascada metastásica, más que la simple llegada de células al sitio distante, tiene profundas implicaciones terapéuticas. Sugiere que las estrategias dirigidas a interrumpir la adaptación de las células tumorales al nuevo microambiente, la formación del nicho metastásico, la reactivación de células durmientes o la angiogénesis metastásica podrían ser particularmente efectivas para prevenir o tratar la enfermedad metastásica. Además, la evidencia de que el tumor primario puede «preparar el terreno» a distancia mediante la creación de nichos premetastásicos abre la posibilidad de intervenciones tempranas dirigidas a estas señales sistémicas para prevenir la siembra metastásica.

3. Mecanismos Moleculares Centrales y Plasticidad Celular en la Metástasis

La capacidad de las células cancerosas para navegar la compleja cascada metastásica depende de una profunda reprogramación de su biología celular y molecular. Esta reprogramación implica la activación y desactivación coordinada de múltiples vías de señalización intracelular y la adquisición de una notable plasticidad fenotípica. Dos procesos interrelacionados, la Transición Epitelio-Mesenquimal (EMT) y su reverso, la Transición Mesénquima-Epitelial (MET), son fundamentales para esta plasticidad, permitiendo a las células adaptarse a los diversos microambientes que encuentran durante su viaje metastásico.

3.1. Transición Epitelio-Mesenquimal (EMT) y Transición Mesénquima-Epitelial (MET): Roles en la Invasión y Colonización

La Transición Epitelio-Mesenquimal (EMT) es un proceso biológico fundamental durante el desarrollo embrionario y la reparación de tejidos, que es cooptado por las células cancerosas para facilitar la metástasis.⁴ Durante la EMT, las células epiteliales, que normalmente son polarizadas, inmóviles y están fuertemente unidas entre sí a través de uniones adherentes y estrechas, pierden estas características y adquieren un fenotipo mesenquimal.⁴ Este fenotipo se caracteriza por una morfología fusiforme, pérdida de polaridad, disminución de la adhesión intercelular (especialmente por la pérdida de E-cadherina), aumento de la motilidad y la capacidad invasiva, mayor resistencia a la apoptosis (incluida la anoikis) y, en algunos casos, propiedades de células madre cancerosas (CSCs).⁴ La EMT es, por lo tanto, crucial para los primeros pasos de la metástasis: la invasión local del tumor primario en los tejidos circundantes y la intravasación en los vasos sanguíneos o linfáticos.⁴

La inducción de la EMT es un proceso complejo regulado por una variedad de señales extracelulares y vías de señalización intracelular. Entre los inductores más potentes se encuentran factores de crecimiento como el Factor de Crecimiento Transformante beta (TGF-β), el Factor de Crecimiento de Hepatocitos (HGF) y el Factor de Crecimiento de Fibroblastos (FGF).⁵⁹ Vías de señalización como Wnt, Notch y Hedgehog también están implicadas, al igual que condiciones del microambiente tumoral como la hipoxia.⁹ A nivel molecular, la EMT implica la represión de genes epiteliales clave, como el de la E-cadherina, y la activación de una serie de factores de transcripción maestros de la EMT, como Snail (SNAI1), Slug (SNAI2), Twist, y ZEB1/2.⁹ Estos factores de transcripción orquestan los cambios fenotípicos asociados con la EMT.

Una vez que las células tumorales circulantes (CTCs) han sobrevivido en el torrente sanguíneo y han extravasado en un órgano distante, a menudo necesitan revertir parcialmente o totalmente el fenotipo mesenquimal para poder proliferar y formar una colonia tumoral cohesiva. Este proceso inverso se conoce como Transición Mesénquima-Epitelial (MET).⁴ Durante la MET, las células recuperan características epiteliales, como la expresión de E-cadherina, la polaridad celular y la formación de uniones intercelulares, lo que les permite establecer interacciones estables con las células vecinas y formar una estructura tumoral organizada en el sitio secundario.⁴ La MET es, por lo tanto, esencial para la colonización exitosa y el crecimiento de las macrometástasis.⁵⁹ Los factores que inducen la MET en el microambiente del órgano diana aún no se comprenden completamente, pero se cree que incluyen señales derivadas de las células estromales locales, componentes de la MEC específica del órgano y la ausencia de los estímulos inductores de EMT presentes en el tumor primario.⁴ Algunos factores de transcripción como GRHL2, ELF3 y ELF5 han sido implicados en la iniciación de la MET cuando se sobreexpresan.⁵⁹

Es importante destacar que la EMT y la MET no siempre son procesos binarios completos («todo o nada»). Las células cancerosas pueden existir en estados híbridos o parciales de EMT/MET (p-EMT), exhibiendo simultáneamente características tanto epiteliales como mesenquimales.⁴ Esta plasticidad fenotípica es una característica crucial de las células metastásicas, ya que les permite adaptarse dinámicamente a los diferentes microambientes que encuentran a lo largo de la cascada metastásica. Por ejemplo, un estado p-EMT podría conferir suficiente motilidad para la diseminación mientras se retiene cierta capacidad proliferativa o de interacción célula-célula que podría ser ventajosa para la supervivencia de las CTCs o la formación de pequeños clusters tumorales. De hecho, algunas investigaciones sugieren que las células en un estado híbrido E/M pueden tener un potencial metastásico incluso mayor que aquellas que han completado una EMT total.⁴ Esta plasticidad hace que el proceso sea más parecido a un «regulador de intensidad» que a un «interruptor de luz».⁶⁴

3.2. Principales Vías de Señalización Implicadas y su Crosstalk

La plasticidad EMT/MET y los diversos pasos de la cascada metastásica están orquestados por una compleja red de vías de señalización intracelular que a menudo se encuentran desreguladas en las células cancerosas. Estas vías no actúan de forma aislada, sino que participan en un intrincado diálogo o crosstalk, influyéndose mutuamente para controlar el destino y el comportamiento celular.

Tabla 2: Principales Vías de Señalización Implicadas en la Metástasis y su Rol Específico

A continuación, se describen algunas de estas vías clave y ejemplos de su interconexión:

• Vía del Factor de Crecimiento Transformante β (TGF-β): Esta vía tiene un papel dual en el cáncer. En las etapas tempranas, puede actuar como un supresor tumoral al inhibir la proliferación celular e inducir la apoptosis. Sin embargo, en cánceres avanzados, el TGF-β a menudo promueve la progresión tumoral, la invasión, la metástasis y la inmunosupresión.⁶³ Es un inductor particularmente potente de la EMT, activando factores de transcripción como Snail y Slug, que reprimen la E-cadherina y promueven un fenotipo mesenquimal.⁵⁹
• Vía Wnt/β-catenina: La vía Wnt es crucial para el desarrollo embrionario y la homeostasis de los tejidos en adultos, pero su desregulación está frecuentemente implicada en el cáncer.⁶⁸ La activación de la vía canónica Wnt conduce a la estabilización y acumulación citoplasmática de β-catenina, que luego transloca al núcleo para actuar como un coactivador transcripcional con factores de la familia TCF/LEF. Esto resulta en la expresión de genes diana que promueven la proliferación celular, la supervivencia, y también la EMT (por ejemplo, a través de la inducción de Slug y Snail).⁹ Las vías Wnt no canónicas, independientes de β-catenina, también contribuyen a la motilidad y polaridad celular.⁶⁸
• Vía Notch: La señalización Notch es otra vía conservada evolutivamente que regula decisiones cruciales sobre el destino celular, como la proliferación, la diferenciación y la apoptosis.⁷⁰ En el contexto del cáncer, la vía Notch puede tener efectos oncogénicos o supresores tumorales dependiendo del tipo celular y del contexto. Se ha implicado en la promoción de la EMT, la angiogénesis, el mantenimiento de las CSCs, la resistencia a la quimioterapia y la metástasis.⁵⁹ De manera importante, Notch también juega un papel en la evasión inmune, regulando la función de diversas células inmunes dentro del microambiente tumoral (TME), como las MDSCs, los TAMs y los linfocitos T reguladores (Tregs), e incluso puede influir en la expresión de ligandos de puntos de control inmunitario como PD-L1 en las células tumorales.⁷³
• Vía Hedgehog (Hh): Similar a Wnt y Notch, la vía Hedgehog es fundamental durante el desarrollo embrionario y su reactivación aberrante en adultos puede contribuir a la carcinogénesis y metástasis, incluyendo la promoción de la EMT.⁵⁹ La vía canónica se activa cuando un ligando Hedgehog (como Sonic, Indian o Desert Hedgehog) se une a su receptor Patched (PTCH), aliviando la inhibición que PTCH ejerce sobre la proteína transmembrana Smoothened (SMO). SMO activado desencadena una cascada de señalización que culmina en la activación de los factores de transcripción de la familia GLI.⁷⁵
• Vía del Factor Nuclear kappa B (NF-κB): NF-κB es un complejo proteico que actúa como un factor de transcripción central en la respuesta inflamatoria e inmune, pero también juega un papel crítico en múltiples aspectos del cáncer, incluyendo la proliferación, la supervivencia (notablemente la resistencia a la anoikis), la angiogénesis, la invasión y la metástasis.¹⁵ La activación de NF-κB (generalmente a través de la fosforilación y degradación de su inhibidor IκB por el complejo quinasa IKK) lleva a la translocación nuclear de dímeros de NF-κB (como p50/RelA) que inducen la transcripción de una amplia gama de genes diana. Estos incluyen genes antiapoptóticos (como BCL2, BCLXL, XIAP, cFLIP), citoquinas proinflamatorias, quimiocinas y MMPs.¹⁵
• Vía PI3K/Akt/mTOR: La vía Fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)/Proteína Quinasa B (Akt)/Diana de Rapamicina en Mamíferos (mTOR) es una de las vías de señalización más frecuentemente desreguladas en el cáncer humano.⁷⁸ Es un regulador central del crecimiento celular, la proliferación, el metabolismo y la supervivencia.⁷⁹ La activación de PI3K (a menudo por receptores tirosina quinasa) genera fosfatidilinositol (3,4,5)-trisfosfato (PIP3), que recluta y activa a Akt. Akt, a su vez, fosforila una miríada de sustratos aguas abajo, incluyendo a mTOR, el regulador proapoptótico Bad (inactivándolo), e inhibidores de caspasas, promoviendo así la supervivencia celular y la resistencia a la anoikis.¹⁶ Esta vía también está implicada en la migración celular y la EMT.⁵⁹
• Vía de las Proteínas Quinasas Activadas por Mitógenos (MAPK)/ERK: La cascada MAPK/ERK (Extracellular signal-Regulated Kinase) es otra vía fundamental que transmite señales desde receptores de superficie celular al núcleo, regulando la proliferación, diferenciación, supervivencia y motilidad celular.⁸⁰ La vía canónica Ras-Raf-MEK-ERK, cuando se activa constitutivamente (por ejemplo, por mutaciones en RAS o BRAF), contribuye significativamente a la oncogénesis y metástasis. La vía ERK también ha sido implicada en la regulación de la expresión de Bcl-2 y la resistencia a la anoikis.¹⁸
• Vía de la Quinasa de Adhesión Focal (FAK): FAK es una tirosina quinasa citoplasmática no receptora que juega un papel crucial en la señalización mediada por integrinas.⁸⁰ Cuando las integrinas se unen a la MEC, FAK se recluta a las adhesiones focales y se autofosforila, creando sitios de acoplamiento para otras proteínas de señalización como Src. FAK regula la adhesión celular, la forma, la migración, la invasión, la proliferación y la supervivencia, y su sobreexpresión o activación se asocia con un aumento del potencial metastásico y resistencia a la anoikis.⁸⁴ FAK interactúa con múltiples vías, incluyendo PI3K/Akt y MAPK/ERK.⁸⁰

El crosstalk entre estas vías es extenso y complejo. Por ejemplo, TGF-β y Wnt pueden cooperar para inducir la EMT, convergiendo en la regulación de factores de transcripción como Slug.⁶² Mutaciones oncogénicas en PIK3CA pueden activar NF-κB, pero de una manera que promueve principalmente la secreción de citoquinas proinflamatorias como IL-6, la cual, a su vez, activa STAT3 en células del estroma y monocitos, creando un microambiente pro-tumoral. Esto contrasta con la activación de NF-κB por oncogenes como Ras o EGFR, que tiende a tener efectos más directos y autónomos sobre la supervivencia y proliferación de la propia célula tumoral.⁸⁶ La vía PI3K/Akt también puede regular la expresión de proteínas de la familia Bcl-2 y de inhibidores de la apoptosis a través de NF-κB, contribuyendo directamente a la resistencia a la anoikis.²⁰ La vía Notch, además de sus roles en EMT y CSCs, modula la respuesta inmune en el TME, por ejemplo, regulando la expansión de MDSCs o la expresión de PD-L1, lo que tiene implicaciones directas para la evasión inmune y la metástasis.⁷³

Un aspecto particularmente interesante del crosstalk involucra la mecanotransducción: cómo las células sienten y responden a las propiedades mecánicas de su entorno, como la rigidez de la MEC.⁸⁰ La MEC en los tumores suele ser más rígida que en los tejidos normales. Las células cancerosas detectan esta rigidez a través de las integrinas y las adhesiones focales, lo que lleva a la activación de FAK y, subsecuentemente, de vías como MAPK/ERK y PI3K/Akt. Esto no solo promueve la supervivencia, la migración y la invasión, sino que también puede inducir la EMT. Además, la mayor contractilidad celular generada por estas vías puede, a su vez, remodelar y endurecer aún más la MEC, creando un bucle de retroalimentación positiva que impulsa la progresión tumoral y la agresividad metastásica.⁸⁰ La proteína citoesquelética plectina parece ser un modulador importante de este crosstalk mecano-bioquímico.⁸⁰

Esta intrincada red de señalización y su plasticidad inherente explican en parte por qué la metástasis es un proceso tan robusto y difícil de tratar. La redundancia y la interconectividad de las vías a menudo permiten a las células cancerosas eludir la inhibición de una sola vía mediante la activación compensatoria de otras. Esto subraya la necesidad de comprender mejor estas interacciones para desarrollar estrategias terapéuticas más efectivas, posiblemente basadas en combinaciones de fármacos dirigidos a múltiples nodos críticos de esta red.

4. Dianas Terapéuticas para la Inhibición de la Metástasis

La naturaleza multifactorial y secuencial de la cascada metastásica ofrece una plétora de oportunidades para la intervención terapéutica. Las dianas pueden encontrarse en las propias células cancerosas, modulando sus capacidades intrínsecas de invasión, supervivencia y colonización, o en el microambiente tumoral y metastásico, alterando las condiciones que favorecen la diseminación y el crecimiento.⁵ La identificación y validación de estas dianas es un área de intensa investigación, con el objetivo de desarrollar fármacos que puedan prevenir la formación de metástasis o tratar eficazmente la enfermedad ya diseminada.

Tabla 3: Dianas Terapéuticas Validadas y Emergentes para la Inhibición de la Metástasis

4.1. Inhibición de la Invasión y Motilidad Celular

Las estrategias dirigidas a los primeros pasos de la cascada metastásica, como la invasión local y la motilidad celular, buscan «confinar» el tumor primario o impedir que las células diseminadas se muevan eficazmente.

Las MMPs fueron una de las primeras dianas exploradas. Sin embargo, los inhibidores de MMPs de amplio espectro mostraron una toxicidad significativa y una eficacia clínica limitada, en parte debido a la complejidad de la familia MMP y sus roles fisiológicos.91 La investigación actual se centra en el desarrollo de inhibidores más selectivos para MMPs específicas que están claramente implicadas en la progresión tumoral.92

El citoesqueleto y las proteínas que regulan su dinámica y, por ende, la motilidad celular, como las GTPasas de la familia Rho (ej. RhoA) y las miosinas no musculares, son también dianas potenciales.5 Pequeñas moléculas inhibidoras de estos componentes están en fases preclínicas.

Las moléculas de adhesión celular (CAMs) son cruciales. Las integrinas, que median la adhesión a la MEC y a las células endoteliales, han sido objeto de diversas estrategias terapéuticas, incluyendo anticuerpos monoclonales (como cilengitide, dirigido a las integrinas αvβ3 y αvβ5) y péptidos cíclicos.5 Aunque algunos han mostrado resultados prometedores en fases tempranas, la traslación clínica ha sido desafiante. En cuanto a las cadherinas, se investigan enfoques para restaurar la expresión de E-cadherina (supresora de invasión) o para inhibir N-cadherina (asociada a EMT e invasividad), como el anticuerpo ADH-1.5

La familia de tirosina quinasas SRC es un nodo central en la señalización que promueve la EMT, la motilidad y la invasión. Inhibidores de SRC como dasatinib y bosutinib, aunque aprobados para otras indicaciones (principalmente leucemias), han demostrado actividad anti-metastásica en modelos preclínicos y se están explorando en tumores sólidos.5

4.2. Terapias Anti-Angiogénicas en el Contexto Metastásico

La angiogénesis es esencial no solo para el crecimiento del tumor primario, sino también para el desarrollo de macrometástasis.1 Las terapias anti-angiogénicas buscan «asfixiar» a los tumores al cortar su suministro de sangre. La diana principal ha sido la vía del Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF) y sus receptores (VEGFRs).95

Fármacos como bevacizumab (un anticuerpo monoclonal anti-VEGF-A) y varios inhibidores de tirosina quinasa (TKIs) que bloquean los VEGFRs (como sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib, anlotinib) están aprobados para el tratamiento de diversos cánceres metastásicos, a menudo en combinación con quimioterapia.5 Aunque estas terapias pueden retrasar la progresión de la enfermedad, raramente son curativas, y la resistencia es común. La investigación se enfoca en optimizar su uso, identificar biomarcadores de respuesta y explorar combinaciones con otras modalidades, incluyendo la inmunoterapia.

4.3. Estrategias para Inducir Anoikis o Superar su Resistencia

Dado que la resistencia a la anoikis es una característica fundamental de las CTCs exitosas, inducir la muerte celular en células desprendidas es una estrategia terapéutica atractiva.13

Las proteínas de la familia Bcl-2 son reguladores clave de la apoptosis. Las proteínas antiapoptóticas como Bcl-2, Bcl-xL y Mcl-1 están a menudo sobreexpresadas en células cancerosas, contribuyendo a la resistencia a la anoikis. Los inhibidores de estas proteínas (BH3 miméticos), como venetoclax (aprobado para leucemias), buscan restaurar la sensibilidad a la apoptosis.17

La proteína inhibidora de FLICE (FLIP) es otro actor importante, ya que bloquea la activación de la caspasa-8, una caspasa iniciadora clave en la anoikis. La reducción de los niveles de FLIP, por ejemplo mediante el uso de anisomicina, o el desarrollo de inhibidores directos de FLIP, podría sensibilizar a las células metastásicas a la anoikis.15

Otros enfoques incluyen la inhibición de la V-ATPasa con compuestos como archazolid, que parece inducir anoikis a través de la disminución de c-FLIP y la activación de caspasa-8 23, y la inhibición de PPAR-γ (receptor activado por proliferadores de peroxisomas gamma) con fármacos como T0070907, que puede suprimir la expresión de integrina α5 y la señalización de FAK, promoviendo la anoikis.5 Los inhibidores de Galectina-3 también han mostrado eficacia en modelos de cáncer de tiroides al contrarrestar la resistencia a la anoikis.5

4.4. Inmunoterapias y Modulación del Microambiente para Contrarrestar la Evasión Inmune

El sistema inmunitario juega un papel dual en el cáncer: puede eliminar células tumorales, pero también puede ser «editado» o suprimido por el tumor para facilitar su progresión y metástasis. Las inmunoterapias buscan reactivar o potenciar la respuesta inmune antitumoral.

Los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs) han revolucionado el tratamiento del cáncer. Anticuerpos que bloquean PD-1 (ej. pembrolizumab, nivolumab), PD-L1 (ej. atezolizumab, durvalumab) o CTLA-4 (ej. ipilimumab) han demostrado una eficacia significativa en múltiples tipos de cáncer metastásico.5 PD-L1 puede ser expresado por las propias CTCs o por células en el nicho metastásico, contribuyendo a la evasión inmune.26 El IFN-γ, una citoquina proinflamatoria, paradójicamente puede inducir la expresión de PD-L1 en células tumorales como un mecanismo de resistencia adaptativa.58 La investigación actual se expande a nuevos puntos de control como TIM-3, LAG-3, TIGIT, VISTA, NKG2A, A2AR/A2BR y CD47/SIRPα, con varios agentes en desarrollo clínico avanzado.99

La modulación de citoquinas inmunosupresoras como TGF-β e IL-10 es otra estrategia. El TGF-β, además de su papel en EMT, es un potente inmunosupresor en el TME. Inhibidores de la señalización de TGF-β (como galunisertib) están en ensayos clínicos.5 La IL-10 es secretada por células como Tregs y MDSCs y suprime las respuestas inmunes efectoras.25

Dirigirse a poblaciones celulares inmunosupresoras es también un enfoque activo.

• Linfocitos T reguladores (Tregs): Estrategias para depletarlos o inhibir su función, por ejemplo, mediante anticuerpos anti-CCR4 (mogamulizumab).⁵
• Células Supresoras Derivadas de Mieloides (MDSCs): Estas células son reclutadas al TME y a los nichos premetastásicos, donde suprimen la actividad de las células T y NK. Se investigan formas de inhibir su reclutamiento, diferenciación o función.²⁵
• Macrófagos Asociados a Tumores (TAMs): Particularmente los TAMs con polarización M2, promueven el crecimiento tumoral, la angiogénesis y la inmunosupresión. Las dianas incluyen receptores de quimiocinas (CCRs) y el eje CSF1/CSF1R (con fármacos como pexidartinib y emactuzumab).⁵
• Fibroblastos Asociados a Cáncer (CAFs): Estas células estromales contribuyen a la remodelación de la MEC, la angiogénesis, la secreción de factores de crecimiento y la creación de un ambiente inmunosupresor. Se exploran dianas como la Proteína de Activación de Fibroblastos (FAP) o vías de señalización activadas en CAFs como TGF-β e IL-6.⁵

4.5. Terapias Dirigidas a la Plasticidad EMT/MET

Dada la importancia de la plasticidad EMT/MET en la metástasis, modular estos procesos es una estrategia terapéutica lógica, aunque compleja.60

Las dianas podrían ser los factores de transcripción maestros de la EMT (Snail, Slug, Twist, ZEB1), aunque estos son farmacológicamente difíciles de abordar directamente. Alternativamente, se pueden inhibir las vías de señalización que inducen la EMT, como TGF-β, Wnt o Notch.60

Otras estrategias podrían buscar inducir la MET en las CTCs o en las células mesenquimales diseminadas para reducir su potencial invasivo o promover su diferenciación y senescencia. Sin embargo, existe una tensión terapéutica: la EMT es necesaria para la invasión y diseminación inicial, pero la MET es requerida para la colonización y el crecimiento de macrometástasis.4 La inhibición indiscriminada de la EMT podría, teóricamente, prevenir la diseminación pero también podría, si las células ya han extravasado, impedir la colonización si la MET también se ve afectada o si las células quedan «atrapadas» en un estado mesenquimal no proliferativo. Algunos investigadores proponen empujar a las células cancerosas hacia estados EMT extremos con la esperanza de inducir una diferenciación terminal o apoptosis, o dirigirse a reguladores epigenéticos de la plasticidad EMT/MET para «bloquear» a las células en un fenotipo menos agresivo o más sensible a otras terapias.60

4.6. Inhibidores de Vías de Señalización Específicas

Como se detalló en la Sección 3.2, múltiples vías de señalización (TGF-β, Wnt, Notch, Hh, NF-κB, PI3K/Akt/mTOR, MAPK/ERK, FAK) están desreguladas y promueven la metástasis.¹⁰⁶ Cada uno de los componentes clave de estas vías (quinasas, receptores, factores de transcripción) representa una diana potencial para el desarrollo de inhibidores específicos. Muchos de estos inhibidores ya están aprobados para el tratamiento del cáncer (ver Sección 5.1), aunque su impacto específico sobre la metástasis frente a su efecto sobre el tumor primario a menudo no está completamente disociado. La clave para una terapia anti-metastásica verdaderamente selectiva podría residir en identificar y dirigirse a nodos de crosstalk o componentes de estas vías que son diferencialmente activados o requeridos durante etapas específicas de la cascada metastásica, y que no son tan críticos para las células normales o el tumor primario confinado.

4.7. Estrategias Contra la Dormancia Tumoral y la Colonización Metastásica

La dormancia tumoral y la eventual reactivación de micrometástasis para formar tumores secundarios son responsables de muchas recurrencias tardías y representan un desafío terapéutico significativo.¹ Las estrategias en este ámbito se dividen principalmente en dos categorías:

1. Erradicar las células durmientes: Esto podría lograrse haciendo que las células durmientes sean sensibles al ataque inmune (por ejemplo, mediante el uso de agonistas de la vía STING como MSA-2 para activar las células NK) o dirigiéndose a vías de supervivencia específicas que las células durmientes utilizan durante su «hibernación» (por ejemplo, el fármaco experimental HC-5404 que se dirige a la vía PERK; la combinación de inhibidores de ERK1/2 y Src; inhibidores de mTOR; o inhibidores de la autofagia como la hidroxicloroquina, ya que la autofagia puede ser un mecanismo de supervivencia para las células durmientes).⁵⁶
2. Mantener las células en un estado durmiente indefinidamente: Si la erradicación no es posible, una alternativa es prevenir la reactivación de las células durmientes. Esto podría implicar el uso de agentes que induzcan o mantengan la quiescencia (por ejemplo, la combinación de 5-azacitidina y ácido todo-trans retinoico (atRA) que activa la señalización TGF-β/SMAD pro-dormancia; o inhibidores del receptor de quimiocina CXCR4, ya que el eje CXCL12/CXCR4 puede estar implicado en la salida de la dormancia).⁵⁵ También se pueden emplear estrategias para modificar el nicho metastásico y hacerlo menos permisivo para la reactivación, como el uso de agentes modificadores del hueso (bisfosfonatos, denosumab) en el contexto de las metástasis óseas, que pueden afectar el microambiente óseo que soporta las células durmientes.⁵⁴

La modulación del microambiente metastásico es crucial en estas estrategias. Hacer la «tierra» infértil o incluso hostil para las «semillas» metastásicas, ya sea para prevenir su implantación inicial, inducir su dormancia o erradicarlas, es un enfoque prometedor.⁵ Esto implica no solo atacar directamente a las células tumorales, sino también reeducar o eliminar células estromales y inmunes pro-tumorales, normalizar la MEC y bloquear factores de crecimiento y citoquinas que promueven la supervivencia y proliferación metastásica.

5. Fármacos Anti-Metastásicos: Estado Actual y Perspectivas Futuras

El desarrollo de fármacos con actividad anti-metastásica específica es un objetivo primordial en la oncología. Si bien muchos tratamientos contra el cáncer aprobados pueden tener un impacto en la enfermedad metastásica al reducir la carga tumoral general, el enfoque aquí se centra en aquellos agentes que se dirigen a mecanismos o vías particularmente relevantes para el proceso de diseminación y colonización, así como en las terapias emergentes que muestran promesa en este ámbito.

5.1. Terapias Dirigidas Aprobadas por la FDA con Relevancia en Metástasis

Numerosos fármacos de terapia dirigida, aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) de EE. UU. y otras agencias reguladoras, actúan sobre vías moleculares que son cruciales no solo para el crecimiento del tumor primario sino también para la progresión metastásica.⁵

• Inhibidores de la Angiogénesis:

• Bevacizumab (Avastin): Anticuerpo monoclonal que se une a VEGF-A, impidiendo su interacción con los receptores VEGFR. Aprobado para varios cánceres metastásicos, incluyendo colorrectal, pulmón, riñón, cervical, ovario y glioblastoma.⁹⁵ Su objetivo es inhibir la formación de nuevos vasos sanguíneos necesarios para el crecimiento de las metástasis.¹¹³
• TKIs anti-VEGFR: Fármacos como sorafenib (Nexavar), sunitinib (Sutent), pazopanib (Votrient), axitinib (Inlyta), regorafenib (Stivarga), lenvatinib (Lenvima) y ramucirumab (Cyramza) (anticuerpo anti-VEGFR2) bloquean la señalización de VEGFR y otros receptores implicados en la angiogénesis y la proliferación tumoral. Están aprobados para diversos tumores sólidos metastásicos como el carcinoma de células renales, carcinoma hepatocelular, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides, entre otros.⁵ Fruquintinib (Fruzaqla) y anlotinib son otros ejemplos.⁵
• Inhibidores de la Vía EGFR (Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico):

• Cetuximab (Erbitux) y panitumumab (Vectibix): Anticuerpos monoclonales que bloquean EGFR. Aprobados para cáncer colorrectal metastásico (solo tumores KRAS/NRAS/BRAF wild-type) y cáncer de cabeza y cuello.⁹⁷ La vía EGFR puede activar cascadas MAPK y PI3K/Akt, implicadas en proliferación, supervivencia e invasión.
• TKIs de EGFR: Erlotinib (Tarceva), gefitinib (Iressa), afatinib (Gilotrif), osimertinib (Tagrisso) y dacomitinib (Vizimpro) se utilizan principalmente en cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) metastásico con mutaciones activadoras de EGFR.⁹⁷
• Inhibidores de la Vía HER2 (Receptor 2 del Factor de Crecimiento Epidérmico Humano):

• Trastuzumab (Herceptin) y pertuzumab (Perjeta): Anticuerpos monoclonales dirigidos a HER2. Fundamentales en el tratamiento del cáncer de mama HER2-positivo, tanto en enfermedad temprana como metastásica, y también en cáncer gástrico HER2-positivo.⁹⁷
• Ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla) y fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (Enhertu): Son conjugados anticuerpo-fármaco (ADCs) que entregan quimioterapia directamente a las células HER2-positivas.⁹⁷ Enhertu también está aprobado para ciertos tumores sólidos HER2-mutados o con expresión de HER2.⁹⁷
• Lapatinib (Tykerb) y tucatinib (Tukysa): Pequeñas moléculas TKIs que inhiben HER2 (y EGFR en el caso de lapatinib).⁹⁷ Tucatinib tiene particular actividad en metástasis cerebrales.
• Inhibidores de la Vía MAPK (BRAF/MEK):

• Inhibidores de BRAF: Vemurafenib (Zelboraf), dabrafenib (Tafinlar) y encorafenib (Braftovi) están aprobados para melanoma metastásico con mutación BRAF V600E/K. Encorafenib también se usa en cáncer colorrectal metastásico BRAF V600E mutado (en combinación).⁹⁷
• Inhibidores de MEK: Trametinib (Mekinist), cobimetinib (Cotellic) y binimetinib (Mektovi) se usan en combinación con inhibidores de BRAF para melanoma BRAF mutado y otras neoplasias con alteraciones en la vía MAPK.⁹⁷
• Inhibidores de la Vía PI3K/Akt/mTOR:

• Alpelisib (Piqray): Inhibidor de PI3Kα específico para cáncer de mama metastásico HR+/HER2- con mutaciones en PIK3CA, en combinación con fulvestrant.⁹⁷
• Everolimus (Afinitor): Inhibidor de mTOR aprobado para cáncer de mama avanzado HR+/HER2-, tumores neuroendocrinos pancreáticos, carcinoma de células renales avanzado y otros.⁹⁷
• Capivasertib (Truqap) e Inavolisib (Itovebi) son inhibidores más recientes de AKT y PI3K respectivamente, aprobados para ciertos subtipos de cáncer de mama metastásico con alteraciones específicas en la vía.⁹⁷
• Inhibidores de Quinasas Dependientes de Ciclina (CDK4/6):
• Palbociclib (Ibrance), ribociclib (Kisqali) y abemaciclib (Verzenio): Aprobados para cáncer de mama metastásico HR+/HER2- en combinación con terapia endocrina. Actúan bloqueando la progresión del ciclo celular, lo que es crucial para la proliferación de las células metastásicas en el sitio de colonización.⁹⁷
• Inhibidores de PARP (Poli polimerasa):
• Olaparib (Lynparza), talazoparib (Talzenna), rucaparib (Rubraca) y niraparib (Zejula): Aprobados para cánceres con mutaciones en los genes BRCA1/2 u otras alteraciones en la vía de reparación por recombinación homóloga (HRR), como cáncer de ovario, mama, próstata y páncreas metastásicos.⁵ Aunque su mecanismo primario es la inhibición de la reparación del ADN, también pueden tener efectos sobre el microambiente tumoral y la respuesta inmune.

La selección de estas terapias dirigidas se basa cada vez más en biomarcadores moleculares específicos del tumor del paciente, en línea con los principios de la medicina de precisión, como lo recomiendan guías clínicas como las de la NCCN (National Comprehensive Cancer Network) y ESMO (European Society for Medical Oncology).¹¹²

5.2. Inmunoterapias Aprobadas y su Impacto en Enfermedad Metastásica

Los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs) han cambiado drásticamente el panorama del tratamiento para muchos cánceres metastásicos al reactivar la respuesta inmune antitumoral del propio paciente.⁵

• Inhibidores de PD-1: Nivolumab (Opdivo) y pembrolizumab (Keytruda) están aprobados para una amplia gama de tumores metastásicos, incluyendo melanoma, CPNM, carcinoma de células renales, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, cáncer gástrico, hepatocarcinoma, entre otros. Cemiplimab (Libtayo) es otra opción para ciertos cánceres de piel y CPNM.⁹⁷
• Inhibidores de PD-L1: Atezolizumab (Tecentriq), durvalumab (Imfinzi) y avelumab (Bavencio) también tienen múltiples aprobaciones en enfermedad metastásica, como CPNM, cáncer de vejiga, cáncer de mama triple negativo y carcinoma de células de Merkel.²⁷
• Inhibidores de CTLA-4: Ipilimumab (Yervoy) fue el primer ICI aprobado (para melanoma metastásico) y a menudo se usa en combinación con inhibidores de PD-1 para potenciar la respuesta inmune, por ejemplo, en melanoma, carcinoma de células renales y CPNM.⁹⁷ Tremelimumab (Imjudo) es otro inhibidor de CTLA-4 aprobado en combinación para hepatocarcinoma y CPNM.⁹⁷

Estas inmunoterapias pueden inducir respuestas duraderas en un subconjunto de pacientes con enfermedad metastásica, aunque la identificación de biomarcadores predictivos de respuesta (más allá de la expresión de PD-L1, que tiene limitaciones) sigue siendo un área de investigación activa.

5.3. Fármacos en Desarrollo Clínico Avanzado (Fase II/III) Dirigidos a Pasos Específicos de la Metástasis o Vías Clave

Más allá de los fármacos ya aprobados, existe una intensa actividad investigadora para desarrollar nuevos agentes que se dirijan a mecanismos específicos de la metástasis o a vías de señalización clave con mayor selectividad o potencia.

• Inhibidores de vías de señalización específicas:

• TGF-β: Vactosertib (TEW-7197), un inhibidor oral del receptor TGF-β tipo I (TβRI), ha mostrado resultados preclínicos prometedores en la reducción del crecimiento del osteosarcoma y la modulación del TME. Ha recibido la designación de medicamento huérfano y la vía rápida de la FDA para osteosarcoma, y está en ensayos clínicos de Fase I/II (NCT03143985 para mieloma múltiple, NCT05588648 para osteosarcoma avanzado).¹⁰⁸ Galunisertib y M7824 (un agente bifuncional anti-PD-L1/TGF-β trap) también han sido evaluados en ensayos clínicos para diversos tumores sólidos.⁵
• Wnt: A pesar de ser una vía atractiva, el desarrollo de inhibidores de Wnt ha enfrentado desafíos significativos debido a la toxicidad y la falta de eficacia clínica robusta hasta la fecha.¹²⁶ La investigación se centra en identificar mecanismos de resistencia y nuevas estrategias para una inhibición más selectiva y menos tóxica, como dirigirse a activadores alternativos de la vía Wnt como Sema3C/PlxnD1 en glioblastoma.¹²⁶
• Notch: Varios inhibidores de Notch, incluyendo inhibidores de la γ-secretasa (GSIs) como AL101 y anticuerpos anti-Notch1 como brontictuzumab, han sido evaluados en ensayos clínicos, particularmente en tumores con activación de la vía Notch, como el carcinoma adenoide quístico (ACC).¹²⁸ En ACC con mutaciones activadoras de NOTCH, estos inhibidores han demostrado actividad clínica, superando a terapias previas.¹²⁸ Se están explorando combinaciones con quimioterapia o inmunoterapia.¹²⁹
• PI3K/Akt/mTOR: Aunque ya hay inhibidores aprobados, la investigación continúa para desarrollar agentes más selectivos o para superar la resistencia. Numerosos ensayos clínicos, predominantemente de Fase I y II, investigan inhibidores de PI3K, Akt o mTOR, especialmente en carcinoma hepatocelular (HCC) y cáncer de mama.¹³⁰ Los inhibidores de mTOR como everolimus han sido los más utilizados en HCC, pero los resultados de los ensayos de fase III/IV han sido limitados, y se exploran combinaciones.¹³¹
• MAPK (MEK/RAF): Los inhibidores de MEK y RAF están bien establecidos para tumores con mutaciones BRAF o alteraciones en la vía MAPK. Se siguen realizando ensayos para definir su papel en tumores con mutaciones MAP2K1 (que codifica MEK1) o en combinación con otras terapias.¹¹⁷
• NF-κB: La inhibición de NF-κB es una estrategia atractiva debido a su papel central en la inflamación, supervivencia y metástasis. Sin embargo, la inhibición sistémica puede causar inmunosupresión. Se investigan principalmente fitoquímicos y combinaciones con terapias estándar para sensibilizar las células tumorales y superar la resistencia.¹³³ No se mencionan muchos ensayos de Fase III específicos para inhibidores de NF-kB como agentes anti-metastásicos primarios.
• FAK: Varios inhibidores de FAK, como IN10018, defactinib, GSK2256098, conteltinib y APG-2449, están en ensayos clínicos de Fase I y II para diversos tumores sólidos avanzados o metastásicos, a menudo en combinación con quimioterapia o inmunoterapia (ej. defactinib + pembrolizumab + gemcitabina en cáncer de páncreas, NCT02546531).¹⁰⁹ Estos agentes buscan reducir la adhesión, migración e invasión celular.

• Fármacos dirigidos a la plasticidad EMT/MET: Aunque es una diana conceptualmente atractiva, el desarrollo de fármacos que modulen específicamente la plasticidad EMT/MET es complejo. Las estrategias se centran más en inhibir las vías inductoras de EMT (como TGF-β, Wnt) o en identificar vulnerabilidades de las células en estados mesenquimales o híbridos.⁶⁰ No se identifican fármacos específicos en Fase III que se dirijan únicamente a la plasticidad EMT/MET como mecanismo primario.
• Fármacos para superar la resistencia a la anoikis:

• Inhibidores de Bcl-2 como venetoclax (aunque su principal aprobación es en neoplasias hematológicas, el principio de inhibir proteínas antiapoptóticas es relevante).
• Compuestos como DZ-50 (derivado de quinazolina) han mostrado inducir anoikis en modelos preclínicos.⁹⁸
• Los inhibidores de V-ATPase (ej. archazolid) y los inhibidores de PPAR-γ también han mostrado potencial preclínico.²³
• Sacituzumab govitecan-hziy (Trodelvy), un ADC dirigido a Trop-2, ha demostrado mejora en la supervivencia libre de progresión en cáncer de mama triple negativo metastásico de primera línea (ASCENT-03, Fase III).¹³⁶ Aunque no es un inhibidor directo de la resistencia a la anoikis, su eficacia en enfermedad metastásica es notable.
• No se encuentran muchos ensayos de Fase III centrados exclusivamente en «inhibidores de la resistencia a la anoikis» como categoría principal, sino que este efecto suele ser una consecuencia de la inhibición de vías de supervivencia más amplias (PI3K/Akt, MAPK, NF-κB) o de la inducción directa de apoptosis.
• Inmunoterapias emergentes (más allá de PD-1/CTLA-4) en desarrollo avanzado (Fase II/III):

• Anti-LAG-3: Relatlimab (en combinación con nivolumab, Opdualag) está aprobado para melanoma metastásico. Fianlimab (REGN3767) está en Fase III (NCT05352672) con cemiplimab para melanoma metastásico.⁹⁹
• Anti-TIGIT: Tiragolumab en combinación con atezolizumab está en Fase II/III para CPNM (ej. SKYSCRAPER-01, NCT04294810) y otros tumores.⁹⁹
• Anti-TIM-3: Sabatolimab en combinación con inhibidores de PD-1 está en ensayos de Fase II/III para SMD y LMA (ej. STIMULUS-MDS1, NCT03946670; STIMULUS-AML1, NCT04150029).⁹⁹
• Anti-NKG2A: Monalizumab en combinación con cetuximab o durvalumab ha mostrado actividad en Fase II para cáncer de cabeza y cuello y colorrectal, respectivamente.⁹⁹
• Otros como anti-CD47/SIRPα, anti-A2AR, anti-VISTA, anti-B7-H3 están mayoritariamente en Fases I/II.⁹⁹
• Terapias dirigidas a la dormancia y colonización metastásica:

• HC-5404 (inhibidor de PERK) ha recibido designación Fast Track de la FDA tras ensayos en cánceres avanzados, con el objetivo de prevenir recurrencias metastásicas a partir de células durmientes.¹¹⁰
• Combinaciones como 5-azacitidina + atRA se han probado en Fase I para inducir dormancia en cáncer de próstata con recurrencia bioquímica.⁵⁵
• Hidroxicloroquina (inhibidor de autofagia) en combinación con inhibidores de mTOR (everolimus) o inhibidores de CDK4/6 (abemaciclib, palbociclib) se está evaluando en ensayos de Fase II para prevenir recurrencia en cáncer de mama (ej. CLEVER, ABBY, PALAVY).⁵⁵
• Enzalutamida (Xtandi) más terapia de deprivación androgénica (ADT) ha mostrado beneficio en supervivencia global a cinco años en cáncer de próstata metastásico hormonosensible (ARCHES, Fase III).¹³⁷ Aunque no es específicamente una terapia «anti-dormancia», su uso en enfermedad metastásica es relevante para la colonización.

5.4. Nanomedicina y Terapias Celulares como Enfoques Innovadores

• Nanomedicina: El uso de nanopartículas para la entrega dirigida de fármacos anti-cancerígenos (quimioterapia, inhibidores de vías, ácidos nucleicos) a los sitios metastásicos busca mejorar la eficacia y reducir la toxicidad sistémica.⁵

• Ejemplos aprobados: Doxil (doxorrubicina liposomal), Abraxane (paclitaxel unido a albúmina), Onivyde (irinotecan liposomal, para cáncer de páncreas metastásico).¹³⁸
• Desarrollo clínico: Numerosas nanomedicinas están en ensayos clínicos, aunque la traslación de resultados preclínicos exitosos a la clínica ha sido un desafío debido a la heterogeneidad del efecto EPR (permeabilidad y retención mejoradas) en tumores humanos y otras barreras biológicas.¹³⁸ Se buscan estrategias para mejorar la acumulación tumoral y la penetración en el TME metastásico.¹⁴⁰
• Terapias Celulares (CAR-T, CAR-NK): La ingeniería de células inmunes del propio paciente (autólogas) o de donantes (alogénicas) para que reconozcan y ataquen las células cancerosas es un campo en rápida expansión.¹²⁴

• Células CAR-T: Han demostrado un éxito notable en neoplasias hematológicas (6 productos aprobados por la FDA para leucemias y linfomas).¹⁴³ Su aplicación en tumores sólidos metastásicos ha sido más desafiante debido a la falta de antígenos tumorales específicos, la heterogeneidad tumoral, el TME inmunosupresor y la dificultad de tráfico y persistencia de las células CAR-T en los tumores sólidos.¹⁴² Se están investigando nuevas dianas (ej. GUCY2C para metástasis de cáncer colorrectal) y estrategias para mejorar su eficacia, como la administración intraperitoneal o la combinación con ICIs.¹⁴⁴
• Células CAR-NK: Emergen como una alternativa prometedora, con potencial para menor toxicidad (menor riesgo de síndrome de liberación de citoquinas y enfermedad de injerto contra huésped) y la posibilidad de desarrollar productos «listos para usar» (off-the-shelf) a partir de fuentes alogénicas.¹⁴² Más de 20 ensayos clínicos con células CAR-NK están en curso, principalmente en Fase 1 o 1/2, dirigidos a diversos antígenos en tumores sólidos como cáncer de ovario (Claudin6, mesotelina), colorrectal, hepatocarcinoma (ROBO1, GPC3), glioblastoma (EGFR, HER2) y cáncer de pulmón (DLL3, PD-L1).¹⁴² Se exploran estrategias para mejorar su persistencia (ej. co-expresión de IL-15) y eficacia.¹⁴²

La investigación continua y los ensayos clínicos son cruciales para validar estas nuevas estrategias y trasladarlas a la práctica clínica, con la esperanza de mejorar significativamente el pronóstico de los pacientes con cáncer metastásico.

6. Conclusión y Direcciones Futuras en la Investigación y Tratamiento de la Metástasis

La metástasis sigue siendo la principal causa de mortalidad por cáncer y representa un formidable desafío clínico y científico.³ A pesar de los avances en la comprensión de sus mecanismos subyacentes y en el desarrollo de nuevas terapias, la enfermedad metastásica es, en la mayoría de los casos, incurable. El proceso metastásico es extraordinariamente complejo e implica una intrincada serie de eventos celulares y moleculares que permiten a las células cancerosas desprenderse del tumor primario, sobrevivir en entornos hostiles, diseminarse a órganos distantes y establecer nuevas colonias tumorales.¹

La investigación ha desvelado múltiples facetas de esta cascada, desde la invasión local mediada por la degradación de la MEC y la EMT, pasando por la supervivencia de las CTCs gracias a la resistencia a la anoikis y la evasión inmune, hasta la colonización de órganos distantes, un proceso gobernado por la hipótesis de «semilla y tierra» y la formación de nichos metastásicos, a menudo precedidos por nichos premetastásicos inducidos por el tumor primario.⁴ La plasticidad celular, manifestada por la capacidad de las células para transitar entre estados epiteliales y mesenquimales (EMT/MET) y existir en fenotipos híbridos, es una característica fundamental que confiere adaptabilidad y agresividad metastásica.⁴ Todo este proceso está orquestado por una compleja red de vías de señalización interconectadas (TGF-β, Wnt, Notch, Hh, NF-κB, PI3K/Akt, MAPK, FAK) cuyo crosstalk es vital para la progresión metastásica.⁸³

La identificación de dianas terapéuticas en cada etapa de la cascada metastásica ha llevado al desarrollo de diversas estrategias farmacológicas. Las terapias dirigidas a la angiogénesis, a receptores de factores de crecimiento y a quinasas intracelulares han demostrado beneficios en ciertos contextos metastásicos, aunque la resistencia y la toxicidad limitan a menudo su impacto a largo plazo.⁵ La inmunoterapia, especialmente con inhibidores de puntos de control inmunitario, ha supuesto un cambio de paradigma para algunos cánceres metastásicos, pero una proporción significativa de pacientes no responde o desarrolla resistencia.⁹⁹

Las direcciones futuras en la investigación y el tratamiento de la metástasis se centran en varios frentes clave:

1. Comprensión más profunda de la heterogeneidad y plasticidad tumoral: Se necesitan estudios más detallados, utilizando tecnologías de célula única y análisis espaciales, para caracterizar la diversidad de las células metastásicas y los mecanismos que gobiernan su plasticidad fenotípica y resistencia terapéutica.⁴ Esto podría llevar a la identificación de biomarcadores más precisos y a terapias adaptadas a subpoblaciones específicas.
2. Desentrañar el crosstalk de vías de señalización: Una mayor comprensión de cómo las diferentes vías de señalización interactúan y se regulan mutuamente durante la metástasis es esencial para diseñar terapias combinadas más racionales y efectivas que puedan superar la redundancia y los mecanismos de escape.⁸³
3. Dirigirse al microambiente metastásico y al nicho: Reconociendo que la metástasis es un diálogo entre la célula tumoral y su entorno, las estrategias que modulan el nicho metastásico para hacerlo menos hospitalario, que interfieren con la formación del nicho premetastásico, o que reeducan a las células estromales e inmunes, son muy prometedoras.⁵
4. Abordar la dormancia tumoral: Desarrollar estrategias para erradicar las células tumorales diseminadas durmientes o para mantenerlas en un estado de quiescencia indefinida es crucial para prevenir las recurrencias tardías.⁵⁵ Esto requiere una mejor comprensión de los mecanismos que regulan la entrada, el mantenimiento y la salida de la dormancia.
5. Optimización de la inmunoterapia: Se buscan nuevos puntos de control inmunitario, biomarcadores predictivos de respuesta más fiables y combinaciones de inmunoterapia con otras modalidades (terapias dirigidas, radioterapia, quimioterapia) para aumentar la proporción de pacientes que se benefician y la durabilidad de las respuestas.⁹⁹
6. Desarrollo de terapias innovadoras: La nanomedicina para la entrega dirigida de fármacos y las terapias celulares (como las células CAR-T y CAR-NK adaptadas para tumores sólidos) representan enfoques novedosos con el potencial de superar algunas de las limitaciones de los tratamientos actuales.¹³⁹
7. Prevención de la metástasis: El objetivo final es prevenir la metástasis desde el inicio. Esto podría implicar terapias adyuvantes más efectivas dirigidas a micrometástasis o células diseminadas, o incluso intervenciones que impidan los primeros pasos de la invasión y la diseminación a partir del tumor primario.

En conclusión, aunque la lucha contra la metástasis es ardua, los avances continuos en la comprensión de su biología fundamental, junto con el desarrollo de enfoques terapéuticos cada vez más sofisticados y personalizados, ofrecen la esperanza de mejorar significativamente el pronóstico de los pacientes con cáncer avanzado en el futuro. La colaboración multidisciplinar entre investigadores básicos, clínicos y la industria farmacéutica será esencial para traducir estos conocimientos en tratamientos que salven vidas.

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