El Colesterol: Un Análisis Integral de su Bioquímica, Funciones y Relevancia Clínica

El colesterol, un lípido esteroide esencial, desempeña un papel fundamental en la biología animal, siendo un componente crucial de las membranas celulares y precursor de moléculas vitales como los ácidos biliares, las hormonas esteroideas y la vitamina D. Su estructura química, centrada en el núcleo de ciclopentanoperhidrofenantreno, le confiere propiedades anfipáticas que son clave para sus funciones. La biosíntesis del colesterol es un proceso complejo y altamente regulado que se inicia a partir de acetil-CoA, con la enzima HMG-CoA reductasa como principal punto de control y diana terapéutica. El transporte del colesterol en el organismo se realiza mediante lipoproteínas, y los desequilibrios en este sistema, particularmente los niveles elevados de LDL y bajos de HDL, están íntimamente ligados a la aterosclerosis y sus complicaciones cardiovasculares. La hipercolesterolemia puede conducir a enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular y enfermedad arterial periférica, entre otros problemas. Por otro lado, la hipocolesterolemia, aunque menos común, también presenta riesgos para la salud, incluyendo posibles efectos neurológicos y hormonales. El manejo de los niveles de colesterol incluye tratamientos farmacológicos, como estatinas, ezetimiba e inhibidores de PCSK9, así como modificaciones en la dieta y el estilo de vida, enfocados en la ingesta de grasas saludables, fibra y la práctica regular de ejercicio físico. Este informe profundiza en la estructura, biosíntesis, funciones, problemas de salud asociados, tratamientos y estrategias dietéticas relacionadas con el colesterol, ofreciendo una perspectiva experta y actualizada.

1. Introducción al Colesterol

1.1. Definición e Importancia Biológica General
El colesterol es un lípido de tipo esteroide, una molécula orgánica cerosa y similar a la grasa, que resulta indispensable para la vida de los animales.1 Fue aislado por primera vez a finales del siglo XVIII a partir de cálculos biliares humanos por Poulletier de la Salle, y posteriormente Michel Eugène Chevreul le dio el nombre de «colesterina» en 1815, derivado de las palabras griegas kole (bilis) y stereos (sólido), debido a su origen y naturaleza.1 Su compleja estructura no fue completamente determinada hasta principios del siglo XX.1
El colesterol desempeña una miríada de funciones estructurales y metabólicas que son vitales para el ser humano y otros animales.⁴ Se encuentra presente en todos los tejidos corporales, con altas concentraciones en el hígado, médula espinal, páncreas y cerebro, y también circula en el plasma sanguíneo, ya sea en su forma libre o esterificado con un ácido graso de cadena larga.³ Su importancia radica en que es un componente esencial de las membranas celulares, modulando su fluidez y permeabilidad, y es el precursor bioquímico de una variedad de moléculas fisiológicamente activas, incluyendo los ácidos biliares, todas las hormonas esteroideas (corticosteroides, hormonas sexuales) y la vitamina D.²
La doble naturaleza del colesterol, siendo esencial para la vida pero también un factor de riesgo significativo para enfermedades cardiovasculares cuando sus niveles están desregulados, lo convierte en una molécula de gran interés biomédico.² El hecho de que su descubrimiento inicial proviniera de cálculos biliares ya ofrecía una indicación temprana de su potencial para precipitar y causar patologías cuando su homeostasis se altera, un aspecto que se explorará con mayor detalle en secciones posteriores de este informe.¹ La comprensión profunda de su bioquímica, metabolismo y regulación es, por lo tanto, crucial para abordar las implicaciones para la salud asociadas con esta molécula.

2. Estructura Química y Propiedades del Colesterol

La molécula de colesterol posee una arquitectura química distintiva que subyace a sus diversas funciones biológicas y propiedades físicas.

2.1. Núcleo Estructural: Ciclopentanoperhidrofenantreno (Esterano)
El colesterol es un lípido esteroide cuya estructura fundamental se basa en el sistema de anillos del ciclopentanoperhidrofenantreno, también conocido como esterano o gonano.1 Este núcleo está compuesto por cuatro anillos de carbono fusionados: tres anillos de ciclohexano (designados A, B y C) y un anillo de ciclopentano (anillo D).10 Esta estructura tetracíclica es característica de todos los esteroides, incluyendo el colesterol y sus numerosos derivados, como las hormonas esteroideas y los ácidos biliares.11 El esqueleto básico del colesterol se considera un derivado del androstano, que presenta una cadena lateral específica en el carbono C-17 del anillo D.11 La naturaleza rígida y relativamente plana de este sistema de anillos fusionados es una característica estructural determinante que influye directamente en cómo el colesterol se intercala y organiza dentro de las bicapas lipídicas de las membranas celulares, afectando sus propiedades físicas como la fluidez.1 Esta rigidez es fundamental para su función moduladora en las membranas.
2.2. Grupos Funcionales y Sustituyentes Característicos
La molécula de colesterol (C27H46O) se distingue por varios sustituyentes específicos unidos al núcleo de esterano 6:

Un grupo hidroxilo (-OH) en configuración beta (β) en el carbono 3 (C-3) del anillo A.¹ Este grupo polar es la única parte hidrofílica significativa de la molécula, confiriéndole al colesterol su carácter anfipático, esencial para su correcta orientación e interacción en las membranas celulares.¹
Un doble enlace entre los carbonos 5 y 6 (C-5=C-6) en el anillo B.¹ Este doble enlace es un sitio de reactividad química y es crucial para ciertas transformaciones metabólicas, como la conversión a 7-dehidrocolesterol, el precursor de la vitamina D3.¹⁵
Dos grupos metilo (-CH3) angulares unidos a los carbonos C-10 (entre los anillos A y B) y C-13 (entre los anillos C y D).¹
Una cadena lateral hidrocarbonada ramificada de ocho carbonos unida al carbono 17 (C-17) del anillo D.¹ La longitud y ramificación de esta cadena son específicas del colesterol y son modificadas durante la síntesis de ácidos biliares y algunas hormonas esteroideas. Además, el colesterol posee ocho centros de carbono asimétricos, lo que resulta en una estereoisomería compleja y una estructura tridimensional específica que es reconocida por enzimas y receptores, subrayando la estereoespecificidad inherente a sus funciones biológicas.¹

2.3. Clasificación Química
Desde el punto de vista químico, el colesterol se clasifica como un 3$\beta$-esterol, indicando la presencia de un grupo hidroxilo en la posición C-3 con orientación beta. También es un colestanoide, lo que lo relaciona con el esqueleto de colestano (un esterano con una cadena lateral de 8 carbonos en C-17 y grupos metilo en C-10 y C-13). Es un C27-esteroide, especificando su número total de átomos de carbono, y más precisamente un 3$\beta$-hidroxi-Δ5-esteroide, indicando el grupo hidroxilo en C-3$\beta$ y el doble enlace en la posición 5-6.6 Estas clasificaciones son fundamentales para la nomenclatura sistemática y para comprender las relaciones estructura-actividad dentro de la amplia familia de los esteroides.
2.4. Fórmula Molecular y Peso Molecular
La fórmula molecular del colesterol es C27H46O.6 Su peso molecular es de aproximadamente 386.65 a 386.7 g/mol.6 Estos datos son cruciales para cualquier cálculo estequiométrico, análisis biofísico y diseño farmacológico relacionado con el colesterol. La alta proporción de carbono e hidrógeno en relación con el único átomo de oxígeno subraya su naturaleza predominantemente hidrofóbica.
2.5. Propiedades Físicas
Las propiedades físicas del colesterol son una manifestación directa de su estructura molecular y son determinantes para su comportamiento en sistemas biológicos.
Tabla 1: Propiedades Físico-Químicas del Colesterol

Propiedad	Descripción	Referencias
Fórmula Molecular	C27H46O	⁶
Peso Molecular	386.65 – 386.7 g/mol	⁶
Apariencia	Sólido cristalino blanco o ligeramente amarillento, similar a perlas, o polvo	⁶
Olor	Casi inodoro	⁶
Punto de Fusión	147 – 150 °C	⁶
Punto de Ebullición	~360 °C (con descomposición)	⁶
Solubilidad en Agua	Prácticamente insoluble (ej. 0.095 mg/L a 30 °C; 10−8 M)	⁶
Solubilidad en Disolventes Orgánicos	Soluble en cloroformo, benceno, éter, acetona, alcoholes calientes, aceites, grasas	³
Densidad	~1.052 – 1.067 g/cm³	¹⁴

La marcada hidrofobicidad del colesterol, evidenciada por su extremadamente baja solubilidad en agua, es una consecuencia directa de su extensa estructura hidrocarbonada.[6, 14] Esta propiedad es fundamental, ya que dicta su localización preferencial en ambientes no acuosos, como el interior de las membranas celulares, y subraya la necesidad de mecanismos de transporte especializados (lipoproteínas) para su movilización a través del torrente sanguíneo acuoso. Su punto de fusión relativamente alto es consistente con una molécula de su tamaño y rigidez, siendo relevante para su estado físico y función estructural a la temperatura corporal.[6, 14] La solubilidad en disolventes orgánicos es la base para su extracción y análisis en el laboratorio.[6, 18]

3. Biosíntesis del Colesterol

La biosíntesis del colesterol es una vía metabólica compleja y fundamental que ocurre en las células animales, permitiendo la producción endógena de esta molécula esencial.

3.1. Sustrato Inicial y Localización Celular General
El colesterol se sintetiza a partir de unidades de dos carbonos derivadas del acetil-CoA.14 Esta vía anabólica es larga e intrincada, involucrando la acción coordinada de más de 30 enzimas diferentes.15 Los procesos enzimáticos se distribuyen en varios compartimentos subcelulares, principalmente el citoplasma, el retículo endoplásmico (RE) y los peroxisomas.15 La síntesis de HMG-CoA a partir de acetil-CoA tiene lugar tanto en el citosol como en las mitocondrias; sin embargo, es la HMG-CoA citosólica la que se destina a la síntesis de colesterol.19 La conversión de HMG-CoA a mevalonato, y los pasos subsecuentes hasta la formación de escualeno, ocurren predominantemente en el RE, con algunas enzimas también localizadas en los peroxisomas, mientras que la ciclación final del escualeno a lanosterol y su posterior conversión a colesterol se completan en el RE.19
La utilización de acetil-CoA como bloque de construcción fundamental sitúa la biosíntesis del colesterol en una encrucijada metabólica, conectándola directamente con el metabolismo de carbohidratos (vía glucólisis y ciclo de Krebs), ácidos grasos (vía β-oxidación) y ciertos aminoácidos. Esto implica que la disponibilidad de estos sustratos energéticos puede influir significativamente en la tasa de producción de colesterol. La compartimentación de la vía en diferentes orgánulos sugiere una regulación espacial y temporal precisa, requiriendo un transporte eficiente de intermediarios entre el citosol, el RE y los peroxisomas, lo que a su vez podría ofrecer puntos adicionales de control metabólico. La notable complejidad de esta vía, con su gran número de pasos enzimáticos, refleja la considerable inversión energética que la célula realiza para producir esta molécula indispensable, y simultáneamente ofrece múltiples sitios potenciales para la intervención farmacológica destinada a modular sus niveles.
3.2. Etapas Principales de la Biosíntesis

3.2.1. Formación de Mevalonato a partir de Acetil-CoA:
La biosíntesis comienza con la condensación de dos moléculas de acetil-CoA para formar acetoacetil-CoA, una reacción catalizada por la enzima acetoacetil-CoA tiolasa (también conocida como tiolasa citosólica o ACAT2 en su isoforma citosólica relevante para esta vía).14 A continuación, la HMG-CoA sintasa (cuya isoforma citosólica, HMGCS1, es crucial aquí) condensa el acetoacetil-CoA con una tercera molécula de acetil-CoA para producir 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA).14
El paso subsiguiente es la reducción de HMG-CoA a mevalonato. Esta reacción irreversible es catalizada por la HMG-CoA reductasa (HMGCR), una enzima integral de la membrana del RE que utiliza dos moléculas de NADPH como agente reductor.2 Este es el paso limitante de la velocidad y el principal sitio de regulación de toda la vía de biosíntesis del colesterol, y consecuentemente, es la diana farmacológica de las estatinas.15 La naturaleza irreversible y el alto costo energético (dos NADPH por molécula de mevalonato) de esta reacción, junto con la compleja regulación a múltiples niveles (transcripcional, traduccional, fosforilación y degradación proteica) a la que está sometida la HMGCR, son características típicas de las enzimas que controlan flujos metabólicos cruciales.15 La inhibición efectiva de la síntesis de colesterol mediante estatinas confirma el papel central y limitante de esta enzima.19
3.2.2. Conversión de Mevalonato a Unidades de Isopreno Activadas:
Una vez formado, el mevalonato es activado mediante dos fosforilaciones secuenciales que consumen ATP. Primero, la mevalonato quinasa (MVK) cataliza la fosforilación del mevalonato a mevalonato 5-fosfato.14 Luego, la fosfomevalonato quinasa (PMVK) fosforila el mevalonato 5-fosfato para generar mevalonato 5-pirofosfato (también conocido como mevalonato 5-difosfato).14
Posteriormente, el mevalonato 5-pirofosfato sufre una descarboxilación dependiente de ATP, catalizada por la difosfomevalonato descarboxilasa (MVD), liberando CO2 y produciendo isopentenil pirofosfato (IPP).14 El IPP es una unidad de isopreno activada de cinco carbonos. Finalmente, el IPP puede ser isomerizado a dimetilalil pirofosfato (DMAPP), otra unidad de isopreno activada, por la enzima isopentenil pirofosfato isomerasa (IDI1/IDI2).14
Es crucial destacar que IPP y DMAPP no son precursores exclusivos del colesterol. Son los bloques de construcción fundamentales para la síntesis de una amplia gama de moléculas isoprenoides, incluyendo dolicoles (necesarios para la N-glucosilación de proteínas), la cadena lateral de la ubiquinona (coenzima Q10, esencial en la cadena de transporte de electrones mitocondrial), y los grupos farnesilo y geranilgeranilo, que se utilizan para la prenilación de proteínas (un tipo de modificación postraduccional que ancla proteínas a membranas y modula su función, como en el caso de las proteínas G pequeñas y las láminas nucleares).15 Esta ramificación de la vía del mevalonato significa que la inhibición temprana, como la producida por las estatinas, no solo reduce la síntesis de colesterol sino que también puede disminuir la disponibilidad de estos otros isoprenoides vitales, lo que contribuye a los denominados «efectos pleiotrópicos» de estos fármacos, que van más allá de la simple reducción del colesterol LDL.22
3.2.3. Síntesis de Escualeno a partir de Unidades de Isopreno:
Las unidades de isopreno activadas, IPP y DMAPP, se condensan secuencialmente. Primero, una molécula de DMAPP (5C) se condensa con una molécula de IPP (5C) para formar geranil pirofosfato (GPP), una molécula de 10 carbonos. Esta reacción, y la siguiente, son catalizadas por la farnesil difosfato sintasa (FDPS), también conocida como geranil transferasa.14 A continuación, el GPP (10C) se condensa con otra molécula de IPP (5C) para dar lugar al farnesil pirofosfato (FPP), una molécula de 15 carbonos.14 El FPP es un intermediario clave y un importante punto de ramificación en el metabolismo de los isoprenoides.
El paso final hacia el escualeno implica la condensación de dos moléculas de FPP (15C cada una) en una reacción «cabeza con cabeza». Esta reacción de dos pasos es catalizada por la escualeno sintasa (también llamada farnesil-difosfato farnesiltransferasa 1, FDFT1), una enzima localizada en la membrana del RE. Primero se forma presqualene pirofosfato, que luego es reducido por NADPH para producir escualeno, una molécula lineal de 30 carbonos.14 La formación de escualeno representa el compromiso definitivo de los intermediarios isoprenoides hacia la síntesis de esteroles, ya que las reacciones previas pueden desviarse hacia la producción de otros isoprenoides no esteroideos. Por ello, la escualeno sintasa constituye otro punto de control metabólico.
3.2.4. Ciclación del Escualeno y Formación de Lanosterol:
El escualeno, una molécula acíclica, debe ser activado antes de su ciclación. Esto ocurre mediante la acción de la escualeno epoxidasa (también conocida como escualeno monooxigenasa, SQLE), una enzima del RE que requiere oxígeno molecular (O2) y NADPH para convertir el escualeno en escualeno 2,3-epóxido (o 2,3-oxidoescualeno).14
El escualeno 2,3-epóxido luego sufre una compleja reacción de ciclación catalizada por la lanosterol ciclasa (formalmente, oxidoescualeno:lanosterol ciclasa, LSS). Esta enzima cataliza una serie concertada de reordenamientos de protones y enlaces carbono-carbono que transforman la molécula lineal epoxidada en lanosterol, el primer esterol formado en la vía.14 El lanosterol ya posee la estructura tetracíclica característica de los esteroides.
La necesidad de oxígeno molecular para la reacción de la escualeno epoxidasa, así como para varias de las reacciones posteriores de modificación del lanosterol, indica que la biosíntesis completa del colesterol, tal como ocurre en los animales, es un proceso aeróbico que solo pudo haber evolucionado después de que la atmósfera terrestre se enriqueciera en oxígeno.15 Esto tiene profundas implicaciones para la evolución de las células eucariotas, ya que el colesterol es un componente fundamental de sus membranas.
3.2.5. Conversión de Lanosterol a Colesterol (Vías de Bloch y Kandutsch-Russell):
La transformación de lanosterol en colesterol es un proceso multienzimático que implica aproximadamente 19 reacciones adicionales.19 Estas modificaciones ocurren principalmente en el RE e incluyen:

La eliminación de tres grupos metilo: dos en la posición C-4 y uno en la posición C-14.
La saturación de un doble enlace en la cadena lateral (si no se ha saturado antes).
La migración del doble enlace del anillo B desde la posición Δ8 a la posición Δ5.

Existen dos rutas principales, aunque interconectadas, para esta conversión, conocidas como la vía de Bloch y la vía de Kandutsch-Russell, que difieren principalmente en el momento en que se reduce el doble enlace Δ24 de la cadena lateral ¹⁹:

En la vía de Bloch, la reducción del doble enlace C24-C25 de la cadena lateral es uno de los últimos pasos, ocurriendo después de las modificaciones del núcleo esteroide. Un intermediario clave en esta vía es el desmosterol, que es convertido a colesterol por la 24-dehidrocolesterol reductasa (DHCR24).¹⁹
En la vía de Kandutsch-Russell, la reducción de este doble enlace ocurre tempranamente. El lanosterol es primero convertido a 24,25-dihidrolanosterol por la DHCR24, y este intermediario luego sufre las modificaciones del núcleo.¹⁹

Algunas de las enzimas clave implicadas en estas transformaciones incluyen: lanosterol 14$\alpha$-desmetilasa (CYP51A1), Δ14-esterol reductasa (TM7SF2), metilsterol monooxigenasa 1 (MSMO1, también conocida como SC4MOL), esterol-4$\alpha$-carboxilato 3-deshidrogenasa (decarboxilante) (NSDHL), 3-ceto-esterol reductasa (HSD17B7), Δ8,Δ7-esterol isomerasa (EBP), latosterol oxidasa (SC5DL) y 7-dehidrocolesterol reductasa (DHCR7).19Un intermediario particularmente importante en esta fase es el 7-dehidrocolesterol, que no solo es el precursor inmediato del colesterol (a través de la DHCR7) sino también el precursor de la vitamina D3 por acción de la luz ultravioleta en la piel.15La existencia de estas múltiples enzimas y vías alternativas en la fase final de la síntesis de colesterol ofrece puntos adicionales de regulación y diversificación metabólica. Es importante destacar que defectos genéticos en varias de estas enzimas pueden causar enfermedades raras pero graves, caracterizadas por la acumulación de intermediarios esteroideos específicos y, a menudo, por malformaciones congénitas y problemas de desarrollo, como el síndrome de Smith-Lemli-Opitz (deficiencia de DHCR7) o la desmosterolosis (deficiencia de DHCR24).15 Esto subraya la importancia crítica de cada paso enzimático para la producción adecuada de colesterol y el desarrollo normal.

3.3. Intermediarios Importantes y Puntos de Ramificación
La vía de biosíntesis del colesterol es más que una simple ruta lineal; es un eje central del metabolismo de los isoprenoides, generando múltiples intermediarios con funciones biológicas propias o que sirven como puntos de partida para otras vías sintéticas esenciales.15

Isopentenil pirofosfato (IPP): Considerado la unidad básica para la síntesis de todos los compuestos isoprenoides en la naturaleza.¹⁵
Farnesil pirofosfato (FPP): Este intermediario de 15 carbonos es un nodo crucial. Además de ser el precursor del escualeno (y por ende del colesterol), el FPP es también el sustrato para la síntesis de dolicoles (lípidos transportadores de oligosacáridos en la N-glucosilación de proteínas), la cadena lateral isoprenoide de la ubiquinona (Coenzima Q10), el hemo A, y es utilizado para la farnesilación de proteínas, una modificación lipídica que afecta su localización y función.¹⁵
Geranilgeranil pirofosfato (GGPP): Sintetizado a partir de FPP mediante la adición de otra unidad de IPP, el GGPP (20 carbonos) es el precursor de carotenoides, giberelinas (en plantas), clorofilas y es utilizado para la geranilgeranilación de proteínas.¹⁹
Lanosterol: Es el primer esterol formado y sirve como precursor no solo del colesterol en animales, sino también de otros esteroles en hongos (ergosterol) y plantas (fitoesteroles).¹⁵
7-Dehidrocolesterol: Como se mencionó, es el precursor directo de la vitamina D3 en la piel por acción de la luz UV.¹⁵
Esteroles FF-MAS (Follicular Fluid Meiosis-Activating Sterol) y T-MAS (Testis Meiosis-Activating Sterol): Son intermediarios esteroideos (derivados del lanosterol) que han sido identificados como estimuladores de la meiosis en células germinales.¹⁵
24(S),25-Epoxicolesterol: Este oxisterol se forma a través de una vía de derivación («shunt pathway») que parte del escualeno-2,3-epóxido o del 24(S),25-epoxilanosterol. Se ha implicado en la regulación de la propia síntesis de colesterol y en otros procesos celulares.¹⁹ La existencia de estos puntos de ramificación y la generación de múltiples productos biológicamente activos a partir de la vía del mevalonato subraya su importancia central en el metabolismo celular. Esto también implica que la modulación farmacológica de esta vía, por ejemplo con estatinas, no solo afectará los niveles de colesterol, sino que también puede influir en la disponibilidad de otros isoprenoides esenciales, lo que puede explicar tanto algunos de los beneficios adicionales (efectos pleiotrópicos) como algunos de los posibles efectos secundarios de dichos fármacos.
3.4. Regulación de la Biosíntesis del Colesterol
Dada la importancia del colesterol y el costo energético de su síntesis, esta vía está sometida a una regulación estricta y coordinada en múltiples niveles, asegurando que la producción se ajuste a las necesidades celulares y del organismo.
3.4.1. Regulación de la HMG-CoA Reductasa (HMGCR):
La HMG-CoA reductasa, al catalizar el paso limitante de la vía, es el principal punto de control.15 Su actividad está finamente modulada por:

Regulación Transcripcional por SREBP (Sterol Regulatory Element-Binding Proteins): Este es el mecanismo de control a largo plazo más importante. Las SREBP son una familia de factores de transcripción que residen en la membrana del RE. Cuando los niveles celulares de colesterol son bajos, la proteína SREBP-2 (la isoforma principal para la regulación del colesterol) es escoltada por la proteína SCAP (SREBP-Cleavage Activating Protein) desde el RE hasta el aparato de Golgi. En el Golgi, SREBP-2 sufre dos escisiones proteolíticas secuenciales que liberan su dominio N-terminal. Este fragmento N-terminal activo (nSREBP) migra al núcleo, donde se une a secuencias específicas de ADN llamadas elementos reguladores de esteroles (SRE) en los promotores de genes diana. Esto activa la transcripción de los genes que codifican la HMGCR, la HMG-CoA sintasa, la FDPS, la escualeno sintasa, el receptor de LDL y otras enzimas de la vía del colesterol, aumentando así la capacidad de la célula para sintetizar y captar colesterol.¹⁵
SCAP e Insig como Sensores de Esteroles: La proteína SCAP no solo actúa como escolta de SREBP, sino también como un sensor directo del colesterol en la membrana del RE. Cuando los niveles de colesterol en el RE son altos, el colesterol se une a SCAP, induciendo un cambio conformacional que promueve la unión del complejo SREBP-SCAP a las proteínas Insig (Insulin-induced gene proteins), que también son proteínas del RE. Esta interacción retiene el complejo SREBP-SCAP en el RE, impidiendo su transporte al Golgi y, por lo tanto, la activación de SREBP. Ciertos oxiesteroles, como el 25-hidroxicolesterol, también pueden inducir la unión de SCAP a Insig, actuando como potentes supresores de la activación de SREBP.¹⁵ Este sistema constituye un elegante mecanismo de retroalimentación negativa.
Regulación por Degradación Acelerada de HMGCR: Los niveles elevados de esteroles, particularmente lanosterol y ciertos oxiesteroles, promueven la ubiquitinación y posterior degradación proteasomal de la propia enzima HMGCR. Las proteínas Insig juegan un papel crucial en este proceso al unirse a HMGCR cuando los niveles de esteroles son altos, facilitando el reclutamiento de ubiquitina ligasas que marcan la enzima para su destrucción. Esto proporciona un mecanismo rápido para reducir la actividad de HMGCR cuando el colesterol o sus precursores inmediatos son abundantes.¹⁵
Regulación por Fosforilación/Desfosforilación (Control a Corto Plazo): La actividad de HMGCR también está regulada por modificación covalente. La enzima es inactivada por fosforilación, catalizada por la AMP-activada proteína quinasa (AMPK). La AMPK se activa cuando la relación AMP/ATP celular aumenta (es decir, cuando los niveles de energía celular son bajos), lo que señala la necesidad de conservar ATP. Al fosforilar e inhibir HMGCR, la AMPK reduce el consumo de ATP y NADPH en la síntesis de colesterol, una vía anabólica costosa. Por el contrario, la HMGCR es activada por desfosforilación mediada por fosfoproteína fosfatasas. La insulina, una hormona anabólica, tiende a promover la desfosforilación y activación de HMGCR, mientras que el glucagón, una hormona catabólica, favorece su fosforilación e inactivación, coordinando así la síntesis de colesterol con el estado nutricional y hormonal del organismo.²⁰ La existencia de estos múltiples niveles de regulación (transcripcional, post-transcripcional, control de la degradación proteica y modificación covalente) sobre una única enzima, la HMGCR, subraya su papel crítico como el principal guardián del flujo a través de la vía de biosíntesis del colesterol. Esta complejidad regulatoria permite a la célula integrar una variedad de señales internas (niveles de esteroles, estado energético) y externas (hormonas, nutrientes) para mantener la homeostasis del colesterol de manera precisa y robusta.
3.4.2. Otros Puntos de Regulación:
Aunque la HMGCR es el sitio primario de regulación, otras enzimas en la vía también están sujetas a control, a menudo coordinado con la HMGCR. Por ejemplo, la expresión de genes que codifican la HMG-CoA sintasa, la farnesil difosfato sintasa (FDPS), la escualeno sintasa (FDFT1) y la escualeno epoxidasa (SQLE) también es regulada al alza por SREBP-2 cuando los niveles de colesterol son bajos.19 Además, la expresión de la fosfomevalonato quinasa (PMVK) parece estar coordinada con la de HMGCR en respuesta a los niveles de esteroles en la dieta.19 Esta regulación coordinada de múltiples pasos enzimáticos asegura una modulación armónica de toda la vía, evitando la acumulación de intermediarios potencialmente tóxicos y optimizando el flujo de carbono hacia la producción de colesterol según las necesidades celulares.

4. Funciones del Colesterol y Rutas Bioquímicas en las que Participa

El colesterol es una molécula multifacética que desempeña roles indispensables en la fisiología animal, tanto por sus propiedades estructurales intrínsecas como por su capacidad para servir de precursor a una amplia gama de otras moléculas biológicamente activas.

4.1. Funciones Fisiológicas Principales
4.1.1. Componente Estructural de las Membranas Celulares Animales:
El colesterol es un constituyente fundamental e insustituible de las membranas plasmáticas de todas las células animales, aunque está prácticamente ausente en las membranas de las plantas (donde los fitoesteroles cumplen una función estructural similar) y en las bacterias (con algunas excepciones que producen hopanoides, moléculas estructuralmente análogas).5 En la membrana plasmática, el colesterol puede encontrarse en una proporción molar de hasta 1:1 con respecto a los fosfolípidos, y en membranas especializadas como las de los eritrocitos o la vaina de mielina de las neuronas, su concentración puede alcanzar o incluso superar el 50% del contenido lipídico total.14 En contraste, las membranas de los orgánulos subcelulares, como el retículo endoplásmico o las mitocondrias, contienen proporciones mucho menores de colesterol.14
La principal función estructural del colesterol en las membranas es la modulación de sus propiedades físico-químicas, especialmente la fluidez y la permeabilidad.⁴ La molécula de colesterol, con su núcleo esteroideo rígido y planar y su pequeña cabeza polar (el grupo -OH en C-3), se intercala entre las moléculas de fosfolípidos, orientando su grupo hidroxilo hacia la fase acuosa y su cuerpo hidrofóbico hacia el interior de la bicapa.

Efecto sobre la fluidez: El colesterol actúa como un «amortiguador» de la fluidez de la membrana. A temperaturas fisiológicas o elevadas, la presencia del rígido núcleo esteroideo restringe el movimiento de las cadenas de acilo de los fosfolípidos adyacentes, disminuyendo la fluidez de la membrana y aumentando su ordenamiento (efecto rigidizante).¹³ Por el contrario, a bajas temperaturas, el colesterol impide el empaquetamiento compacto y la cristalización de las cadenas de ácidos grasos de los fosfolípidos, al actuar como un «espaciador» que interrumpe las interacciones ordenadas entre ellas. Esto mantiene la membrana en un estado más fluido de lo que estaría en su ausencia (efecto fluidificante o anticristalización).²⁵ Esta capacidad dual de modulación es crucial para que las membranas celulares mantengan una fluidez óptima para sus funciones (como la actividad de enzimas y transportadores de membrana, o la fusión y gemación vesicular) a pesar de las fluctuaciones térmicas.
Efecto sobre la permeabilidad: Al rellenar los intersticios entre las cadenas de fosfolípidos y restringir su movilidad, el colesterol reduce la permeabilidad pasiva de la membrana a pequeñas moléculas hidrosolubles y a iones como H+ y Na+.² Esto es esencial para mantener los gradientes iónicos transmembrana y la compartimentación celular. Además, el colesterol contribuye al mantenimiento de la integridad estructural y la estabilidad mecánica de la membrana plasmática.²

4.1.2. Formación de Balsas Lipídicas (Lipid Rafts):
El colesterol, en conjunto con los esfingolípidos (como la esfingomielina y los glicoesfingolípidos), es un componente esencial en la formación de balsas lipídicas o lipid rafts.14 Estos son microdominios dinámicos y especializados dentro de la membrana plasmática, enriquecidos en estos lípidos particulares. Las balsas lipídicas son regiones más ordenadas, más gruesas y menos fluidas (a menudo descritas como en una fase líquida ordenada, Lo) en comparación con la bicapa lipídica circundante, que es más rica en fosfolípidos insaturados y se encuentra en una fase líquida desordenada (Ld).23
La afinidad preferencial del colesterol por las cadenas de acilo saturadas y largas de los esfingolípidos promueve la segregación lateral de estos lípidos, estabilizando la formación de las balsas.23 Estos dominios funcionan como plataformas de organización y concentración de proteínas de membrana específicas, incluyendo receptores, moléculas de señalización, proteínas de transporte y enzimas.23 Al agrupar estas proteínas, las balsas lipídicas facilitan o modulan procesos celulares cruciales como la transducción de señales (por ejemplo, señalización por receptores de factores de crecimiento o receptores de células T), el tráfico vesicular y la endocitosis, la adhesión celular, y también pueden ser utilizadas por patógenos (como virus y bacterias) para entrar en la célula.23 La integridad y función de las balsas lipídicas dependen críticamente de los niveles adecuados de colesterol en la membrana.
4.1.3. Modulación de Proteínas de Membrana:
Más allá de sus efectos indirectos a través de la modulación de las propiedades globales de la membrana, el colesterol puede interactuar directamente con ciertas proteínas de membrana, influyendo en su conformación, actividad y oligomerización.4 Se han identificado sitios de unión específicos para el colesterol en diversas proteínas de membrana, lo que sugiere un papel regulador directo. Por ejemplo, el colesterol afecta la función de varios canales iónicos, como el receptor nicotínico de acetilcolina, el receptor GABA-A y ciertos canales de potasio.13 También modula la actividad de numerosos receptores acoplados a proteínas G (GPCRs), que constituyen la familia más grande de receptores de superficie celular.23 De manera notable, se ha propuesto que el colesterol es un ligando endógeno para el receptor alfa relacionado con estrógenos (ERR$\alpha$), un receptor nuclear huérfano implicado en la regulación del metabolismo energético.13 Estas interacciones directas implican que las variaciones en el contenido de colesterol de la membrana pueden tener consecuencias funcionales específicas para determinadas vías celulares, independientemente de los cambios generales en la fluidez de la membrana.
4.1.4. Transporte de Lípidos:
Debido a su naturaleza hidrofóbica, el colesterol y otros lípidos deben ser transportados en el torrente sanguíneo acuoso dentro de complejos macromoleculares llamados lipoproteínas.7 El colesterol, tanto en su forma libre como esterificada (unida a un ácido graso), es un componente estructural y de carga esencial de todas las clases principales de lipoproteínas:

Quilomicrones: Son las lipoproteínas más grandes y menos densas, sintetizadas en el intestino delgado. Transportan los lípidos de la dieta (principalmente triglicéridos, pero también colesterol) desde el intestino, a través del sistema linfático, hacia el torrente sanguíneo para su distribución a los tejidos periféricos (músculo, tejido adiposo).²⁸
Lipoproteínas de Muy Baja Densidad (VLDL): Sintetizadas y secretadas por el hígado, las VLDL transportan triglicéridos endógenos (sintetizados en el hígado) y colesterol a los tejidos periféricos.²⁸ A medida que las VLDL liberan sus triglicéridos por la acción de la lipoproteína lipasa, se convierten en partículas más pequeñas y densas, las lipoproteínas de densidad intermedia (IDL).
Lipoproteínas de Baja Densidad (LDL): Las IDL son posteriormente metabolizadas a LDL, que son las principales partículas transportadoras de colesterol en la sangre hacia las células periféricas. Las LDL se unen a receptores de LDL específicos en la superficie celular, lo que permite su internalización y la entrega de colesterol a la célula.²⁸ Niveles elevados de colesterol LDL (a menudo denominado «colesterol malo») son un factor de riesgo principal para el desarrollo de aterosclerosis, ya que el exceso de LDL puede depositarse en las paredes arteriales.²⁸
Lipoproteínas de Alta Densidad (HDL): Las HDL, sintetizadas en el hígado y el intestino, juegan un papel crucial en el transporte reverso del colesterol. Recogen el exceso de colesterol de las células periféricas (incluyendo las células espumosas en las placas ateroscleróticas) y lo transportan de regreso al hígado para su excreción en la bilis o su reutilización.²⁸ Niveles elevados de colesterol HDL (a menudo denominado «colesterol bueno») se asocian con un menor riesgo de enfermedad cardiovascular.²⁸ El equilibrio dinámico entre estas diferentes clases de lipoproteínas y sus vías metabólicas es fundamental para la homeostasis del colesterol en todo el organismo. Las dislipidemias, caracterizadas por alteraciones en los niveles o la composición de estas lipoproteínas, son factores de riesgo clave para las enfermedades cardiovasculares.
4.1.5. Precursor de Moléculas Biológicamente Activas:
Una de las funciones metabólicas más importantes del colesterol es servir como la molécula precursora para la biosíntesis de todos los demás esteroides en el organismo animal.2 Esto incluye los ácidos biliares, las hormonas esteroideas (glucocorticoides, mineralocorticoides, andrógenos y estrógenos) y la vitamina D. Cada una de estas clases de moléculas derivadas del colesterol desempeña funciones fisiológicas indispensables, desde la digestión de las grasas hasta la regulación del metabolismo, la respuesta al estrés, la función reproductiva y la homeostasis del calcio. Por lo tanto, el organismo debe mantener un suministro adecuado de colesterol para asegurar la producción suficiente de estos derivados vitales. Esto implica que la homeostasis del colesterol no solo se centra en prevenir su exceso, sino también en garantizar una disponibilidad suficiente para estas rutas biosintéticas esenciales.
4.2. Colesterol como Precursor de Ácidos Biliares
La conversión del colesterol en ácidos biliares en el hígado representa la principal vía catabólica para la eliminación del colesterol del organismo.1 Los ácidos biliares primarios sintetizados directamente a partir del colesterol en los hepatocitos son principalmente el ácido cólico y el ácido quenodesoxicólico.8
Existen dos rutas principales para esta biosíntesis ⁸:

La Vía Clásica (o Neutra): Es la ruta predominante en humanos y se inicia con la hidroxilación del colesterol en la posición 7$\alpha$ por la enzima colesterol 7$\alpha$-hidroxilasa (CYP7A1). Esta enzima microsomal del retículo endoplásmico es la etapa limitante de la velocidad en la síntesis de ácidos biliares y está sujeta a una regulación estricta por retroalimentación por los propios ácidos biliares (a través del receptor nuclear FXR) y por los niveles de colesterol (a través de LXR$\alpha$).⁸ La vía clásica también involucra a la enzima esterol 12$\alpha$-hidroxilasa (CYP8B1), que determina la proporción relativa de ácido cólico (que es 12$\alpha$-hidroxilado) y ácido quenodesoxicólico producido.
La Vía Alterna (o Ácida): Se inicia con la hidroxilación del colesterol en la cadena lateral, típicamente en la posición 27, por la enzima esterol 27-hidroxilasa (CYP27A1), una enzima mitocondrial. Posteriormente, la 25-hidroxicolesterol 7$\alpha$-hidroxilasa (CYP7B1) introduce un grupo hidroxilo en la posición 7$\alpha$. Esta vía tiende a producir predominantemente ácido quenodesoxicólico y se considera que contribuye en menor medida a la síntesis total de ácidos biliares en humanos.⁸

Una vez sintetizados, los ácidos biliares primarios son conjugados en el hígado con los aminoácidos glicina o taurina, formando sales biliares (ej. ácido glucocólico, ácido taurocólico).⁸ Esta conjugación aumenta su anfipaticidad y solubilidad en el pH acuoso del intestino, mejorando su eficacia como detergentes biológicos. Las sales biliares son secretadas activamente en la bilis y almacenadas en la vesícula biliar.La principal función de los ácidos biliares es facilitar la digestión y absorción de las grasas de la dieta y las vitaminas liposolubles (A, D, E, K) en el intestino delgado. Actúan emulsionando las grasas, aumentando la superficie accesible a las lipasas pancreáticas, y formando micelas mixtas que transportan los productos de la digestión lipídica a la superficie de los enterocitos para su absorción.¹La mayoría de los ácidos biliares (aproximadamente el 95%) son eficientemente reabsorbidos en el íleon terminal y transportados de regreso al hígado a través de la vena porta, en un proceso conocido como la circulación enterohepática.⁸ El 5% restante se excreta en las heces, lo que representa la principal vía de eliminación neta de colesterol del cuerpo.¹⁴ La interrupción de esta circulación enterohepática, por ejemplo, mediante el uso de resinas secuestradoras de ácidos biliares, obliga al hígado a utilizar más colesterol para sintetizar nuevos ácidos biliares. Para obtener este colesterol, los hepatocitos aumentan la expresión de receptores de LDL, lo que resulta en una mayor captación de LDL del plasma y, por lo tanto, en una reducción de los niveles de colesterol LDL circulante, una estrategia terapéutica aprovechada en el manejo de la hipercolesterolemia.²⁰

4.3. Colesterol como Precursor de Hormonas Esteroideas
El colesterol es el precursor universal de las cinco clases principales de hormonas esteroideas en los vertebrados: progestágenos (ej. progesterona), glucocorticoides (ej. cortisol), mineralocorticoides (ej. aldosterona), andrógenos (ej. testosterona) y estrógenos (ej. estradiol).7 Estas hormonas regulan una vasta gama de procesos fisiológicos, incluyendo el desarrollo, el metabolismo, la reproducción, la respuesta inmune y la homeostasis.
El primer paso y la etapa limitante de la velocidad en la biosíntesis de todas las hormonas esteroideas (esteroidogénesis) es la conversión del colesterol en pregnenolona.²⁹ Esta reacción implica la escisión de una porción de la cadena lateral del colesterol (carbonos 22 a 27) y es catalizada por un complejo enzimático mitocondrial conocido como enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol (formalmente, colesterol monooxigenasa (escisión de la cadena lateral)), también denominada P450scc o desmolasa (codificada por el gen CYP11A1). Esta enzima se encuentra en la membrana mitocondrial interna de los tejidos esteroidogénicos y requiere NADPH y oxígeno molecular como cosustratos.³⁵ La pregnenolona (C21) es luego convertida a progesterona por la acción de la 3$\beta$-hidroxiesteroide deshidrogenasa/Δ5-Δ4 isomerasa. La progesterona sirve como un precursor central a partir del cual divergen las vías para la síntesis de las otras clases de hormonas esteroideas mediante una serie de reacciones de hidroxilación, oxidación, reducción e isomerización catalizadas por enzimas específicas, muchas de las cuales son miembros de la superfamilia del citocromo P450.¹⁴
La síntesis de estas hormonas ocurre en tejidos endocrinos específicos:

La corteza suprarrenal es el sitio principal de producción de glucocorticoides (como el cortisol, que regula el metabolismo de la glucosa, la respuesta al estrés y la inflamación) y mineralocorticoides (como la aldosterona, que controla el equilibrio de sodio y potasio y la presión arterial).¹⁴
Las gónadas (ovarios en mujeres, testículos en hombres) son responsables de la síntesis de las hormonas sexuales. Los ovarios producen principalmente estrógenos (como el estradiol, crucial para el desarrollo sexual femenino, el ciclo menstrual y el embarazo) y progesterona (importante para el ciclo menstrual y el mantenimiento del embarazo).¹⁴ Los testículos sintetizan andrógenos, siendo la testosterona el principal, responsable del desarrollo sexual masculino, la espermatogénesis y el mantenimiento de las características sexuales secundarias.¹⁴
Durante el embarazo, la placenta también se convierte en un importante sitio de producción de hormonas esteroideas, especialmente progesterona y estrógenos.

La capacidad del colesterol para servir como precursor de una gama tan diversa de hormonas con funciones fisiológicas críticas subraya su importancia fundamental. Un suministro adecuado de colesterol a estos tejidos esteroidogénicos es esencial para una función endocrina normal. Por consiguiente, alteraciones en la homeostasis del colesterol o defectos en las enzimas esteroidogénicas pueden conducir a una variedad de trastornos endocrinos. Aunque la deficiencia severa de colesterol es rara, teóricamente podría comprometer la síntesis de estas hormonas vitales.

4.4. Colesterol como Precursor de Vitamina D
El colesterol también es el precursor indirecto de la vitamina D, una hormona esteroidea crucial para la homeostasis del calcio y el fósforo, y por ende, para la salud ósea, además de tener roles emergentes en la función inmune y otros procesos celulares.13
La síntesis de vitamina D3 (colecalciferol) comienza en la piel. Un intermediario en la ruta de biosíntesis del colesterol a partir del lanosterol, el 7-dehidrocolesterol, se acumula en las células epidérmicas.¹⁹ Cuando la piel se expone a la radiación ultravioleta B (UVB) de la luz solar (específicamente en el rango de longitud de onda de 290-310 nm), el anillo B del 7-dehidrocolesterol se rompe, formando pre-vitamina D3. Esta molécula luego sufre una isomerización térmica espontánea para convertirse en colecalciferol (vitamina D3).³⁷
El colecalciferol, ya sea sintetizado en la piel o ingerido de la dieta (como vitamina D3 o vitamina D2 o ergocalciferol de fuentes vegetales/fúngicas), es biológicamente inactivo y debe ser activado a través de dos hidroxilaciones secuenciales ³⁷:

Primera Hidroxilación (Hígado): El colecalciferol es transportado al hígado, donde la enzima 25-hidroxilasa (principalmente la isoforma microsomal CYP2R1, aunque la enzima mitocondrial CYP27A1 también tiene actividad 25-hidroxilasa) añade un grupo hidroxilo en el carbono 25, formando 25-hidroxicolecalciferol (calcidiol o 25(OH)D).³⁷ El calcidiol es la principal forma de almacenamiento y circulación de la vitamina D en el cuerpo, y sus niveles en sangre se utilizan comúnmente para evaluar el estado de suficiencia de vitamina D de un individuo.
Segunda Hidroxilación (Riñón): El calcidiol es transportado a los riñones (específicamente a los túbulos proximales), donde la enzima 1$\alpha$-hidroxilasa (formalmente 25-hidroxivitamina D3 1-alfa-hidroxilasa, codificada por el gen CYP27B1), una enzima mitocondrial, introduce un segundo grupo hidroxilo en la posición 1$\alpha$, produciendo 1,25-dihidroxicolecalciferol (calcitriol).³⁷ El calcitriol es la forma hormonalmente activa de la vitamina D.

El calcitriol ejerce sus efectos uniéndose a un receptor nuclear específico (el receptor de vitamina D, VDR), regulando la expresión de genes implicados en el transporte de calcio y fósforo en el intestino (aumentando su absorción), los riñones (aumentando su reabsorción) y los huesos (modulando su remodelación y mineralización).14La síntesis de vitamina D, por lo tanto, depende de la disponibilidad de su precursor derivado del colesterol (7-dehidrocolesterol), la exposición adecuada a la luz solar, y la integridad funcional del hígado y los riñones para llevar a cabo las hidroxilaciones necesarias. Deficiencias en cualquiera de estos factores pueden llevar a una producción insuficiente de calcitriol, resultando en enfermedades como el raquitismo en niños y la osteomalacia en adultos, caracterizadas por una mineralización ósea defectuosa.37 Esta conexión bioquímica subraya cómo el metabolismo del colesterol está indirectamente ligado a la salud ósea y la homeostasis mineral.

5. Problemas de Salud Relacionados con el Colesterol

Si bien el colesterol es esencial para la vida, las alteraciones en sus niveles y metabolismo pueden conducir a serios problemas de salud, que abarcan tanto las consecuencias del exceso (hipercolesterolemia) como las de la deficiencia (hipocolesterolemia).

5.1. Hipercolesterolemia (Niveles Altos de Colesterol)
La hipercolesterolemia, particularmente niveles elevados de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), es un factor de riesgo mayor para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares.

5.1.1. Aterosclerosis:
La aterosclerosis es una enfermedad crónica y progresiva caracterizada por la acumulación de lípidos (principalmente colesterol), células inflamatorias, tejido fibroso y depósitos de calcio en la pared interna de las arterias, formando lesiones engrosadas denominadas placas ateroscleróticas.31 Este proceso es un tipo específico de arteriosclerosis, que se refiere al endurecimiento y pérdida de elasticidad de las arterias.46
La fisiopatología de la aterosclerosis es compleja e involucra múltiples factores, pero el colesterol LDL juega un papel central.47 El proceso generalmente se inicia con un daño o disfunción del endotelio vascular, la capa de células que recubre el interior de las arterias. Este daño puede ser inducido por factores como la hipertensión arterial, el tabaquismo, la diabetes mellitus, niveles elevados de homocisteína, o fuerzas hemodinámicas turbulentas.45
El endotelio dañado se vuelve más permeable a las lipoproteínas y promueve la adhesión de leucocitos (principalmente monocitos).47 Las partículas de LDL, especialmente si están elevadas en la circulación, se infiltran en la capa íntima de la pared arterial, donde pueden ser modificadas (por ejemplo, oxidadas). El LDL oxidado es proinflamatorio y es captado ávidamente por los monocitos que han migrado a la íntima y se han diferenciado en macrófagos. Estos macrófagos cargados de lípidos se transforman en células espumosas, que son un sello distintivo de las primeras etapas de la aterosclerosis (estrías grasas).47
Con el tiempo, la acumulación continua de lípidos, la proliferación de células musculares lisas de la pared arterial (que migran desde la capa media a la íntima y sintetizan matriz extracelular), la inflamación crónica y la formación de una cápsula fibrosa conducen al crecimiento de la placa aterosclerótica.31 Esta placa puede estrechar progresivamente el lumen de la arteria, reduciendo el flujo sanguíneo a los tejidos irrigados (isquemia). Además, las placas pueden volverse inestables y romperse o erosionarse. La exposición del contenido trombogénico de la placa al torrente sanguíneo desencadena la formación de un trombo (coágulo sanguíneo), que puede ocluir completamente la arteria o desprenderse (émbolo) y bloquear un vaso más distal.31 La aterosclerosis es un proceso inflamatorio crónico, donde el colesterol no solo es un componente pasivo de la placa, sino un inductor activo de la respuesta inflamatoria.
5.1.2. Enfermedad de las Arterias Coronarias (EAC):
Cuando la aterosclerosis afecta a las arterias coronarias, que suministran sangre al músculo cardíaco (miocardio), se produce la enfermedad de las arterias coronarias.45 La reducción del flujo sanguíneo coronario puede manifestarse clínicamente como:

Angina de pecho: Dolor o molestia torácica, generalmente desencadenada por el esfuerzo o el estrés emocional, que ocurre cuando el suministro de oxígeno al miocardio es insuficiente para satisfacer su demanda.³¹
Infarto Agudo de Miocardio (IAM o ataque cardíaco): Necrosis (muerte) de una porción del músculo cardíaco causada por una interrupción prolongada y severa del flujo sanguíneo, típicamente debido a la oclusión trombótica de una arteria coronaria en el sitio de una placa aterosclerótica rota.³¹ La EAC también puede conducir a insuficiencia cardíaca, una condición en la que el corazón no puede bombear sangre de manera eficiente para satisfacer las necesidades del cuerpo.⁴⁵ La EAC es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad a nivel mundial, y el control de los niveles de colesterol es una piedra angular en su prevención y tratamiento. La secuencia causal directa desde la hipercolesterolemia (especialmente LDL alto) hasta la formación de placa aterosclerótica en las arterias coronarias, y la posterior isquemia o infarto, subraya la importancia crítica del manejo lipídico.

5.1.3. Accidente Cerebrovascular (ACV):
La aterosclerosis en las arterias que irrigan el cerebro (como las arterias carótidas internas o las arterias cerebrales) es una causa principal de ACV isquémico.31 Similar a lo que ocurre en las arterias coronarias, una placa aterosclerótica en una arteria carotídea puede romperse y formar un trombo que ocluye la arteria, o un fragmento del trombo o de la placa (émbolo) puede desprenderse y viajar a una arteria cerebral más pequeña, bloqueando el flujo sanguíneo y causando un infarto cerebral.31
Un accidente isquémico transitorio (AIT), a menudo llamado «mini-ACV», es un episodio temporal de disfunción neurológica causado por una isquemia focal cerebral, medular o retiniana, sin infarto agudo. Los AIT son una advertencia importante de un alto riesgo de ACV completo.45 El control del colesterol y otros factores de riesgo aterosclerótico es, por lo tanto, fundamental para la prevención primaria y secundaria del ACV.
5.1.4. Enfermedad Arterial Periférica (EAP):
La EAP se refiere a la aterosclerosis que afecta a las arterias que irrigan las extremidades, más comúnmente las piernas y los pies.45 El estrechamiento de estas arterias reduce el flujo sanguíneo, especialmente durante el ejercicio, lo que puede causar:

Claudicación intermitente: Dolor, calambres o fatiga muscular en las piernas (típicamente en las pantorrillas) que se produce durante la actividad física (como caminar) y se alivia con el reposo.⁴⁹
En casos más severos, el flujo sanguíneo puede ser insuficiente incluso en reposo, lo que lleva a dolor crónico, úlceras que no cicatrizan en los pies o piernas, e isquemia crítica de la extremidad. Si no se trata, puede progresar a gangrena (muerte del tejido), lo que podría requerir la amputación de la extremidad afectada.⁴⁵ La EAP no solo afecta significativamente la calidad de vida y la movilidad del paciente, sino que también es un fuerte indicador de aterosclerosis sistémica y, por lo tanto, de un mayor riesgo de eventos cardiovasculares y cerebrovasculares.
5.1.5. Xantomas y Xantelasmas:
Los xantomas son depósitos de lípidos (principalmente colesterol y triglicéridos) que se acumulan en la piel, tendones u otros tejidos, formando lesiones visibles. Los xantelasmas son un tipo específico de xantoma que aparece en los párpados.51 Estas lesiones son causadas por la fagocitosis de lipoproteínas por macrófagos, que se convierten en células espumosas. Su presencia es un signo clínico de dislipidemias subyacentes.
Existen varios tipos de xantomas, y su apariencia y localización a menudo se correlacionan con tipos específicos de hiperlipidemia 51:

Xantelasma palpebral: Placas amarillentas, planas o ligeramente elevadas, en o alrededor de los párpados. Pueden estar asociados con hipercolesterolemia, pero también pueden ocurrir con niveles normales de lípidos.
Xantoma tendinoso: Nódulos firmes y móviles localizados en los tendones, especialmente el tendón de Aquiles y los tendones extensores de las manos y los pies. Son característicos de la hipercolesterolemia familiar (asociada con hiperlipidemia tipo IIa).
Xantoma tuberoso: Nódulos amarillentos o rojizos, firmes e indoloros, que suelen aparecer sobre las articulaciones como codos y rodillas, y en las nalgas. Se asocian con hiperlipoproteinemia tipo III (disbetalipoproteinemia) y, a veces, con hipercolesterolemia familiar homocigota.
Xantoma eruptivo: Aparición súbita de múltiples pápulas pequeñas (del tamaño de un guisante), amarillentas o rojizas, a menudo con un halo eritematoso, que pueden ser pruriginosas o sensibles. Tienden a aparecer en las superficies extensoras de las extremidades (codos, rodillas), nalgas y espalda.⁵² Están fuertemente asociados con niveles muy elevados de triglicéridos (hipertrigliceridemia severa, a menudo en el contexto de diabetes mellitus mal controlada o hiperlipoproteinemia tipo I, IV o V).⁵¹ El tratamiento se centra en reducir los niveles de triglicéridos y controlar la diabetes; las lesiones suelen desaparecer cuando se controlan estos factores.⁵²
Xantoma plano: Máculas o placas amarillentas, planas o ligeramente elevadas, que pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo, incluyendo los pliegues de la piel. Los xantomas planos en los pliegues palmares (xantoma estriado palmar) son característicos de la hiperlipoproteinemia tipo III.⁵¹
Xantoma tuberoeruptivo: Lesiones que combinan características de los xantomas tuberosos y eruptivos, a menudo inflamadas y con tendencia a coalescer. Se asocian con hiperlipidemia tipo III.⁵¹ La identificación del tipo de xantoma puede proporcionar una pista diagnóstica importante sobre el tipo de dislipidemia subyacente, impulsando una evaluación lipídica completa y un manejo adecuado para prevenir complicaciones cardiovasculares.
5.1.6. Cálculos Biliares de Colesterol:
El colesterol es el principal componente de la mayoría (más del 80%) de los cálculos biliares en los países occidentales.53 La formación de cálculos biliares de colesterol (colelitiasis de colesterol) es un proceso multifactorial que implica tres etapas principales 53:

Sobresaturación de la bilis con colesterol: El colesterol es insoluble en agua y se mantiene en solución en la bilis mediante la formación de micelas mixtas con sales biliares y fosfolípidos (principalmente lecitina).²⁰ Si la concentración de colesterol en la bilis excede la capacidad de solubilización de las sales biliares y la lecitina, la bilis se vuelve sobresaturada con colesterol. Esto puede ocurrir debido a una hipersecreción de colesterol por el hígado, una hiposecreción de sales biliares o lecitina, o una absorción excesiva de agua de la bilis en la vesícula biliar.²⁰ Se ha observado que una disminución en la actividad de la enzima 7$\alpha$-hidroxilasa (clave en la síntesis de ácidos biliares) y un aumento en la actividad de la HMG-CoA reductasa (clave en la síntesis de colesterol) pueden contribuir a un exceso de colesterol hepático y, por ende, a una bilis sobresaturada.²⁰
Nucleación y cristalización del colesterol: En la bilis sobresaturada, las moléculas de colesterol pueden comenzar a agregarse y precipitar como cristales de monohidrato de colesterol. Este proceso de nucleación es el paso crítico y limitante en la formación de cálculos.⁵³ La presencia de factores pro-nucleantes (como la mucina, una glucoproteína secretada por el epitelio de la vesícula biliar, que puede atrapar los cristales) y la deficiencia de factores anti-nucleantes en la bilis pueden acelerar este proceso.⁵³
Crecimiento del cálculo: Una vez formados los microcristales, estos pueden crecer por la aposición continua de más colesterol y otros componentes biliares, como la mucina y las sales de calcio, hasta formar cálculos macroscópicos. La hipomotilidad o estasis de la vesícula biliar (es decir, un vaciamiento deficiente o infrecuente) favorece el crecimiento de los cálculos al aumentar el tiempo de residencia de la bilis sobresaturada y los cristales en la vesícula.⁵³ Aunque los cálculos biliares de colesterol son el tipo más común, su formación no está necesariamente relacionada con los niveles elevados de colesterol en sangre en todos los individuos.⁵⁵ Los cálculos biliares pueden permanecer asintomáticos o causar síntomas como cólico biliar (dolor intenso en la parte superior derecha del abdomen), colecistitis (inflamación de la vesícula biliar), coledocolitiasis (presencia de cálculos en el conducto biliar común), colangitis (infección de los conductos biliares) o pancreatitis aguda si un cálculo obstruye el conducto pancreático.⁵⁵ La litiasis biliar de colesterol es, por lo tanto, una enfermedad digestiva común cuya patogenia está intrínsecamente ligada al metabolismo hepático del colesterol, la secreción biliar y la función de la vesícula biliar.

5.2. Hipocolesterolemia (Niveles Bajos de Colesterol)
La hipocolesterolemia se refiere a niveles anormalmente bajos de colesterol en sangre, generalmente definidos como un colesterol total inferior a 120 mg/dL o un colesterol LDL inferior a 50 mg/dL.57 Aunque menos común y menos publicitada que la hipercolesterolemia, la hipocolesterolemia también puede estar asociada con problemas de salud, especialmente si es severa o secundaria a una enfermedad subyacente.
Causas Primarias (Genéticas): ⁵⁷

Abetalipoproteinemia (Síndrome de Bassen-Kornzweig): Es un trastorno autosómico recesivo raro causado por mutaciones en el gen MTTP, que codifica la proteína de transferencia de triglicéridos microsomal. Esta proteína es esencial para el ensamblaje y secreción de lipoproteínas que contienen apolipoproteína B (apoB), como los quilomicrones y las VLDL. Como resultado, hay una ausencia virtual de estas lipoproteínas en el plasma, lo que lleva a niveles extremadamente bajos de colesterol y triglicéridos, y una severa malabsorción de grasas y vitaminas liposolubles (A, D, E, K). Las manifestaciones clínicas incluyen esteatorrea, retraso del crecimiento, retinopatía pigmentaria progresiva (que puede llevar a la ceguera), ataxia, neuropatía periférica y acantocitosis (glóbulos rojos espiculados).
Enfermedad por Retención de Quilomicrones (Enfermedad de Anderson): Otro trastorno autosómico recesivo raro, causado por mutaciones en el gen SAR1B, que afecta la secreción de quilomicrones por los enterocitos. Los síntomas son similares a los de la abetalipoproteinemia, con malabsorción de grasas y deficiencia de vitaminas liposolubles.
Hipobetalipoproteinemia Familiar (HBL): Es un grupo de trastornos genéticos caracterizados por niveles bajos de apoB y colesterol LDL. Las formas heterocigotas suelen ser asintomáticas o incluso pueden conferir protección contra enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, las formas homocigotas o heterocigotas compuestas severas pueden ser clínicamente indistinguibles de la abetalipoproteinemia.
Mutaciones con Pérdida de Función de PCSK9: La proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) es una enzima que promueve la degradación de los receptores de LDL. Las mutaciones que causan una pérdida de función de PCSK9 resultan en un aumento de la expresión de receptores de LDL y, por lo tanto, en niveles muy bajos de colesterol LDL. Generalmente, estas mutaciones no se asocian con consecuencias adversas para la salud y, de hecho, se asocian con un menor riesgo de enfermedad cardiovascular.
Causas Secundarias: 57
La hipocolesterolemia es más comúnmente secundaria a otras condiciones médicas o factores:

Malnutrición severa y caquexia: La ingesta calórica y de nutrientes inadecuada puede reducir la síntesis de colesterol y lipoproteínas.
Síndromes de malabsorción intestinal: Condiciones como la enfermedad celíaca, la enfermedad de Crohn, la insuficiencia pancreática o la cirugía de resección intestinal extensa pueden impedir la absorción adecuada de grasas y colesterol.
Enfermedad hepática crónica severa: El hígado es el principal sitio de síntesis de colesterol y lipoproteínas. Enfermedades como la cirrosis o la hepatitis crónica activa pueden deteriorar gravemente estas funciones.
Hipertiroidismo: El exceso de hormonas tiroideas acelera el metabolismo general, incluyendo el catabolismo de las lipoproteínas LDL (a través de un aumento en la expresión de receptores LDL), lo que resulta en niveles bajos de colesterol.⁵⁹
Ciertos tipos de cáncer: Algunos cánceres, especialmente los hematológicos (leucemias, linfomas) o cánceres avanzados con metástasis, pueden estar asociados con hipocolesterolemia, posiblemente debido a un aumento del consumo de colesterol por las células tumorales o a efectos sistémicos de la enfermedad.
Infecciones crónicas y estados inflamatorios severos: Condiciones como la tuberculosis, el VIH/SIDA o sepsis pueden ir acompañadas de niveles bajos de colesterol, posiblemente debido a la respuesta inflamatoria sistémica y alteraciones metabólicas.
Anemia: Algunas formas de anemia, como la anemia perniciosa, se han asociado con hipocolesterolemia.
Consecuencias Clínicas de la Hipocolesterolemia Severa: 57
Si bien la hipocolesterolemia leve o moderada puede ser asintomática, los niveles muy bajos de colesterol, especialmente en el contexto de trastornos genéticos o enfermedades subyacentes graves, pueden tener implicaciones clínicas:

Malabsorción de Vitaminas Liposolubles: Como se observa en la abetalipoproteinemia, la incapacidad para formar quilomicrones y VLDL conduce a una deficiente absorción y transporte de las vitaminas A, D, E y K, con las consiguientes manifestaciones de deficiencia (xeroftalmia, ceguera nocturna, raquitismo/osteomalacia, neuropatía, diátesis hemorrágica).
Problemas Neurológicos: La deficiencia severa de vitamina E, secundaria a la malabsorción de grasas en la abetalipoproteinemia y trastornos relacionados, es una causa principal de los síntomas neurológicos progresivos como ataxia, neuropatía periférica, debilidad muscular y retinopatía. El colesterol también es un componente esencial de la mielina y las membranas neuronales.
Retraso del Crecimiento y Desarrollo: En niños con malabsorción severa de nutrientes.
Esteatorrea: Heces voluminosas, pálidas y malolientes debido a la grasa no absorbida.
Trastornos del Ánimo (Depresión, Ansiedad): Varios estudios epidemiológicos y algunos metaanálisis han sugerido una asociación entre niveles bajos de colesterol LDL y un mayor riesgo o prevalencia de síntomas depresivos y ansiedad.⁶² La relación es más consistente para niveles de LDL por debajo de 100-150 mg/dL. Sin embargo, la causalidad no está claramente establecida. El colesterol es crucial para la estructura y función de las membranas neuronales y la neurotransmisión serotoninérgica. Alternativamente, la depresión o las enfermedades crónicas que la acompañan podrían llevar a cambios dietéticos o metabólicos que reduzcan el colesterol. Es importante notar que los estudios no han demostrado que la reducción del colesterol con estatinas cause depresión.⁶¹
Accidente Cerebrovascular (ACV) Hemorrágico: Múltiples estudios epidemiológicos han encontrado una asociación inversa entre los niveles de colesterol total o LDL y el riesgo de ACV hemorrágico intracerebral, así como un mayor riesgo de transformación hemorrágica de un ACV isquémico en pacientes con colesterol bajo.⁶¹ El mecanismo exacto no se conoce completamente, pero se ha especulado que niveles muy bajos de colesterol podrían afectar la integridad estructural de las paredes de los vasos sanguíneos cerebrales, haciéndolos más propensos a la ruptura. El impacto del tratamiento con estatinas sobre este riesgo, especialmente en pacientes con antecedentes de ACV hemorrágico, sigue siendo un área de debate y requiere una cuidadosa consideración del balance riesgo-beneficio.⁶⁵
Posibles Problemas Hormonales: Dado que el colesterol es el precursor de todas las hormonas esteroideas, niveles extremadamente bajos podrían, teóricamente, comprometer su síntesis. Sin embargo, esto es más relevante en trastornos genéticos severos que afectan la disponibilidad de colesterol para los tejidos esteroidogénicos. En el caso del hipertiroidismo, la enfermedad causa colesterol bajo, y no al revés.⁵⁹ La hipocolesterolemia, por lo tanto, no siempre es benigna y puede ser un marcador de una enfermedad subyacente grave o, en casos de trastornos genéticos, la causa directa de manifestaciones clínicas significativas. El cerebro es particularmente rico en colesterol, esencial para la mielinización y la función sináptica; aunque la mayor parte del colesterol cerebral se sintetiza in situ y la barrera hematoencefálica limita el paso del colesterol plasmático, las alteraciones sistémicas severas del metabolismo lipídico podrían tener consecuencias indirectas.⁶

6. Tratamientos y Dietas para el Control del Colesterol

El manejo de los niveles de colesterol, especialmente la hipercolesterolemia, es fundamental para la prevención de enfermedades cardiovasculares. Este manejo se basa en una combinación de cambios en el estilo de vida y, cuando es necesario, tratamientos farmacológicos.

6.1. Tratamientos Farmacológicos para la Hipercolesterolemia
Existen diversas clases de fármacos hipolipemiantes, cada uno con mecanismos de acción, perfiles de eficacia y efectos secundarios distintos.
6.1.1. Estatinas (Inhibidores de la HMG-CoA Reductasa):
Las estatinas son consideradas la piedra angular en el tratamiento de la hipercolesterolemia debido a su robusta eficacia en la reducción del colesterol LDL y la amplia evidencia de su beneficio en la reducción de eventos cardiovasculares.22

Mecanismo de Acción: Las estatinas son inhibidores competitivos de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) reductasa, que cataliza la conversión de HMG-CoA a mevalonato, el paso limitante en la biosíntesis hepática del colesterol.²⁰ Al inhibir esta enzima, las estatinas reducen la concentración de colesterol intracelular en los hepatocitos. Esta disminución del colesterol intracelular induce una regulación al alza (upregulation) de la expresión de los receptores de LDL en la superficie de los hepatocitos. El aumento en el número de receptores de LDL funcionales conduce a una mayor captación y eliminación de partículas de LDL (y sus precursores, IDL y VLDL remanentes) del torrente sanguíneo, resultando en una disminución de los niveles plasmáticos de colesterol LDL.²²
Efectos Pleiotrópicos: Además de su efecto principal sobre el colesterol LDL, las estatinas ejercen una serie de efectos beneficiosos adicionales, conocidos como efectos pleiotrópicos, que son independientes de la reducción del LDL y contribuyen a su protección cardiovascular. Estos incluyen la mejora de la función endotelial (a través del aumento de la biodisponibilidad de óxido nítrico), la reducción de la inflamación vascular (por ejemplo, disminuyendo los niveles de proteína C reactiva), la estabilización de las placas ateroscleróticas (reduciendo su contenido lipídico e inflamatorio y engrosando la cápsula fibrosa), la disminución de la agregación plaquetaria y efectos antitrombóticos.²² Se cree que muchos de estos efectos se deben, en parte, a la inhibición de la síntesis de intermediarios isoprenoides (como farnesil pirofosfato y geranilgeranil pirofosfato) que son necesarios para la prenilación de proteínas de señalización intracelular implicadas en la inflamación y la función vascular.²²
Eficacia: Las estatinas pueden reducir los niveles de colesterol LDL en un 20% a más del 60%, dependiendo de la estatina específica y la dosis utilizada. También producen una modesta reducción de los triglicéridos (10-30%) y un ligero aumento del colesterol HDL (5-15%).²²
Efectos Secundarios: Aunque generalmente son bien toleradas, las estatinas pueden causar efectos secundarios. Los más comunes son los síntomas musculares (SAMS), que pueden variar desde mialgias (dolor o sensibilidad muscular sin elevación de la creatina quinasa, CK) hasta miopatía (debilidad muscular, con o sin elevación de CK) y, raramente, miositis (inflamación muscular con elevación de CK) o rabdomiólisis (daño muscular severo con marcada elevación de CK, mioglobinuria y riesgo de insuficiencia renal aguda).²² Otro efecto secundario potencial es la elevación de las transaminasas hepáticas (transaminitis), que suele ser leve y transitoria; la lesión hepática grave es rara.²² También se ha observado un ligero aumento del riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2, especialmente en pacientes con factores de riesgo preexistentes para la diabetes. Sin embargo, para la mayoría de los pacientes, los beneficios cardiovasculares de las estatinas superan estos riesgos.²²
6.1.2. Ezetimiba (Inhibidor de la Absorción de Colesterol):
La ezetimiba es un fármaco que reduce el colesterol al inhibir su absorción en el intestino.68

Mecanismo de Acción: Actúa selectivamente en el borde en cepillo de los enterocitos del intestino delgado, donde inhibe la proteína transportadora de esteroles Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1). Esta proteína es esencial para la captación del colesterol de la dieta y del colesterol biliar desde la luz intestinal hacia el interior del enterocito.⁹ Al bloquear NPC1L1, la ezetimiba reduce la cantidad de colesterol que llega al hígado a través de los quilomicrones remanentes. La disminución del aporte de colesterol al hígado conduce a una regulación al alza de los receptores de LDL hepáticos y a un aumento de la eliminación de colesterol LDL del plasma.
Eficacia: En monoterapia, la ezetimiba reduce el colesterol LDL en aproximadamente un 18-20%.⁶⁸ Su principal utilidad radica en su uso combinado con estatinas, ya que sus mecanismos de acción son complementarios (las estatinas reducen la síntesis de colesterol y la ezetimiba reduce su absorción). Esta combinación puede lograr reducciones adicionales significativas de LDL-C. El estudio IMPROVE-IT demostró que la adición de ezetimiba a la simvastatina en pacientes con síndrome coronario agudo reciente y LDL-C relativamente bajo se asoció con una modesta pero significativa reducción adicional de eventos cardiovasculares.⁶⁹
Efectos Secundarios: La ezetimiba es generalmente bien tolerada. Los efectos secundarios más comunes incluyen diarrea, dolor abdominal, fatiga, dolor de garganta y dolores articulares o musculares.⁶⁸ Las reacciones alérgicas y los problemas hepáticos son raros, pero pueden ocurrir, especialmente cuando se usa en combinación con estatinas, por lo que se recomienda monitorizar las enzimas hepáticas.⁶⁸
6.1.3. Inhibidores de PCSK9 (Anticuerpos Monoclonales):
Los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) son una clase más nueva de fármacos hipolipemiantes muy potentes, administrados por inyección subcutánea. Los ejemplos incluyen alirocumab y evolocumab.69

Mecanismo de Acción: La PCSK9 es una proteína secretada principalmente por el hígado que se une a los receptores de LDL (R-LDL) en la superficie de los hepatocitos. Esta unión promueve la internalización y degradación lisosomal del R-LDL, reduciendo así el número de receptores disponibles para eliminar el LDL de la sangre.⁶⁹ Los inhibidores de PCSK9 son anticuerpos monoclonales que se unen selectivamente a la PCSK9 circulante, impidiendo su interacción con el R-LDL. Como resultado, se previene la degradación del R-LDL mediada por PCSK9, lo que aumenta el número de R-LDL en la superficie de los hepatocitos y, por lo tanto, mejora significativamente la eliminación de colesterol LDL del plasma.⁷¹
Eficacia: Estos fármacos pueden reducir los niveles de LDL-C en un 50-70% adicional cuando se añaden al tratamiento con estatinas en dosis máximas toleradas, o en monoterapia en pacientes intolerantes a las estatinas. También reducen los niveles de lipoproteína(a) [Lp(a)].⁷¹ Ensayos clínicos a gran escala han demostrado que los inhibidores de PCSK9, además de reducir drásticamente el LDL-C, también disminuyen la incidencia de eventos cardiovasculares mayores en pacientes de alto riesgo.⁶⁹
Efectos Secundarios: Los inhibidores de PCSK9 son generalmente bien tolerados. Los efectos secundarios más comunes son reacciones locales en el sitio de la inyección (dolor, enrojecimiento, hinchazón).⁷¹ Otros efectos reportados incluyen síntomas similares a los de la gripe, nasofaringitis y, raramente, reacciones alérgicas. Inicialmente hubo preocupación sobre posibles efectos neurocognitivos adversos (como confusión o problemas de memoria), pero análisis más extensos de grandes ensayos clínicos y estudios dedicados no han confirmado un aumento significativo de estos eventos en comparación con placebo, considerándolos infrecuentes y clínicamente no significativos.⁷¹ No se han observado anticuerpos neutralizantes que disminuyan su eficacia a largo plazo con los anticuerpos totalmente humanos como alirocumab y evolocumab.⁷¹
6.1.4. Fibratos:
Los fibratos (ej. gemfibrozilo, fenofibrato) son fármacos que se utilizan principalmente para tratar la hipertrigliceridemia, aunque también tienen efectos modestos sobre el colesterol LDL y HDL.75
Mecanismo de Acción: Los fibratos son agonistas del receptor activado por proliferadores de peroxisomas alfa (PPAR-α), un factor de transcripción nuclear que regula la expresión de múltiples genes implicados en el metabolismo de los lípidos y las lipoproteínas.⁷⁵ La activación de PPAR-α por los fibratos conduce a:

Un aumento de la expresión de la lipoproteína lipasa (LPL) en los capilares musculares y adiposos, lo que acelera la hidrólisis (catabolismo) de los triglicéridos contenidos en las VLDL y los quilomicrones.⁷⁵
Una disminución de la producción hepática de VLDL, en parte debido a una reducción de la síntesis de triglicéridos (estimulando la β-oxidación de ácidos grasos) y a una disminución de la expresión de la apolipoproteína C-III (ApoC-III), que es un inhibidor de la LPL.⁷⁵
Un aumento de la producción de apolipoproteínas A-I y A-II, los principales componentes proteicos de las HDL, lo que resulta en un aumento de los niveles de colesterol HDL.⁷⁵

Eficacia: Los fibratos son muy efectivos para reducir los niveles de triglicéridos (pueden disminuirlos en un 30-50%). También pueden aumentar el colesterol HDL en un 10-25% y tener un efecto variable sobre el colesterol LDL (pueden disminuirlo ligeramente, no cambiarlo o incluso aumentarlo en algunos pacientes, especialmente aquellos con hipertrigliceridemia severa, debido a la conversión de VLDL a LDL).⁷⁵
Efectos Secundarios: Los efectos secundarios comunes incluyen molestias gastrointestinales (dispepsia, dolor abdominal).⁷⁵ Pueden causar mialgias y, raramente, miopatía o rabdomiólisis, especialmente cuando se combinan con estatinas (particularmente el gemfibrozilo) o en pacientes con insuficiencia renal.⁷⁵ También pueden aumentar el riesgo de cálculos biliares de colesterol al incrementar la secreción biliar de colesterol y alterar la composición de la bilis.⁷⁵ Pueden causar elevaciones de las transaminasas hepáticas y potenciar el efecto de los anticoagulantes orales.⁷⁵
6.1.5. Resinas Secuestradoras de Ácidos Biliares:
Estos fármacos (ej. colestiramina, colestipol, colesevelam) actúan en el intestino para reducir la absorción de ácidos biliares.36

Mecanismo de Acción: Son polímeros no absorbibles cargados positivamente que se unen a los ácidos biliares (cargados negativamente) en la luz intestinal, formando un complejo insoluble que se excreta en las heces. Esto interrumpe la circulación enterohepática de los ácidos biliares.³⁶ La depleción del pool de ácidos biliares hepáticos estimula al hígado a sintetizar más ácidos biliares a partir del colesterol. Para obtener este colesterol, los hepatocitos aumentan la expresión de receptores de LDL, lo que incrementa la eliminación de colesterol LDL del plasma.³⁶
Eficacia: Pueden reducir el colesterol LDL en un 15-30%.⁶⁹ Sin embargo, pueden aumentar los niveles de triglicéridos, por lo que están contraindicados en pacientes con hipertrigliceridemia significativa.³⁶
Efectos Secundarios: Los efectos secundarios más comunes son gastrointestinales, como estreñimiento, hinchazón, flatulencia y molestias abdominales.³⁶ Pueden interferir con la absorción de otros medicamentos (como digoxina, warfarina, tiazidas, estatinas, tiroxina) y vitaminas liposolubles (A, D, E, K), por lo que otros medicamentos deben administrarse varias horas antes o después de la resina.³⁶ El colesevelam tiene menos interacciones medicamentosas y efectos gastrointestinales.
6.1.6. Ácido Bempedoico:
El ácido bempedoico es un fármaco hipolipemiante oral más reciente, aprobado para pacientes con hipercolesterolemia o enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida que requieren una reducción adicional del LDL-C.77

Mecanismo de Acción: Es un profármaco que se activa selectivamente en el hígado a bempedoíl-CoA por la enzima acil-CoA sintetasa de cadena muy larga 1 (ACSVL1). El bempedoíl-CoA inhibe la ATP-citrato liasa (ACL), una enzima que actúa dos pasos antes de la HMG-CoA reductasa en la vía de biosíntesis del colesterol. La ACL convierte el citrato en acetil-CoA en el citosol, que es un sustrato esencial para la síntesis de colesterol y ácidos grasos.⁷⁷ Al inhibir la ACL, el ácido bempedoico reduce la síntesis de colesterol intrahepático, lo que lleva a una regulación al alza de los receptores de LDL y a una mayor eliminación de LDL-C del plasma, similar al mecanismo de las estatinas pero actuando en un punto diferente de la vía.⁷⁷ También se ha reportado que activa la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), lo que podría contribuir a sus efectos sobre el metabolismo lipídico y glucémico y a sus propiedades antiinflamatorias.⁷⁸
Eficacia: Puede reducir el LDL-C en aproximadamente un 15-25% cuando se usa en monoterapia o añadido a otras terapias hipolipemiantes.
Efectos Secundarios: Generalmente bien tolerado. Una ventaja importante es que, debido a su activación selectiva en el hígado (la ACSVL1 no se expresa significativamente en el músculo esquelético), el ácido bempedoico no suele causar los síntomas musculares asociados con las estatinas, lo que lo convierte en una opción para pacientes con intolerancia a las estatinas debido a SAMS.⁷⁷ Sin embargo, puede aumentar los niveles de ácido úrico en sangre y el riesgo de gota. Otros efectos secundarios reportados incluyen dolor en las extremidades, anemia y elevación de enzimas hepáticas. Se ha observado un ligero aumento en el riesgo de ruptura tendinosa, aunque es raro.
6.1.7. Inclisiran:
El inclisiran es un innovador agente hipolipemiante basado en la tecnología de ARN de interferencia pequeño (siRNA).72

Mecanismo de Acción: Es un siRNA sintético de doble cadena que está conjugado con N-acetilgalactosamina (GalNAc) para facilitar su captación selectiva por los hepatocitos a través del receptor de asialoglucoproteína. Una vez dentro del hepatocito, el inclisiran utiliza la maquinaria de interferencia de ARN de la célula para dirigirse específicamente al ARN mensajero (ARNm) que codifica la proteína PCSK9. Al unirse al ARNm de PCSK9, promueve su degradación catalítica, lo que reduce la síntesis intracelular y la secreción de PCSK9 por el hígado.⁷² La reducción de los niveles de PCSK9 lleva a un aumento de la expresión de receptores de LDL en la superficie de los hepatocitos y, consecuentemente, a una disminución duradera de los niveles de colesterol LDL en plasma.⁷³
Eficacia: El inclisiran produce una reducción potente y sostenida del LDL-C (alrededor del 50%) con una pauta de administración infrecuente (dos veces al año después de una dosis inicial y otra a los 3 meses).⁷²
Efectos Secundarios: El inclisiran es generalmente bien tolerado. El efecto secundario más común son las reacciones en el sitio de la inyección (dolor, enrojecimiento, hinchazón), que suelen ser leves y transitorias.⁷² Otros efectos secundarios reportados con baja frecuencia incluyen artralgia, infecciones del tracto urinario, diarrea y bronquitis.⁷² No se han asociado con efectos adversos musculares o hepáticos significativos.
6.2. Dietas y Cambios en el Estilo de Vida para Mantener Niveles Adecuados de Colesterol
Además del tratamiento farmacológico, las modificaciones en la dieta y el estilo de vida son componentes esenciales en el manejo de los niveles de colesterol y la salud cardiovascular.
6.2.1. Recomendaciones Dietéticas:
Una dieta saludable para el corazón puede tener un impacto significativo en los niveles de colesterol. Las recomendaciones generales incluyen 79:
Limitar Grasas Saturadas y Evitar Grasas Trans:

Grasas Saturadas: Se encuentran principalmente en carnes rojas grasas, embutidos, productos lácteos enteros (leche entera, queso, mantequilla, crema), aceite de coco y aceite de palma. Un consumo elevado de grasas saturadas aumenta los niveles de colesterol LDL («malo»).³¹ Se recomienda que las grasas saturadas constituyan menos del 10% de la ingesta calórica diaria.⁸⁴
Grasas Trans: Se forman artificialmente durante la hidrogenación parcial de aceites vegetales y se encuentran en muchos alimentos procesados, productos de panadería industrial (pasteles, galletas), margarinas en barra, alimentos fritos y comida rápida.⁸⁰ Las grasas trans aumentan el colesterol LDL y disminuyen el colesterol HDL («bueno»), lo que las hace particularmente perjudiciales para la salud cardiovascular.⁸⁴ Se deben evitar o consumir en la menor cantidad posible.
Favorecer Grasas Insaturadas (Monoinsaturadas y Poliinsaturadas):

Grasas Monoinsaturadas: Se encuentran en el aceite de oliva, aceite de canola, aguacates, nueces (como almendras y avellanas) y semillas. Ayudan a reducir el colesterol LDL sin afectar negativamente al HDL.⁸⁰
Grasas Poliinsaturadas: Incluyen los ácidos grasos omega-6 (presentes en aceites vegetales como el de girasol, maíz, soja) y los ácidos grasos omega-3.
Consumir Ácidos Grasos Omega-3:

Se encuentran abundantemente en pescados grasos de agua fría (salmón, caballa, arenque, sardinas, atún blanco), así como en fuentes vegetales como las semillas de lino, semillas de chía y nueces (que contienen ácido alfa-linolénico, ALA, un precursor de los omega-3 de cadena larga EPA y DHA).⁸⁰
Los omega-3 ayudan a reducir los niveles de triglicéridos, pueden disminuir ligeramente la presión arterial, reducir el riesgo de arritmias y tener efectos antiinflamatorios y antitrombóticos.⁸⁹
Aumentar la Ingesta de Fibra Soluble:

La fibra soluble, presente en alimentos como la avena, cebada, legumbres (frijoles, lentejas, guisantes), manzanas, frutas cítricas (naranjas, pomelos), zanahorias y psyllium, puede ayudar a reducir los niveles de colesterol LDL.⁸⁰
Mecanismo: En el intestino, la fibra soluble forma un gel que se une a los ácidos biliares (que contienen colesterol) e impide su reabsorción. Esto obliga al hígado a utilizar más colesterol del plasma para sintetizar nuevos ácidos biliares, lo que reduce los niveles de colesterol circulante.⁹¹
Incorporar Fitoesteroles y Fitoestanoles:

Son compuestos vegetales con una estructura similar al colesterol que se encuentran de forma natural en pequeñas cantidades en aceites vegetales, nueces, semillas, granos integrales y legumbres. También se añaden a algunos alimentos funcionales enriquecidos (margarinas, yogures, zumos).⁸⁵
Mecanismo: Los fitoesteroles y estanoles compiten con el colesterol por la absorción en el intestino, bloqueando parcialmente la absorción del colesterol dietético y biliar. Esto puede llevar a una reducción del colesterol LDL de hasta un 10-15% cuando se consumen en cantidades adecuadas (alrededor de 2 gramos al día).⁹³
Colesterol Dietético:

El colesterol se encuentra en alimentos de origen animal como yemas de huevo, carnes rojas, mariscos y productos lácteos enteros.⁹⁵
Durante muchos años, se recomendó limitar estrictamente la ingesta de colesterol dietético. Sin embargo, investigaciones más recientes han demostrado que, para la mayoría de las personas, el colesterol de la dieta tiene un impacto menor sobre los niveles de colesterol en sangre (especialmente LDL-C) en comparación con las grasas saturadas y trans.⁸⁵ Las guías dietéticas actuales tienden a enfocarse más en los patrones generales de alimentación saludable y en la calidad de las grasas consumidas, aunque todavía se aconseja moderación en el consumo de alimentos ricos en colesterol, especialmente en individuos con hipercolesterolemia o diabetes.⁸⁵ La American Heart Association (AHA) y otras organizaciones enfatizan una dieta rica en frutas, verduras, granos integrales, proteínas magras y grasas saludables.

Otros Alimentos Beneficiosos: Frutas rojas (fresas, arándanos, frambuesas) ricas en antioxidantes y fibra; productos de soja (tofu, leche de soja) que contienen proteínas vegetales; y verduras de hoja verde (espinacas, col rizada) bajas en calorías y ricas en fibra y nutrientes.⁸⁰
Alimentos a Evitar o Limitar: Además de los ya mencionados (altos en grasas saturadas y trans), se deben reducir los alimentos procesados, azúcares añadidos y el exceso de sal.⁷⁹
6.2.2. Cambios en el Estilo de Vida:
Ejercicio Físico Regular: La actividad física regular es crucial.

Efectos sobre los lípidos: Puede ayudar a aumentar los niveles de colesterol HDL («bueno»), reducir los niveles de colesterol LDL («malo») y disminuir los triglicéridos.⁸¹ También mejora la condición cardiovascular general, ayuda a controlar el peso y reduce la presión arterial.
Recomendaciones: Se recomienda al menos 150 minutos de actividad aeróbica de intensidad moderada (como caminar a paso ligero, andar en bicicleta, nadar, bailar) o 75 minutos de actividad de intensidad vigorosa (como correr o trotar) por semana, distribuidos a lo largo de varios días.⁸¹ El entrenamiento de fuerza (levantamiento de pesas, ejercicios de resistencia) también es beneficioso y se recomienda al menos dos veces por semana.⁹⁷ Incluso pequeños incrementos en la actividad física pueden ser beneficiosos.

Mantenimiento de un Peso Saludable: El sobrepeso y la obesidad están asociados con niveles desfavorables de lípidos (LDL alto, HDL bajo, triglicéridos altos) y un mayor riesgo cardiovascular.³¹ Perder incluso una cantidad modesta de peso (5-10% del peso corporal) puede mejorar significativamente el perfil lipídico y otros factores de riesgo.
Dejar de Fumar: Fumar cigarrillos reduce el colesterol HDL, daña el endotelio vascular y aumenta el riesgo de trombosis y aterosclerosis.³¹ Dejar de fumar es una de las medidas más importantes para mejorar la salud cardiovascular.
Moderación en el Consumo de Alcohol: El consumo excesivo de alcohol puede aumentar los niveles de triglicéridos y la presión arterial, y contribuir al aumento de peso.³¹ Si se consume alcohol, debe hacerse con moderación (generalmente definido como hasta una bebida al día para las mujeres y hasta dos bebidas al día para los hombres).
Manejo del Estrés: El estrés crónico puede contribuir indirectamente a factores de riesgo cardiovascular, como malos hábitos alimenticios o aumento de la presión arterial.⁴⁸

7. Conclusión

El colesterol es una molécula lipídica con una dualidad fundamental: es absolutamente esencial para la estructura y función de las células animales y sirve como precursor de compuestos biológicamente vitales, pero su desregulación metabólica y niveles elevados en sangre son un factor de riesgo principal para la aterosclerosis y las enfermedades cardiovasculares, que representan una de las mayores cargas de morbilidad y mortalidad a nivel mundial.

La comprensión detallada de su estructura química, basada en el núcleo de esterano con sustituyentes específicos que le confieren propiedades anfipáticas, es clave para entender su comportamiento en las membranas celulares y su papel como precursor. La biosíntesis del colesterol, una vía compleja y energéticamente costosa que parte del acetil-CoA, está sometida a una regulación exquisita, principalmente a nivel de la enzima HMG-CoA reductasa. Esta regulación integra señales intracelulares de los niveles de esteroles y del estado energético con señales hormonales y nutricionales, destacando la importancia de mantener la homeostasis del colesterol. La vía del mevalonato no solo produce colesterol, sino también otros isoprenoides esenciales, lo que explica los efectos pleiotrópicos de fármacos como las estatinas.

Las funciones del colesterol son diversas y críticas: modula la fluidez y permeabilidad de las membranas celulares, participa en la formación de balsas lipídicas que organizan procesos de señalización y transporte, e interactúa directamente con proteínas de membrana. Es un componente crucial de las lipoproteínas que transportan lípidos en la sangre, siendo el equilibrio entre LDL y HDL un determinante clave del riesgo cardiovascular. Además, el colesterol es el precursor indispensable de los ácidos biliares (esenciales para la digestión de grasas y principal vía de eliminación de colesterol), de todas las hormonas esteroideas (que regulan una miríada de procesos fisiológicos) y de la vitamina D (crucial para la homeostasis del calcio y la salud ósea).

Los problemas de salud asociados con el colesterol abarcan tanto la hipercolesterolemia como la hipocolesterolemia. La hipercolesterolemia, especialmente el aumento del LDL-C, es un motor principal de la aterosclerosis, que puede conducir a enfermedad coronaria, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y enfermedad arterial periférica. Manifestaciones como los xantomas y los cálculos biliares de colesterol también están ligadas al exceso de lípidos. Por otro lado, la hipocolesterolemia severa, aunque menos frecuente, puede ser causada por trastornos genéticos o enfermedades secundarias y se asocia con malabsorción de vitaminas liposolubles, problemas neurológicos, y posiblemente con un mayor riesgo de ACV hemorrágico y trastornos del ánimo.

El manejo de los niveles de colesterol se basa en un enfoque multifactorial que incluye cambios en el estilo de vida (dieta saludable para el corazón, ejercicio regular, control de peso, cese del tabaquismo) y, cuando es necesario, tratamiento farmacológico. Las estatinas siguen siendo la primera línea de tratamiento para la hipercolesterolemia, pero otros fármacos como la ezetimiba, los inhibidores de PCSK9 (alirocumab, evolocumab, inclisiran), los fibratos, las resinas secuestradoras de ácidos biliares y el ácido bempedoico ofrecen opciones adicionales con diferentes mecanismos de acción para lograr los objetivos lipídicos, especialmente en pacientes de alto riesgo o intolerantes a las estatinas. Las recomendaciones dietéticas se centran en la reducción de grasas saturadas y trans, y el aumento de fibra soluble, grasas insaturadas saludables (incluyendo omega-3) y fitoesteroles.

En última instancia, la investigación continua sobre el metabolismo del colesterol y sus implicaciones para la salud sigue siendo vital para desarrollar estrategias de prevención y tratamiento más eficaces y personalizadas para las enfermedades relacionadas con el colesterol, mejorando así la salud pública global.

Obras citadas

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El Colesterol: Un Análisis Integral de su Bioquímica, Funciones y Relevancia Clínica

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