El Colesterol: Bioquímica, Fisiología y Relevancia Clínica

I. Introducción: El Colesterol, una Molécula de Doble Filo

A. Definición y Naturaleza

El colesterol es una sustancia lipídica, de consistencia cerosa y aspecto similar a la grasa, fundamental para la biología animal. Se encuentra presente en las membranas de todas las células del cuerpo humano, así como en los tejidos corporales y en el plasma sanguíneo de los vertebrados.¹ Químicamente, se clasifica como un lípido perteneciente al grupo de los esteroles, una subclase de los esteroides.³ Su descubrimiento se remonta al siglo XVIII, cuando François Poulletier de la Salle lo identificó en forma sólida en cálculos biliares en 1769. Posteriormente, en 1815, Michel Eugène Chevreul acuñó el término «colesterina», derivado de las palabras griegas kole (bilis) y stereos (sólido), reflejando su origen y estado físico.³

Una característica fisicoquímica definitoria del colesterol es su marcada hidrofobicidad. Es prácticamente insoluble en medios acuosos como la sangre, pero presenta una buena solubilidad en disolventes orgánicos apolares como el cloroformo.³ Esta propiedad es crucial para entender tanto sus funciones biológicas como los mecanismos necesarios para su transporte en el organismo.

B. La Dualidad del Colesterol

El colesterol desempeña un papel ambivalente en la fisiología humana. Por un lado, es absolutamente indispensable para la vida, participando en numerosas funciones vitales. Actúa como un componente estructural esencial de las membranas celulares, regulando su fluidez y permeabilidad. Además, sirve como precursor para la síntesis de moléculas biológicamente activas de gran importancia, incluyendo las hormonas esteroideas (sexuales y corticoesteroidales), la vitamina D y los ácidos biliares, necesarios para la digestión de las grasas.¹

Esta naturaleza esencial se contrapone a su faceta potencialmente perjudicial. Cuando los niveles de colesterol en la sangre superan ciertos umbrales (condición conocida como hipercolesterolemia), se convierte en un factor de riesgo cardiovascular de primer orden. El exceso de colesterol circulante tiende a depositarse en las paredes de las arterias, contribuyendo a la formación de placas de ateroma. Este proceso, denominado aterosclerosis, puede obstruir el flujo sanguíneo y es la causa subyacente de graves enfermedades cardiovasculares (ECV), como la cardiopatía isquémica (angina de pecho, infarto de miocardio) y los accidentes cerebrovasculares.¹

Es fundamental comprender esta dualidad: el colesterol no es una sustancia intrínsecamente «mala». El organismo lo necesita y lo produce activamente para cumplir funciones vitales.¹ El problema radica en el desequilibrio, cuando su concentración en sangre es excesiva o su transporte y metabolismo se ven alterados. Por lo tanto, el objetivo del manejo clínico no es eliminar el colesterol, sino mantenerlo en niveles saludables y asegurar un balance adecuado entre sus diferentes formas de transporte.

C. Fuentes de Colesterol

El organismo obtiene colesterol a través de dos vías principales ⁷:

1. Vía Endógena: La mayor parte del colesterol presente en el cuerpo es sintetizado internamente, principalmente en el hígado, aunque la mayoría de las células tienen cierta capacidad de síntesis.¹ De hecho, el cuerpo humano es capaz de producir todo el colesterol que necesita para sus funciones.¹
2. Vía Exógena: Una porción del colesterol corporal proviene de la dieta, a través de la absorción de colesterol contenido en alimentos de origen animal, como las yemas de huevo, las carnes (especialmente las rojas y vísceras), los quesos y otros productos lácteos enteros.¹

La predominancia de la síntesis endógena sobre el aporte dietético tiene implicaciones importantes para el control de los niveles de colesterol. Si bien la dieta influye, la regulación de la producción interna por parte del hígado y el metabolismo de las lipoproteínas que lo transportan son factores determinantes de las concentraciones sanguíneas. Esto explica por qué las intervenciones dietéticas por sí solas pueden no ser suficientes en muchos casos, y por qué los fármacos que actúan sobre la síntesis hepática, como las estatinas, son tan efectivos.²⁰

D. Insights Clave de la Sección

La comprensión inicial del colesterol debe asentarse sobre su naturaleza dual y el origen predominantemente endógeno. No es un enemigo a erradicar, sino una molécula vital cuyo exceso, derivado de una compleja interacción entre genética, dieta y estilo de vida, se convierte en un riesgo significativo para la salud cardiovascular. El foco debe estar en el equilibrio y la regulación, más que en la simple eliminación.

II. Bioquímica y Funciones Esenciales del Colesterol

A. Estructura Química Detallada: El Lípido Esteroide

El colesterol pertenece a la familia de los lípidos esteroides. Su estructura molecular fundamental deriva del ciclopentanoperhidrofenantreno, también conocido como esterano o gonano. Este núcleo está formado por cuatro anillos de carbono fusionados: tres anillos de seis carbonos (designados A, B y C) y un anillo de cinco carbonos (designado D).³ La fórmula molecular del colesterol es C27​H46​O ³, y su nombre sistemático según la IUPAC es (3β)-cholest-5-en-3-ol.³

Sobre este núcleo tetracíclico se insertan varias sustituciones que definen la molécula de colesterol ³:

1. Un grupo hidroxilo (-OH) en la posición C-3 del anillo A. Este grupo es la única parte polar significativa de la molécula y constituye su «cabeza polar».
2. Una insaturación (doble enlace) entre los átomos de carbono C-5 y C-6, en el anillo B.
3. Dos radicales metilo (-CH₃) unidos a los carbonos C-10 (entre los anillos A y B) y C-13 (entre los anillos C y D).
4. Una cadena lateral alifática ramificada de 8 átomos de carbono, unida al carbono C-17 del anillo D. Esta cadena constituye la «cola apolar» junto con el sistema de anillos.

Esta disposición estructural confiere al colesterol un carácter anfipático, con una región polar (el grupo -OH en C-3) y una región predominantemente apolar (el resto de la molécula). Sin embargo, la parte apolar es mucho mayor, lo que resulta en una molécula extremadamente hidrofóbica, con una solubilidad en agua muy baja (del orden de 10−8 M).³ Esta característica es fundamental para su función en las membranas celulares y explica la necesidad de sistemas de transporte especializados (lipoproteínas) en el medio acuoso de la sangre.

B. Biosíntesis Endógena: La Compleja Ruta del Mevalonato

La síntesis de colesterol de novo es un proceso metabólico complejo y energéticamente costoso que tiene lugar principalmente en el hígado, aunque también ocurre en otros tejidos.⁸ La ruta implica más de 30 reacciones enzimáticas distintas, localizadas en diferentes compartimentos celulares: el citoplasma, el retículo endoplásmico (RE) y los peroxisomas.²⁶

La vía biosintética se inicia con una molécula simple de dos carbonos, el acetil-CoA, que proviene del metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas.³ Los pasos clave de la ruta son:

1. Formación de HMG-CoA: Tres moléculas de acetil-CoA se condensan secuencialmente para formar 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA).³ Estas reacciones iniciales también son compartidas por la vía de síntesis de cuerpos cetónicos.¹¹
2. Formación de Mevalonato (Paso Clave y Regulador): La conversión de HMG-CoA a mevalonato es catalizada por la enzima HMG-CoA reductasa (HMGCR). Esta reacción es irreversible y constituye el paso limitante de la velocidad de toda la vía de síntesis del colesterol.³ La HMGCR es una proteína integral de la membrana del retículo endoplásmico.²⁸

• Regulación de HMG-CoA Reductasa: Dada su importancia crítica, la actividad de la HMGCR está sometida a una regulación muy estricta y multifactorial, lo que refleja la necesidad biológica de mantener un control preciso sobre los niveles de colesterol. Esta regulación opera a varios niveles ¹⁸:

• Control Transcripcional: Los niveles intracelulares de colesterol regulan la transcripción del gen HMGCR. Cuando el colesterol celular es bajo, unas proteínas llamadas SREBP (proteínas de unión a elementos reguladores de esteroles) se activan, se trasladan al núcleo y promueven la transcripción del gen, aumentando la síntesis de la enzima. Por el contrario, niveles altos de colesterol impiden la activación de SREBP, reduciendo la producción de HMGCR.²⁶
• Degradación Proteolítica: La propia enzima HMGCR posee dominios sensores de esteroles. Cuando los niveles de colesterol (o intermediarios como el lanosterol) son elevados, la enzima se vuelve más susceptible a la ubiquitinación y posterior degradación por el proteasoma, disminuyendo así su cantidad.²⁶
• Modificación Covalente (Fosforilación/Desfosforilación): La actividad de la HMGCR también se regula por fosforilación. La enzima es inactiva cuando está fosforilada y activa cuando está desfosforilada. La fosforilación es promovida por la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), que se activa cuando los niveles de energía celular (ATP) son bajos o los niveles de AMP son altos, o en respuesta a hormonas como el glucagón. La desfosforilación (activación) es favorecida por la insulina.²⁸
• Retroinhibición (Feedback): El producto final (colesterol) y algunos intermediarios de la vía pueden inhibir directamente la actividad de la enzima.¹⁸ La existencia de múltiples mecanismos de control superpuestos (transcripcional, post-traduccional, alostérico) subraya la importancia biológica de mantener la homeostasis del colesterol. Es un sistema robusto diseñado para ajustar finamente la producción de colesterol a las necesidades celulares, evitando tanto el déficit como el exceso. Esta compleja red regulatoria es precisamente el punto de intervención de los fármacos hipolipemiantes más utilizados, las estatinas.²⁴

3. Síntesis de Isoprenoides Activados: El mevalonato (6 carbonos) se fosforila y descarboxila para generar las unidades básicas de isopreno de 5 carbonos: isopentenil pirofosfato (IPP) y su isómero, dimetilalil pirofosfato (DMAPP).³
4. Condensación a Escualeno: Seis de estas unidades de isopreno se condensan secuencialmente. IPP y DMAPP se unen para formar geranil pirofosfato (GPP, 10C). GPP se une a otro IPP para formar farnesil pirofosfato (FPP, 15C). Finalmente, dos moléculas de FPP se condensan «cola con cola» para formar escualeno (30C), una molécula lineal.³ Es importante destacar que la vía del mevalonato no es exclusiva para la síntesis de colesterol. Los intermediarios isoprenoides como IPP, DMAPP y FPP son precursores de otras moléculas biológicamente esenciales, como el dolicol (implicado en la glicosilación de proteínas), la ubiquinona (Coenzima Q10, componente de la cadena de transporte de electrones), grupos hemo, y para la prenilación de proteínas (modificación lipídica que ancla proteínas a membranas).²⁶ Esto significa que la vía tiene una importancia metabólica que trasciende la producción de colesterol.
5. Ciclación del Escualeno a Lanosterol: El escualeno lineal sufre una reacción de epoxidación (catalizada por la escualeno epoxidasa) seguida de una compleja ciclación catalizada por la lanosterol ciclasa, dando lugar al lanosterol. El lanosterol es el primer compuesto esteroide tetracíclico formado en esta vía.³ Este paso de ciclación requiere oxígeno molecular (O2​), lo que indica que la síntesis de esteroles como el colesterol es una característica de los organismos aeróbicos que evolucionó después de la aparición de oxígeno en la atmósfera terrestre.⁸
6. Conversión de Lanosterol a Colesterol: El paso final implica una serie de aproximadamente 19 reacciones enzimáticas que modifican el lanosterol para convertirlo en colesterol. Estas reacciones incluyen la eliminación de tres grupos metilo (en C-4 y C-14), la isomerización (desplazamiento) de un doble enlace del anillo B (de C8=C9 a C5=C6) y la reducción del doble enlace presente en la cadena lateral.³ Un intermediario importante en esta fase final es el 7-deshidrocolesterol (7-DHC), que también sirve como precursor para la síntesis de vitamina D en la piel.³

C. Importancia en Procesos Celulares y Fisiológicos

El colesterol, una vez sintetizado o absorbido, desempeña funciones cruciales en múltiples procesos biológicos:

1. Componente Estructural de Membranas Celulares: El colesterol es un lípido anfipático que se intercala en la bicapa lipídica de las membranas plasmáticas de las células animales (los vegetales utilizan fitoesteroles en su lugar).³ En la membrana plasmática, su proporción puede llegar a ser equimolar con los fosfolípidos (1:1).³ Su presencia es fundamental para regular las propiedades fisicoquímicas de la membrana, especialmente su fluidez.³ El efecto del colesterol sobre la fluidez es particular: actúa como un «amortiguador» o «buffer» de la fluidez dependiente de la temperatura. A temperaturas fisiológicas o elevadas, el colesterol restringe el movimiento excesivo de las cadenas de ácidos grasos de los fosfolípidos, disminuyendo la fluidez y aumentando la estabilidad mecánica de la membrana. Por el contrario, a bajas temperaturas, el colesterol se interpone entre los fosfolípidos, impidiendo que cristalicen o se empaqueten demasiado y manteniendo así la fluidez necesaria para la función celular.³⁰ De esta manera, el colesterol ensancha el rango de temperaturas en el que la membrana puede mantener una fluidez funcional.³⁰ Esta capacidad de modular la fluidez es esencial para procesos como el transporte de membrana, la señalización celular y la fusión de membranas. Además, el colesterol contribuye a la impermeabilidad de la membrana a pequeñas moléculas solubles en agua y iones, y participa en la organización de microdominios de membrana especializados llamados balsas lipídicas (lipid rafts), que son plataformas enriquecidas en colesterol, esfingolípidos y ciertas proteínas, implicadas en la señalización y el tráfico celular.³
2. Precursor de Ácidos Biliares: El hígado utiliza el colesterol como sustrato para sintetizar los ácidos biliares primarios (ácido cólico y ácido quenodesoxicólico).³ Estos ácidos son conjugados con glicina o taurina y secretados en la bilis hacia el intestino delgado. Allí, actúan como detergentes biológicos, emulsionando las grasas de la dieta para facilitar su digestión por las lipasas pancreáticas y permitiendo la absorción de los productos de la digestión lipídica (ácidos grasos, monoglicéridos) y de las vitaminas liposolubles (A, D, E, K).⁵ La síntesis y excreción de ácidos biliares representa la vía más importante para la eliminación del exceso de colesterol del organismo.³
3. Precursor de Hormonas Esteroideas: El colesterol es la molécula precursora obligada para la síntesis de todas las hormonas esteroideas en las glándulas suprarrenales y las gónadas (testículos y ovarios).³ El primer paso común es la conversión del colesterol en pregnenolona dentro de la mitocondria, un proceso estimulado por hormonas tróficas (como la ACTH para las suprarrenales).³⁹ A partir de la pregnenolona, diferentes vías enzimáticas en el RE y las mitocondrias dan lugar a:

• Glucocorticoides: Principalmente el cortisol (hidrocortisona), producido en la corteza suprarrenal. Regula el metabolismo de carbohidratos, proteínas y grasas, la respuesta al estrés y la función inmune.³
• Mineralocorticoides: Principalmente la aldosterona, producida en la corteza suprarrenal. Regula el equilibrio de sodio, potasio y agua, y por tanto la presión arterial.³
• Hormonas Sexuales:

• Andrógenos: Como la testosterona, producida principalmente en los testículos y en menor medida en ovarios y suprarrenales. Responsable del desarrollo y mantenimiento de las características sexuales masculinas.³
• Estrógenos: Como el estradiol, producido principalmente en los ovarios y en menor cantidad en testículos y tejido adiposo (a partir de andrógenos). Responsable del desarrollo y mantenimiento de las características sexuales femeninas y la regulación del ciclo menstrual.³
• Progestágenos: Como la progesterona, producida principalmente en los ovarios (cuerpo lúteo) y la placenta. Esencial para el ciclo menstrual, el embarazo y la embriogénesis.³

4. Precursor de Vitamina D: La síntesis de la vitamina D3 (colecalciferol) comienza en la piel. El 7-deshidrocolesterol (7-DHC), un intermediario de la última etapa de la biosíntesis del colesterol que se acumula en la piel, absorbe la radiación ultravioleta B (UVB) de la luz solar (longitud de onda 290-310 nm). Esta energía fotoquímica provoca la ruptura de un enlace en el anillo B del 7-DHC, formando pre-vitamina D3.³ La pre-vitamina D3 sufre luego una isomerización térmica espontánea a vitamina D3.⁴⁴ La vitamina D3 así formada (o la vitamina D2 -ergocalciferol- de origen vegetal) es transportada al hígado y luego al riñón, donde sufre dos hidroxilaciones sucesivas para convertirse en la forma hormonalmente activa, el calcitriol (1,25-dihidroxivitamina D).⁴⁴ El calcitriol es esencial para la absorción intestinal de calcio y fósforo, la mineralización ósea, y tiene importantes funciones reguladoras en el sistema inmune y otros tejidos.⁴⁴

D. Insights Clave de la Sección

La bioquímica del colesterol revela una molécula estructuralmente única con una biosíntesis intrincada y altamente regulada. Su papel va mucho más allá de ser un simple lípido; es un componente estructural dinámico de las membranas y el punto de partida para la síntesis de una diversidad de moléculas bioactivas esenciales (ácidos biliares, hormonas esteroideas, vitamina D). La complejidad de su síntesis y regulación subraya su importancia fisiológica y la necesidad de un control estricto para evitar las consecuencias patológicas de su desequilibrio. La dependencia de la temperatura para su función moduladora de la fluidez de membrana destaca su papel adaptativo en mantener la integridad celular en diversas condiciones. Además, la existencia de intermediarios en su ruta de síntesis con funciones propias enfatiza la interconexión de esta vía con otros procesos celulares vitales.

III. Transporte y Tipos de Colesterol en el Organismo

A. Las Lipoproteínas: Sistemas de Transporte

Dada la naturaleza hidrofóbica del colesterol y otros lípidos como los triglicéridos, estos no pueden circular libremente en el plasma sanguíneo, que es un medio acuoso. Para superar esta limitación, el organismo ha desarrollado un sofisticado sistema de transporte basado en partículas macromoleculares llamadas lipoproteínas.¹

Las lipoproteínas son complejos esféricos o cuasi-esféricos que actúan como vehículos para los lípidos. Su estructura general consiste en ⁵:

• Un núcleo hidrofóbico interno: Compuesto por los lípidos más apolares, principalmente triglicéridos (triacilgliceroles) y ésteres de colesterol (colesterol esterificado con un ácido graso, forma de almacenamiento aún más hidrofóbica que el colesterol libre).³
• Una cubierta externa anfipática: Formada por una monocapa de lípidos más polares, como fosfolípidos y colesterol libre (no esterificado), orientados con sus cabezas polares hacia el exterior acuoso y sus colas apolares hacia el núcleo interno. Incrustadas en esta cubierta se encuentran unas proteínas específicas denominadas apolipoproteínas (o apoproteínas).

Las apolipoproteínas (Apo) son cruciales para la estructura, función y metabolismo de las lipoproteínas. Cumplen varias funciones ⁵:

• Mantienen la integridad estructural de la partícula.
• Solubilizan los lípidos del núcleo.
• Actúan como ligandos para unirse a receptores específicos en la superficie celular, dirigiendo la lipoproteína a su destino.
• Actúan como cofactores o activadores de enzimas implicadas en el metabolismo lipídico (ej. lipoproteína lipasa – LPL, lecitina-colesterol aciltransferasa – LCAT).

Existen varias clases principales de lipoproteínas, que se diferencian por su tamaño, densidad, composición lipídica y perfil de apolipoproteínas. Las clases principales, ordenadas generalmente de menor a mayor densidad (y de mayor a menor tamaño), son ¹:

• Quilomicrones: Las más grandes y menos densas. Se forman en el intestino delgado para transportar los lípidos de la dieta (principalmente triglicéridos exógenos) a través de la linfa hacia la sangre y distribuirlos a los tejidos periféricos (músculo, tejido adiposo). Su principal apolipoproteína estructural es la ApoB-48.
• Lipoproteínas de Muy Baja Densidad (VLDL): Sintetizadas y secretadas por el hígado. Transportan lípidos endógenos, principalmente triglicéridos sintetizados en el hígado, hacia los tejidos periféricos. Su principal apolipoproteína estructural es la ApoB-100.
• Lipoproteínas de Densidad Intermedia (IDL): Son remanentes del metabolismo de las VLDL, formadas cuando estas pierden parte de sus triglicéridos. Son partículas transitorias que pueden ser captadas por el hígado o convertirse en LDL.
• Lipoproteínas de Baja Densidad (LDL): Se forman a partir de las IDL (y por tanto, son el producto final del metabolismo de las VLDL).⁵ Son las principales transportadoras de colesterol hacia los tejidos periféricos. Su única apolipoproteína es la ApoB-100.
• Lipoproteínas de Alta Densidad (HDL): Las más pequeñas y densas, ricas en proteínas. Se originan en el hígado y el intestino.¹¹ Su función principal es el transporte reverso de colesterol, recogiendo el exceso de colesterol de los tejidos periféricos y devolviéndolo al hígado. Su principal apolipoproteína es la ApoA-I.

B. Lipoproteínas de Baja Densidad (LDL): El «Colesterol Malo»

Las LDL son las partículas que transportan la mayor parte del colesterol en la sangre.¹ Se originan a partir de la lipólisis de las VLDL e IDL en la circulación.⁵ Su composición se caracteriza por un alto contenido en colesterol, principalmente en forma de ésteres de colesterol en su núcleo, y contienen una única molécula de la apolipoproteína ApoB-100 como componente proteico estructural y funcional.¹²

La función fisiológica de las LDL es entregar colesterol a las células de los tejidos periféricos que lo necesitan para la síntesis de membranas, hormonas esteroideas u otras funciones.² Las células captan las LDL mediante receptores específicos (receptores LDL) que reconocen la ApoB-100 en la superficie de la partícula.

Sin embargo, cuando los niveles de LDL en sangre son elevados (hipercolesterolemia LDL), estas partículas tienden a acumularse en el espacio subendotelial de las paredes arteriales. Allí, pueden sufrir modificaciones (como la oxidación) y ser captadas por macrófagos, iniciando y perpetuando el proceso aterosclerótico.⁵⁸ Por esta razón, el colesterol transportado en las LDL se conoce popularmente como «colesterol malo». Niveles altos de LDL son un factor de riesgo causal bien establecido para la aterosclerosis y sus complicaciones cardiovasculares.¹

Además, no todas las partículas LDL tienen el mismo potencial aterogénico. Se ha observado que las partículas de LDL pequeñas y densas (sdLDL), a menudo asociadas con niveles elevados de triglicéridos y bajos de HDL (un patrón conocido como dislipidemia aterogénica o fenotipo B), son particularmente pro-aterogénicas.⁵ Estas partículas penetran más fácilmente en la pared arterial, se oxidan con mayor facilidad y tienen menor afinidad por el receptor LDL hepático, permaneciendo más tiempo en circulación. El perfil lipídico estándar mide la cantidad de colesterol en las LDL (LDL-C), pero no informa sobre el tamaño o número de partículas, lo que puede subestimar el riesgo en algunos individuos.

C. Lipoproteínas de Alta Densidad (HDL): El «Colesterol Bueno»

Las HDL son las lipoproteínas más pequeñas y densas, caracterizadas por un alto contenido proteico en relación con los lípidos. Su principal apolipoproteína es la ApoA-I, aunque también contienen otras como ApoA-II, ApoC y ApoE.¹² Se sintetizan como partículas incipientes (pre-β-HDL) en el hígado y el intestino.¹¹

La función más conocida y relevante de las HDL es el transporte reverso de colesterol (TRC).¹ En este proceso, las HDL actúan como «recolectoras» de colesterol: captan el exceso de colesterol libre de las células periféricas (incluyendo macrófagos cargados de lípidos en la pared arterial) y lo esterifican mediante la enzima LCAT (activada por ApoA-I). Los ésteres de colesterol se incorporan al núcleo de la HDL, que madura y aumenta de tamaño. Finalmente, las HDL transportan este colesterol de vuelta al hígado, donde puede ser eliminado del cuerpo a través de la bilis (directamente o tras conversión a ácidos biliares) o reutilizado.

Debido a esta función protectora de «limpieza» de colesterol de las arterias, el colesterol transportado en las HDL se denomina comúnmente «colesterol bueno». Numerosos estudios epidemiológicos han demostrado una asociación inversa entre los niveles de colesterol HDL (HDL-C) y el riesgo de enfermedad cardiovascular: niveles más altos de HDL se asocian generalmente con un menor riesgo.⁹

Sin embargo, la relación entre HDL y protección cardiovascular parece ser más compleja que una simple cuestión de cantidad. Investigaciones recientes han mostrado que niveles extremadamente altos de HDL-C (por ejemplo, >100 mg/dL) podrían no conferir protección adicional o incluso asociarse paradójicamente con un mayor riesgo cardiovascular en algunas poblaciones.⁵⁷ Además, fármacos diseñados específicamente para aumentar los niveles de HDL-C no han logrado demostrar consistentemente una reducción en los eventos cardiovasculares. Esto sugiere que la funcionalidad de las partículas HDL (su capacidad real para efectuar el transporte reverso de colesterol y ejercer otras funciones protectoras como efectos antioxidantes y antiinflamatorios) podría ser más importante que la simple concentración de colesterol que transportan. La calidad de las HDL podría importar tanto o más que la cantidad.

D. Niveles Sanguíneos de Colesterol y Triglicéridos

La evaluación clínica del metabolismo lipídico se realiza mediante un análisis de sangre conocido como perfil lipídico o lipidograma. Generalmente, requiere un ayuno previo de 9 a 12 horas para obtener mediciones precisas de triglicéridos y LDL calculado.¹⁵ Este perfil incluye la medición de ⁸:

• Colesterol Total (CT): Mide la suma del colesterol contenido en todas las lipoproteínas circulantes.
• Colesterol LDL (LDL-C): Mide el colesterol transportado por las lipoproteínas de baja densidad. Es el objetivo principal de las terapias hipolipemiantes. A menudo se calcula mediante la fórmula de Friedewald (LDL-C = CT – HDL-C – Triglicéridos/5), válida si los triglicéridos son < 400 mg/dL, aunque también puede medirse directamente.¹⁵
• Colesterol HDL (HDL-C): Mide el colesterol transportado por las lipoproteínas de alta densidad.
• Triglicéridos (TG): Mide la concentración de triglicéridos en sangre, transportados principalmente por quilomicrones (postprandial) y VLDL (ayunas).
• Colesterol No-HDL (No-HDL-C): Se calcula restando el HDL-C del CT (No-HDL-C = CT – HDL-C). Representa el colesterol contenido en todas las lipoproteínas potencialmente aterogénicas (LDL, IDL, VLDL, Lp(a)). Es un buen predictor de riesgo, especialmente en presencia de triglicéridos elevados, y no requiere ayuno para su cálculo.

La interpretación de estos niveles y la definición de «normalidad» o «saludable» dependen de varios factores, incluyendo la edad, el sexo y, de manera crucial, el riesgo cardiovascular global estimado para cada individuo. No obstante, existen rangos generales de referencia:

Tabla 1: Niveles de Lípidos Recomendados (mg/dL) – Rangos Generales

Fuentes: 14

Nota: Los objetivos de LDL en adultos pueden ser más estrictos según el riesgo cardiovascular individual.

Las guías clínicas actuales, como las de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS), enfatizan la necesidad de establecer objetivos de LDL-C individualizados basados en la categoría de riesgo cardiovascular del paciente. Cuanto mayor es el riesgo, más bajo debe ser el objetivo de LDL-C:

Tabla 2: Objetivos de Colesterol LDL (mg/dL) según Riesgo Cardiovascular (Guías ESC/EAS 2019)

Fuente: 69

Nota: La clasificación del riesgo cardiovascular se basa en la presencia de enfermedad cardiovascular establecida, diabetes, enfermedad renal crónica, niveles muy altos de factores de riesgo individuales o puntuaciones de riesgo calculadas (ej. SCORE2).

E. Insights Clave de la Sección

El transporte de lípidos es un sistema dinámico y complejo mediado por lipoproteínas, cada una con una composición y función específicas. La dicotomía «colesterol malo» (LDL) vs. «colesterol bueno» (HDL) es una simplificación útil, pero la realidad es más matizada. El riesgo cardiovascular no solo depende de la cantidad de colesterol en LDL y HDL, sino también de las características de estas partículas (tamaño, densidad, funcionalidad) y del balance global entre lipoproteínas pro-aterogénicas (todas las que contienen ApoB) y anti-aterogénicas (las que contienen ApoA-I). El ratio ApoB/ApoA-I emerge como un marcador potencialmente más robusto del riesgo lipídico, al reflejar este balance de forma más integral que los ratios de colesterol tradicionales.⁵¹ Esta perspectiva sugiere que la evaluación del riesgo podría beneficiarse de ir más allá de las mediciones estándar de LDL-C y HDL-C, especialmente en casos donde estas mediciones no parecen concordar con el riesgo clínico aparente. La heterogeneidad de las partículas LDL (sdLDL) ⁵ y la posible importancia de la funcionalidad sobre la cantidad de HDL ⁵⁷ refuerzan esta idea, apuntando hacia una comprensión más profunda y personalizada del riesgo lipídico individual.

IV. Hipercolesterolemia y Riesgo Cardiovascular

A. Causas del Colesterol Elevado (Hipercolesterolemia)

La hipercolesterolemia, definida generalmente como niveles de colesterol total por encima de 200-240 mg/dL o de colesterol LDL por encima de los objetivos recomendados según el riesgo individual, es una condición multifactorial.⁶⁷ Sus causas principales incluyen una combinación de factores genéticos, dietéticos y de estilo de vida:

• Factores Genéticos: La predisposición genética juega un papel importante.¹ En algunos casos, mutaciones en genes específicos que codifican proteínas clave del metabolismo lipídico (como el receptor LDL, la ApoB o la PCSK9) causan formas monogénicas graves de hipercolesterolemia, como la Hipercolesterolemia Familiar (HF). La HF se caracteriza por niveles muy elevados de LDL-C desde el nacimiento y un riesgo muy alto de enfermedad cardiovascular prematura.¹ Sin embargo, formas más comunes de hipercolesterolemia (poligénicas) resultan de la interacción de múltiples variantes genéticas con factores ambientales.
• Dieta Inadecuada: Es una de las causas más comunes de hipercolesterolemia adquirida.² El factor dietético con mayor impacto en el aumento del LDL-C es el consumo elevado de grasas saturadas.¹ Las grasas trans (presentes en aceites parcialmente hidrogenados y algunos alimentos procesados o fritos) también son muy perjudiciales, ya que no solo aumentan el LDL-C sino que también reducen el HDL-C.² El colesterol dietético tiene un impacto menor, pero contribuye.²² Dietas ricas en azúcares simples y carbohidratos refinados también pueden afectar negativamente el perfil lipídico, especialmente los triglicéridos y el HDL-C.²¹
• Estilo de Vida Sedentario: La falta de actividad física regular contribuye a niveles bajos de HDL-C y puede favorecer el aumento de peso, empeorando el perfil lipídico global.¹
• Sobrepeso y Obesidad: Particularmente la obesidad abdominal, se asocia frecuentemente con dislipidemia aterogénica (triglicéridos altos, HDL bajo, LDL pequeñas y densas) y aumenta el riesgo de hipercolesterolemia.²
• Tabaquismo: Fumar cigarrillos tiene efectos deletéreos sobre el perfil lipídico, principalmente reduciendo los niveles de HDL-C («colesterol bueno») y aumentando los de LDL-C («colesterol malo»), además de dañar directamente las paredes arteriales y promover la inflamación.¹
• Consumo Excesivo de Alcohol: Puede elevar los niveles de triglicéridos y, en algunos casos, el colesterol total.¹
• Edad y Sexo: Los niveles de colesterol tienden a aumentar con la edad en ambos sexos. Antes de la menopausia, las mujeres suelen tener niveles de LDL más bajos y de HDL más altos que los hombres. Después de la menopausia, los niveles de LDL en las mujeres tienden a aumentar, igualando o superando a los de los hombres.¹
• Otras Condiciones Médicas: Ciertas enfermedades pueden causar hipercolesterolemia secundaria, como la diabetes mellitus (especialmente la tipo 2), el hipotiroidismo, la enfermedad renal crónica, el síndrome nefrótico, enfermedades hepáticas obstructivas (colestasis), el VIH y algunas enfermedades autoinmunes como el lupus.¹ El conjunto de factores de riesgo que incluye obesidad abdominal, dislipidemia, hipertensión y resistencia a la insulina se conoce como Síndrome Metabólico, y confiere un riesgo cardiovascular muy elevado.²⁰
• Medicamentos: Algunos fármacos utilizados para tratar otras condiciones (ej. ciertos diuréticos, betabloqueantes, corticosteroides, retinoides, antirretrovirales) pueden afectar adversamente los niveles de lípidos.¹

Es crucial reconocer que estos factores de riesgo a menudo coexisten y se potencian entre sí. Por ejemplo, la obesidad, la inactividad física y una dieta inadecuada frecuentemente van de la mano y contribuyen conjuntamente a la dislipidemia, la hipertensión y la resistencia a la insulina (componentes del síndrome metabólico).⁵⁸ Esta interconexión subraya la importancia de abordar el riesgo cardiovascular de manera integral, considerando y tratando todos los factores modificables presentes en un individuo, en lugar de centrarse únicamente en el colesterol de forma aislada.¹⁷

B. Aterosclerosis: La Consecuencia Patológica Principal

La consecuencia más relevante y peligrosa de la hipercolesterolemia mantenida es el desarrollo de aterosclerosis, un proceso patológico que afecta a las arterias de mediano y gran calibre.¹ La aterosclerosis se define por la formación de lesiones focales en la pared arterial, denominadas placas de ateroma, compuestas principalmente por lípidos (colesterol), células inflamatorias, células musculares lisas y tejido conectivo.⁵⁸ Este proceso no es simplemente una acumulación pasiva de grasa, sino una enfermedad inflamatoria crónica y sistémica de la pared arterial.⁵⁸

La fisiopatología de la aterosclerosis es compleja e involucra una secuencia de eventos interrelacionados ⁵⁸:

1. Disfunción Endotelial: El proceso se inicia con un daño o activación crónica del endotelio, la capa celular que recubre el interior de las arterias. Esta disfunción es inducida por factores de riesgo como LDL elevado, hipertensión, tabaquismo, diabetes, estrés oxidativo o flujo sanguíneo turbulento (común en bifurcaciones arteriales). El endotelio disfuncional pierde sus propiedades protectoras (como la producción de óxido nítrico vasodilatador y antiinflamatorio) y comienza a expresar moléculas de adhesión en su superficie.
2. Acumulación de Lipoproteínas: Las lipoproteínas que contienen ApoB, especialmente las LDL, penetran desde la sangre a través del endotelio disfuncional y se acumulan en la capa íntima (la capa más interna de la pared arterial). Una vez allí, estas lipoproteínas quedan atrapadas y son susceptibles a modificaciones químicas, principalmente la oxidación.
3. Respuesta Inflamatoria: Las LDL oxidadas y otros estímulos proinflamatorios activan las células endoteliales, que liberan quimiocinas y expresan moléculas de adhesión que atraen células inflamatorias circulantes, principalmente monocitos y linfocitos T, hacia la íntima.
4. Formación de Células Espumosas: Los monocitos que migran a la íntima se diferencian en macrófagos. Estos macrófagos fagocitan ávidamente las LDL oxidadas acumuladas, pero no pueden degradarlas eficientemente. Como resultado, los macrófagos se sobrecargan de lípidos y se transforman en células espumosas, características de la lesión aterosclerótica temprana (estría grasa).
5. Proliferación de Células Musculares Lisas (CML) y Formación de la Matriz: Los macrófagos activados y los linfocitos T liberan una variedad de citoquinas y factores de crecimiento que estimulan la migración de CML desde la capa media de la arteria hacia la íntima. Una vez en la íntima, las CML proliferan y comienzan a sintetizar componentes de la matriz extracelular, como colágeno y elastina.
6. Formación de la Placa Aterosclerótica: La lesión progresa con la acumulación continua de lípidos (formando un núcleo lipídico necrótico central), células inflamatorias (macrófagos, linfocitos T), CML y matriz extracelular. Esta acumulación forma la placa de ateroma madura, que protruye hacia la luz de la arteria. La placa suele estar cubierta por una cápsula fibrosa, compuesta principalmente por CML y colágeno.

La aterosclerosis es una enfermedad sistémica, lo que significa que aunque las placas se desarrollen de forma focal, el proceso inflamatorio subyacente puede afectar a múltiples lechos arteriales simultáneamente (coronarias, carótidas, aorta, arterias periféricas, renales).⁵⁸ La presencia de aterosclerosis clínicamente significativa en un territorio vascular aumenta considerablemente la probabilidad de que exista en otros.

Las consecuencias clínicas de la aterosclerosis dependen del tamaño, localización y estabilidad de las placas:

• Estenosis Luminal: A medida que la placa crece, puede estrechar progresivamente la luz de la arteria (estenosis), limitando el flujo sanguíneo hacia los tejidos irrigados por esa arteria. Esto puede causar síntomas de isquemia (falta de oxígeno) durante el ejercicio o el estrés (ej. angina de pecho, claudicación intermitente).¹
• Accidentes de Placa (Ruptura, Erosión, Trombosis): Las placas ateroscleróticas pueden volverse inestables, especialmente aquellas con una cápsula fibrosa delgada, un gran núcleo lipídico y una intensa inflamación («placas vulnerables»). Estas placas son propensas a la ruptura o erosión de su superficie. Cuando esto ocurre, el material altamente trombogénico del interior de la placa queda expuesto a la sangre circulante, desencadenando la activación plaquetaria y la cascada de coagulación, lo que lleva a la formación rápida de un trombo (coágulo) sobre la placa.¹ Este trombo puede ocluir parcial o totalmente la arteria de forma aguda, causando síndromes clínicos graves como el infarto de miocardio o el accidente cerebrovascular isquémico. Es importante destacar que muchos eventos cardiovasculares agudos no ocurren por la oclusión progresiva debida al crecimiento lento de la placa, sino por esta complicación trombótica aguda sobre una placa previamente existente, que podía ser solo moderadamente estenótica.¹ Esto resalta la importancia no solo de reducir el tamaño de las placas, sino también de estabilizarlas, reduciendo la inflamación y fortaleciendo la cápsula fibrosa.

El papel protector del HDL en este contexto radica en su capacidad para extraer el colesterol de las células espumosas y de la pared arterial, iniciando el transporte reverso hacia el hígado para su eliminación, lo que teóricamente contrarresta la acumulación de lípidos en la placa.¹

C. Enfermedades Derivadas de la Aterosclerosis

Las manifestaciones clínicas de la aterosclerosis varían según las arterias afectadas:

• Enfermedad de las Arterias Coronarias (EAC) o Cardiopatía Isquémica: Afecta a las arterias que suministran sangre al músculo cardíaco.¹ Puede manifestarse como:

• Angina de Pecho Estable: Dolor o molestia torácica que aparece con el esfuerzo y cede con el reposo, debido a una estenosis coronaria significativa que limita el flujo sanguíneo durante el aumento de la demanda.
• Síndromes Coronarios Agudos (SCA): Incluyen la angina inestable y el infarto agudo de miocardio (con o sin elevación del segmento ST en el ECG). Generalmente causados por la ruptura de una placa coronaria y la formación de un trombo que ocluye parcial o totalmente la arteria.¹
• Insuficiencia Cardíaca: Puede desarrollarse como consecuencia de un infarto previo que daña el músculo cardíaco o por isquemia crónica.
• Arritmias o Muerte Súbita Cardíaca: Pueden ser la primera manifestación de la EAC.
• Enfermedad Cerebrovascular (ECV): Afecta a las arterias que irrigan el cerebro (carótidas, vertebrales, intracraneales).¹ Puede causar:

• Accidente Isquémico Transitorio (AIT): Episodio breve de disfunción neurológica causado por isquemia cerebral focal temporal, sin infarto permanente. Es una señal de advertencia de alto riesgo de ACV.
• Accidente Cerebrovascular (ACV) Isquémico o Ictus: Muerte de tejido cerebral debido a la interrupción del flujo sanguíneo, generalmente por trombosis local sobre una placa aterosclerótica o por embolia (un coágulo o fragmento de placa que viaja desde otra localización, como la carótida o el corazón).¹
• Demencia Vascular: Deterioro cognitivo causado por múltiples infartos cerebrales pequeños o por reducción crónica del flujo sanguíneo cerebral.⁸²
• Enfermedad Arterial Periférica (EAP): Afecta a las arterias que irrigan las extremidades, más comúnmente las piernas, pero también los brazos o la pelvis.¹ Los síntomas incluyen:

• Claudicación Intermitente: Dolor, calambre o fatiga muscular en las piernas (típicamente pantorrillas) que aparece al caminar una cierta distancia y se alivia con el reposo.²⁷
• Dolor en Reposo: Dolor en los pies o dedos que ocurre en reposo, especialmente por la noche, indicando isquemia severa.
• Lesiones Tróficas: Úlceras que no cicatrizan, gangrena (muerte de tejido) debido a la falta crítica de flujo sanguíneo, que puede requerir amputación.⁵⁹
• Otras Manifestaciones:

• Estenosis de la Arteria Renal: Estrechamiento de las arterias que van a los riñones, pudiendo causar hipertensión arterial secundaria y/o insuficiencia renal crónica.⁷⁹
• Aneurismas: Dilataciones anormales de la pared arterial debilitada por la aterosclerosis, más comunes en la aorta abdominal. Pueden ser asintomáticos o causar dolor, y su complicación más grave es la ruptura, que provoca una hemorragia interna potencialmente mortal.⁵⁸
• Isquemia Mesentérica: Afectación de las arterias que irrigan el intestino, pudiendo causar dolor abdominal después de comer (angina intestinal) o infarto intestinal agudo.⁸²

D. Insights Clave de la Sección

La hipercolesterolemia es un factor causal clave en el desarrollo de la aterosclerosis, una enfermedad inflamatoria sistémica que subyace a la mayoría de las enfermedades cardiovasculares. El proceso aterosclerótico es complejo, involucrando disfunción endotelial, acumulación de lípidos, una respuesta inflamatoria sostenida y remodelación de la pared arterial. Los eventos clínicos agudos, como infartos y ACV, suelen ser el resultado de la desestabilización y trombosis de una placa vulnerable, más que de la simple progresión de la estenosis. La naturaleza sistémica de la enfermedad y la interconexión de los factores de riesgo cardiovascular resaltan la necesidad de una evaluación y manejo globales del riesgo, abordando todos los factores modificables para prevenir o retrasar las devastadoras consecuencias de la aterosclerosis.

V. Manejo y Control de los Niveles de Colesterol

El manejo de la hipercolesterolemia y la reducción del riesgo cardiovascular asociado se basa en un enfoque escalonado y multifacético que combina modificaciones en el estilo de vida (dieta, ejercicio, control de peso, cese del tabaquismo) y, cuando es necesario, tratamiento farmacológico.¹ La intensidad de las intervenciones se adapta al nivel de riesgo cardiovascular individual de cada persona.

A. Estrategias Dietéticas

La modificación de la dieta es un pilar fundamental en el manejo del colesterol.⁷¹ El objetivo es adoptar un patrón de alimentación saludable para el corazón que ayude a reducir el LDL-C, mejorar el perfil lipídico general y controlar otros factores de riesgo cardiovascular. Los principios clave incluyen ¹:

1. Reducir drásticamente la ingesta de Grasas Saturadas: Son el componente dietético que más eleva el LDL-C. Se recomienda limitar su consumo a menos del 7-10% de las calorías totales diarias.²² Esto implica reducir el consumo de carnes rojas grasas, embutidos, piel de aves, productos lácteos enteros (leche entera, quesos curados, nata, mantequilla), y aceites tropicales (coco, palma).¹
2. Eliminar o minimizar las Grasas Trans: Estas grasas, a menudo presentes en productos industriales (bollería, galletas, fritos, margarinas sólidas antiguas) debido al proceso de hidrogenación parcial, son especialmente perjudiciales: aumentan el LDL-C y disminuyen el HDL-C.² Se debe buscar activamente productos que indiquen «0 grasas trans» o evitar ingredientes como «aceite vegetal parcialmente hidrogenado».
3. Moderar la ingesta de Colesterol Dietético: Aunque su impacto es menor que el de las grasas saturadas, se recomienda limitar el colesterol de la dieta a menos de 300 mg al día.²² Las fuentes principales son la yema de huevo, las vísceras (hígado, sesos) y algunos mariscos.²¹
4. Aumentar la ingesta de Fibra Soluble: Este tipo de fibra forma un gel en el intestino que ayuda a reducir la absorción de colesterol y grasas. Se recomienda un consumo de 10-25 gramos al día.⁷¹ Buenas fuentes incluyen la avena, el salvado de avena, la cebada, las legumbres (lentejas, garbanzos, judías), manzanas, cítricos, peras, ciruelas, zanahorias y coles de Bruselas.¹⁶
5. Reemplazar Grasas Saturadas por Grasas Insaturadas:

• Grasas Monoinsaturadas (MUFA): Priorizar el aceite de oliva (especialmente virgen extra), aguacates, aceitunas y frutos secos como almendras y nueces.⁶
• Grasas Poliinsaturadas (PUFA): Incluir aceites vegetales como el de girasol o soja (ricos en omega-6) ⁵ y, especialmente, fuentes de ácidos grasos omega-3. Los omega-3 (EPA y DHA) se encuentran en pescados azules (salmón, caballa, atún, sardinas, arenque, trucha), recomendándose su consumo al menos dos veces por semana.⁶ Fuentes vegetales de omega-3 (ALA) son las nueces, semillas de lino y chía, y aceite de canola.⁷¹ Los omega-3 ayudan a reducir los triglicéridos y tienen otros efectos cardioprotectores.

6. Incorporar Esteroles/Estanoles Vegetales: Si se desea un efecto reductor de LDL adicional, se pueden consumir alimentos funcionalmente enriquecidos con esteroles o estanoles vegetales (aprox. 2 g/día), como ciertas margarinas, yogures o bebidas.¹⁶
7. Priorizar Alimentos de Origen Vegetal: Basar la dieta en abundantes frutas, verduras, hortalizas, legumbres y cereales integrales.²
8. Limitar Azúcares Añadidos y Refinados: Reducir el consumo de bebidas azucaradas, dulces, bollería, y carbohidratos refinados (pan blanco, arroz blanco).²¹
9. Elegir Proteínas Magras: Preferir pescado, legumbres, aves sin piel, y cortes magros de carne roja con moderación.²¹
10. Métodos de Cocción Saludables: Utilizar técnicas con poca grasa como cocción al vapor, hervido, plancha, horno, parrilla o microondas, en lugar de frituras.⁶⁵ Usar aceite de oliva virgen extra preferentemente en crudo.²¹
11. Controlar el Tamaño de las Porciones: Evitar porciones excesivas para ayudar al control del peso.⁷²
12. Leer el Etiquetado Nutricional: Revisar las etiquetas para conocer el contenido de grasas saturadas, grasas trans, colesterol, fibra y sodio de los alimentos procesados.⁷¹

Tabla 3: Resumen de Alimentos Recomendados y a Evitar/Limitar para el Control del Colesterol

Fuentes: ²

B. Importancia de Otros Cambios en el Estilo de Vida

La dieta es esencial, pero debe complementarse con otros hábitos saludables para un control óptimo del colesterol y del riesgo cardiovascular global:

• Actividad Física Regular: El ejercicio aeróbico (caminar, correr, nadar, montar en bicicleta) realizado de forma regular (idealmente, al menos 30 minutos la mayoría de los días de la semana) ayuda a aumentar los niveles de HDL-C, puede reducir LDL-C y triglicéridos, contribuye al control del peso y la presión arterial, y mejora la sensibilidad a la insulina.¹
• Mantenimiento de un Peso Saludable: La pérdida de peso en personas con sobrepeso u obesidad tiene beneficios significativos sobre el perfil lipídico (reducción de LDL y TG, aumento de HDL) y otros factores de riesgo.¹
• Abandono del Tabaco: Dejar de fumar es una de las medidas más importantes para la salud cardiovascular. Mejora los niveles de HDL-C, reduce el daño directo a las arterias y disminuye la inflamación y el riesgo de trombosis.¹
• Consumo Moderado de Alcohol: El consumo excesivo de alcohol es perjudicial. Si se consume alcohol, debe hacerse con moderación, limitando la ingesta a no más de una bebida estándar al día para las mujeres y no más de dos para los hombres.¹ No se recomienda iniciar el consumo de alcohol para mejorar el colesterol.⁵⁷
• Gestión del Estrés: Aunque la evidencia es menos directa, el estrés crónico puede influir negativamente en los hábitos de vida y potencialmente en los niveles hormonales que afectan al colesterol. Técnicas de manejo del estrés pueden ser beneficiosas.¹

El enfoque integral que combina todos estos cambios en el estilo de vida es la estrategia más eficaz para la prevención primaria y el manejo inicial de la hipercolesterolemia.¹

C. Tratamiento Farmacológico

Cuando las modificaciones del estilo de vida no son suficientes para alcanzar los objetivos de colesterol recomendados, especialmente en individuos con riesgo cardiovascular moderado, alto o muy alto, o en aquellos con formas genéticas de hipercolesterolemia, se recurre al tratamiento farmacológico.¹

• Estatinas (Inhibidores de la HMG-CoA Reductasa): Son los fármacos de primera elección y los más ampliamente utilizados y estudiados para reducir el colesterol LDL.²⁰

• Mecanismo de Acción: Actúan inhibiendo de forma competitiva y reversible la enzima HMG-CoA reductasa en el hígado. Esta enzima cataliza el paso limitante en la biosíntesis del colesterol (conversión de HMG-CoA a mevalonato).²⁰ La reducción de la síntesis de colesterol intrahepático provoca un aumento compensatorio en la expresión de receptores LDL en la superficie de los hepatocitos. Estos receptores captan más partículas de LDL de la circulación sanguínea, disminuyendo así los niveles plasmáticos de LDL-C.²²
• Eficacia: Las estatinas son muy eficaces para reducir el LDL-C (entre un 20% y más del 50-60%, dependiendo de la estatina y la dosis utilizada).²⁴ También producen una reducción moderada de los triglicéridos y un ligero aumento del HDL-C.²⁰ Su beneficio clínico está ampliamente demostrado, reduciendo significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares mayores (infarto de miocardio, ACV, mortalidad cardiovascular) tanto en prevención primaria como secundaria.²⁰
• Ejemplos Comunes: Atorvastatina, Simvastatina, Rosuvastatina, Pravastatina, Lovastatina, Fluvastatina, Pitavastatina.²⁰ Se clasifican por su potencia en estatinas de alta, moderada y baja intensidad.
• Efectos Pleiotrópicos: Además de su efecto hipolipemiante, las estatinas ejercen otros efectos beneficiosos sobre el sistema cardiovascular, conocidos como efectos pleiotrópicos. Estos incluyen la mejora de la función endotelial (aumentando la disponibilidad de óxido nítrico), propiedades antiinflamatorias (reduciendo marcadores inflamatorios y la infiltración celular en la placa), efectos antioxidantes y acciones que contribuyen a la estabilización de la placa aterosclerótica, haciéndola menos propensa a la ruptura.²⁴ Estos efectos contribuyen de forma importante a su beneficio clínico global, más allá de la simple reducción del LDL-C.
• Efectos Secundarios: Aunque generalmente son bien toleradas, las estatinas pueden causar efectos secundarios. Los más frecuentes son síntomas musculares (dolor o mialgia), que suelen ser leves y transitorios.²⁰ Otros efectos comunes pueden ser gastrointestinales (diarrea, acidez, gases) o dolor articular.⁶⁶ Efectos secundarios menos comunes pero potencialmente graves incluyen:

• Miopatía/Miositis: Debilidad muscular significativa, a veces con elevación de la enzima muscular creatina quinasa (CK).²⁰
• Rabdomiólisis: Una forma rara pero muy grave de daño muscular, con elevaciones masivas de CK, mioglobinuria (presencia de mioglobina en orina) y riesgo de insuficiencia renal aguda.²⁰ El riesgo aumenta con dosis altas, ciertas interacciones farmacológicas y factores genéticos predisponentes (variantes en el gen SLCO1B1 que codifica un transportador hepático de estatinas).⁸⁷
• Elevación de Transaminasas Hepáticas: Pueden producirse aumentos, generalmente leves y asintomáticos, de las enzimas hepáticas (ALT, AST). El daño hepático grave es extremadamente raro.²⁰
• Aumento del Riesgo de Diabetes Tipo 2: Se ha observado un ligero incremento en el riesgo de desarrollar diabetes de nueva aparición, sobre todo en pacientes con factores de riesgo preexistentes (prediabetes, obesidad, síndrome metabólico).²⁰ Sin embargo, el beneficio cardiovascular de las estatinas en la prevención de eventos supera ampliamente este riesgo en la mayoría de los pacientes. La tolerancia a las estatinas varía entre individuos. Factores como la dosis, el tipo específico de estatina, la presencia de comorbilidades, interacciones con otros medicamentos y la genética del paciente pueden influir en la aparición de efectos secundarios.⁸⁷ El manejo de la intolerancia puede implicar reducir la dosis, cambiar a otra estatina (algunas son menos propensas a causar miopatía, como pravastatina o fluvastatina) o considerar pautas de administración alternativas (ej. días alternos).⁸⁷ La farmacogenética, que estudia cómo los genes afectan la respuesta a los fármacos, está emergiendo como una herramienta potencial para predecir el riesgo de efectos adversos (especialmente miopatía asociada a variantes de SLCO1B1, ABCG2 o CYP2C9) y personalizar la terapia con estatinas.⁸⁸
• Otros Fármacos Hipolipemiantes: Cuando las estatinas no son suficientes para alcanzar los objetivos de LDL, son mal toleradas o existe hipertrigliceridemia severa, pueden utilizarse otros fármacos, a menudo en combinación con estatinas:

• Ezetimiba: Inhibe selectivamente la absorción de colesterol en el intestino delgado.²² Proporciona una reducción adicional de LDL-C cuando se añade a una estatina.
• Inhibidores de PCSK9: Son anticuerpos monoclonales (ej. evolocumab, alirocumab) que se administran por inyección subcutánea. Aumentan la cantidad de receptores LDL en el hígado, produciendo reducciones muy potentes del LDL-C (50-60% adicional a las estatinas).⁷⁷ Se reservan para pacientes de muy alto riesgo que no alcanzan objetivos con estatinas/ezetimiba o con intolerancia a estatinas.
• Fibratos: (ej. fenofibrato, gemfibrozilo). Actúan principalmente reduciendo los niveles de triglicéridos y aumentando moderadamente el HDL-C. Su efecto sobre LDL es variable.²² Se utilizan principalmente en hipertrigliceridemias severas.
• Resinas Secuestradoras de Ácidos Biliares: (ej. colestiramina, colesevelam). Se unen a los ácidos biliares en el intestino, impidiendo su reabsorción. Esto obliga al hígado a sintetizar más ácidos biliares a partir del colesterol, reduciendo así el colesterol hepático y aumentando los receptores LDL.²³ Reducen LDL-C pero pueden aumentar triglicéridos.
• Ácido Nicotínico (Niacina o Vitamina B3): Reduce LDL-C y triglicéridos, y aumenta HDL-C de forma significativa. Sin embargo, su uso está limitado por efectos secundarios frecuentes, especialmente rubor facial (flushing).⁶⁶
• Aféresis de LDL: En casos muy graves y refractarios de hipercolesterolemia (como la HF homocigota), se puede recurrir a la aféresis de LDL, un procedimiento similar a la diálisis que filtra físicamente las partículas de LDL de la sangre del paciente.¹

D. Insights Clave de la Sección

El manejo del colesterol es un proceso dinámico y personalizado. Requiere un enfoque integral que comienza con cambios fundamentales en el estilo de vida, siendo la dieta y el ejercicio pilares clave. Cuando estas medidas no son suficientes, el tratamiento farmacológico, liderado por las estatinas, es esencial. Las estatinas son fármacos muy eficaces no solo por su capacidad para reducir el LDL-C, sino también por sus efectos pleiotrópicos que abordan la naturaleza inflamatoria de la aterosclerosis. La variabilidad en la respuesta y tolerancia a estos fármacos subraya la necesidad de un seguimiento médico cercano y, potencialmente, de enfoques más personalizados en el futuro, como la farmacogenética, para optimizar el tratamiento y minimizar los efectos adversos. La combinación de estrategias de estilo de vida y farmacológicas, adaptadas al riesgo individual, es la clave para un control efectivo del colesterol y la prevención de enfermedades cardiovasculares.

VI. Conclusión

El colesterol es una molécula lipídica con una profunda dualidad biológica. Es absolutamente esencial para la estructura y función celular, sirviendo como componente vital de las membranas y precursor indispensable para la síntesis de hormonas esteroideas, ácidos biliares y vitamina D. El organismo humano, principalmente el hígado, posee una compleja y finamente regulada maquinaria biosintética para asegurar un suministro adecuado de esta molécula crucial.

Sin embargo, el exceso de colesterol circulante, transportado predominantemente por las lipoproteínas de baja densidad (LDL), se convierte en un importante factor de riesgo para la salud. La hipercolesterolemia impulsa el desarrollo de la aterosclerosis, una enfermedad inflamatoria crónica y sistémica que afecta a las arterias y es la causa subyacente de la mayoría de las enfermedades cardiovasculares, incluyendo el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular, que continúan siendo las principales causas de morbilidad y mortalidad a nivel mundial.⁵⁸ El balance entre las lipoproteínas aterogénicas (LDL) y las protectoras (HDL) es un determinante clave del riesgo cardiovascular.

El manejo efectivo del colesterol y la prevención de sus consecuencias patológicas requieren un enfoque proactivo y multifacético. Las modificaciones en el estilo de vida, incluyendo la adopción de una dieta cardiosaludable (baja en grasas saturadas y trans, rica en fibra, frutas, verduras y grasas insaturadas), la práctica regular de actividad física, el mantenimiento de un peso corporal adecuado y el cese del tabaquismo, constituyen la base del tratamiento y la prevención.

Cuando estas medidas no son suficientes para alcanzar los objetivos lipídicos individualizados según el riesgo cardiovascular de cada persona, el tratamiento farmacológico es necesario. Las estatinas son los fármacos de primera línea, altamente eficaces no solo en reducir los niveles de LDL-C, sino también en estabilizar las placas ateroscleróticas y reducir la inflamación vascular gracias a sus efectos pleiotrópicos. Otros fármacos hipolipemiantes pueden utilizarse en combinación o como alternativa en casos específicos.

En última instancia, el control del colesterol es un componente esencial de una estrategia integral de prevención cardiovascular. Dada la naturaleza a menudo asintomática de la hipercolesterolemia y la aterosclerosis hasta que ocurren eventos graves, es fundamental la evaluación periódica del riesgo cardiovascular y del perfil lipídico mediante controles médicos regulares. Esto permite la detección temprana, la implementación de medidas preventivas adecuadas y el inicio oportuno del tratamiento, adaptado siempre a las necesidades y características individuales de cada paciente, con el objetivo final de preservar la salud cardiovascular a largo plazo.

Obras citadas

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