El Cáncer: Mecanismos, Causas, Diagnóstico y Tratamiento

1. Introducción: Definición y Naturaleza Multifacética del Cáncer

1.1. ¿Qué es el cáncer? Una enfermedad de crecimiento celular descontrolado.

El cáncer representa un vasto y complejo grupo de enfermedades cuya característica definitoria es el crecimiento y la multiplicación celular anómala y sin control. Estas células aberrantes poseen la capacidad de invadir los tejidos adyacentes y, en etapas más avanzadas, de diseminarse a otras partes del cuerpo, un proceso conocido como metástasis.¹ Esta proliferación desenfrenada es la consecuencia directa de la pérdida de los intrincados mecanismos biológicos que, en condiciones normales, regulan finamente el ciclo de vida celular, incluyendo el crecimiento, la división y la muerte celular programada (apoptosis).⁶ Las células cancerosas, a diferencia de sus contrapartes normales, ignoran las señales bioquímicas que les ordenarían detener su división o autodestruirse cuando presentan daños o ya no son necesarias.⁶

El origen del cáncer se sitúa a nivel celular, en las unidades fundamentales que constituyen el organismo.³ En un cuerpo sano, la formación de nuevas células y la eliminación de células envejecidas o dañadas ocurren de manera equilibrada y regulada, respondiendo a las necesidades fisiológicas. Sin embargo, en el cáncer, este delicado equilibrio se rompe: se producen células nuevas incluso cuando no son necesarias y las células viejas o dañadas no mueren como deberían, lo que conduce a una acumulación progresiva de células anormales.³

Esta acumulación celular a menudo resulta en la formación de masas de tejido denominadas tumores o neoplasias.² Es importante señalar, no obstante, que no todos los tipos de cáncer se manifiestan como tumores sólidos; los cánceres de la sangre, como las leucemias, son un ejemplo notable de malignidades que afectan a las células circulantes o a sus precursoras en la médula ósea sin formar necesariamente masas compactas.⁴

1.2. Distinción Crucial: Tumores Benignos vs. Malignos.

La diferenciación entre tumores benignos y malignos es fundamental en oncología, ya que sus implicaciones clínicas y pronósticas son radicalmente distintas. La diferencia clave radica en su comportamiento biológico y su potencial de diseminación.³

Los tumores benignos se caracterizan por un crecimiento generalmente lento y expansivo, pero estrictamente localizado. Las células de estos tumores, aunque pueden proliferar más de lo normal, conservan muchas características de las células de origen y no poseen la capacidad de invadir los tejidos circundantes ni de viajar a sitios distantes para formar nuevas colonias (metástasis).³ Por lo general, los tumores benignos no representan una amenaza para la vida, a menos que su tamaño o ubicación comprometan la función de órganos vitales por compresión mecánica. Tras su extirpación quirúrgica completa, no suelen recidivar.⁴

Por el contrario, los tumores malignos, que son sinónimo de cáncer, exhiben un comportamiento agresivo. Sus células se caracterizan por una proliferación rápida y descontrolada, y, de manera crucial, adquieren la capacidad de infiltrar y destruir los tejidos adyacentes.³ Además, pueden desprenderse del tumor primario, entrar en la circulación sanguínea o linfática y establecer nuevos focos tumorales en órganos distantes, un proceso definitorio conocido como metástasis.³ Las células malignas pierden la «inhibición por contacto», un mecanismo normal por el cual las células detienen su división al entrar en contacto físico con células vecinas.⁴ Dada su naturaleza invasiva y metastásica, los tumores malignos tienen una alta probabilidad de reaparecer después del tratamiento local y pueden ser mortales si no se controlan eficazmente.⁴

En la progresión hacia la malignidad, pueden observarse estadios intermedios o lesiones pre-cancerosas. La hiperplasia implica un aumento en el número de células en un tejido, pero las células mantienen una apariencia normal al microscopio.⁶ La displasia representa un estado más avanzado, donde no solo hay un exceso de células, sino que estas presentan características anormales (atipia) y la arquitectura normal del tejido se ve alterada.⁶ Aunque la displasia puede ser reversible o permanecer estable, ciertos tipos, especialmente los de alto grado, tienen un mayor riesgo de progresar a un carcinoma invasor si no se tratan.⁶

1.3. Clasificación General: Principales Tipos de Cáncer.

Dada la heterogeneidad del cáncer, su clasificación es esencial para el diagnóstico, pronóstico y tratamiento. Se conocen más de 100 tipos distintos de cáncer.³ La clasificación más fundamental se basa en el tipo de célula o tejido a partir del cual se origina el tumor.³ Los principales grupos son:

• Carcinomas: Constituyen el tipo más frecuente de cáncer, representando más del 80% de todos los casos.⁶ Se originan a partir de células epiteliales, que son las células que forman el revestimiento de las superficies internas (órganos, glándulas, conductos) y externas (piel) del cuerpo.³ Ejemplos comunes incluyen el cáncer de pulmón, mama, colon y recto, próstata, estómago, páncreas y piel (carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular).
• Sarcomas: Estos cánceres se desarrollan a partir de células del tejido conectivo o conjuntivo, que incluye tejidos como el hueso, cartílago, músculo, grasa, vasos sanguíneos y otros tejidos de soporte del cuerpo.³ Son menos comunes que los carcinomas. Los sarcomas óseos (osteosarcomas) y los sarcomas de partes blandas (liposarcoma, leiomiosarcoma) son ejemplos representativos.
• Leucemias: Son cánceres que se originan en los tejidos formadores de sangre de la médula ósea. Se caracterizan por la producción anormal y descontrolada de células sanguíneas inmaduras o anormales, principalmente glóbulos blancos (leucocitos).⁶ Estas células cancerosas se acumulan en la médula ósea y la sangre, desplazando a las células normales y pudiendo causar anemia, infecciones y problemas de coagulación.⁶ A diferencia de otros tipos, las leucemias generalmente no forman tumores sólidos.⁴ Se clasifican según la rapidez de progresión (aguda o crónica) y el tipo de glóbulo blanco afectado (linfoblástica o mieloide).
• Linfomas: Estos cánceres se originan en las células del sistema inmunitario llamadas linfocitos (un tipo de glóbulo blanco), que residen en los ganglios linfáticos, el bazo, el timo, la médula ósea y otras partes del cuerpo.⁶ Los linfomas suelen causar un agrandamiento de los ganglios linfáticos. Se dividen principalmente en linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin, este último con múltiples subtipos.

Resulta evidente que la clasificación histológica inicial, basada en el tejido de origen, es mucho más que una simple categorización. Es un pilar fundamental que informa sobre la biología intrínseca del tumor, su comportamiento probable (patrones de crecimiento, agresividad, vías de diseminación preferentes) y, de manera crítica, guía la selección de las estrategias terapéuticas más apropiadas.⁶ La naturaleza biológica de una célula epitelial difiere sustancialmente de la de una célula mesenquimal, hematopoyética o linfoide, lo que se traduce en diferencias en las vías de señalización celular que impulsan su crecimiento, su interacción con el microambiente circundante y su sensibilidad a distintos fármacos o modalidades de tratamiento. Por ello, comprender el tipo histológico es el primer paso indispensable en el manejo oncológico.

Tabla 1: Principales Tipos de Cáncer y sus Tejidos de Origen

Fuentes: ³

2. La Raíz Molecular: Mecanismos de la Carcinogénesis (Oncogénesis)

2.1. El Cáncer como Enfermedad Genética y Epigenética.

En su esencia más profunda, el cáncer es una enfermedad del genoma.³ Se origina a raíz de alteraciones en el material genético, el ADN, específicamente en aquellos genes que ejercen un control maestro sobre las funciones celulares críticas como la proliferación, la diferenciación, la supervivencia y la muerte celular programada.³ Estas alteraciones genéticas, conocidas como mutaciones o variantes, modifican la secuencia del ADN o la cantidad de producto génico (proteínas), perturbando así la homeostasis celular normal.

Las alteraciones genéticas que conducen al cáncer pueden tener diversos orígenes.⁸ Un pequeño porcentaje de los cánceres (aproximadamente 5-10%) tiene un componente hereditario, donde una mutación predisponente se hereda de los padres a través de las células germinales (óvulos o espermatozoides) y, por lo tanto, está presente en todas las células del individuo desde el nacimiento.³ Sin embargo, la gran mayoría de los cánceres son esporádicos, es decir, las mutaciones causantes se adquieren a lo largo de la vida (mutaciones somáticas). Estas pueden surgir por errores aleatorios que ocurren durante el proceso normal de replicación del ADN cada vez que una célula se divide ⁸, o pueden ser inducidas por la exposición a factores ambientales dañinos, conocidos como carcinógenos (como las sustancias químicas del humo del tabaco, la radiación ultravioleta del sol o ciertos virus).⁸

La transformación de una célula normal en una célula maligna no es un evento instantáneo, sino un proceso gradual que generalmente requiere la acumulación de múltiples alteraciones genéticas en genes clave a lo largo de muchos años.⁷ Este concepto, a veces denominado «oncoevolución» o «evolución somática», implica que las células con mutaciones que les confieren una ventaja de crecimiento o supervivencia son seleccionadas positivamente dentro del tejido, acumulando progresivamente más cambios hasta alcanzar el fenotipo maligno completo.⁷ La probabilidad de acumular estas mutaciones aumenta con el paso del tiempo, lo que explica en gran medida por qué el riesgo de desarrollar la mayoría de los tipos de cáncer se incrementa con la edad.³

Además de las mutaciones que alteran la secuencia de nucleótidos del ADN, los cambios epigenéticos también desempeñan un papel crucial en la carcinogénesis.⁹ Estos cambios no modifican la secuencia del ADN en sí, sino que alteran la forma en que se «lee» o expresa la información genética. Incluyen modificaciones químicas del ADN (como la metilación) o de las proteínas histonas alrededor de las cuales se enrolla el ADN. Estas modificaciones pueden «encender» o «apagar» genes de manera inapropiada, contribuyendo al cáncer al activar oncogenes o silenciar genes supresores de tumores.¹² Al igual que las mutaciones somáticas, los cambios epigenéticos pueden ser inducidos por factores ambientales (como el humo del tabaco o metales pesados) y, a diferencia de las mutaciones genéticas, son potencialmente reversibles.¹²

2.2. Actores Clave: Proto-oncogenes, Genes Supresores y Genes de Reparación.

El desarrollo del cáncer implica la alteración funcional de tres clases principales de genes que normalmente mantienen el equilibrio celular:

• Proto-oncogenes y Oncogenes: Los proto-oncogenes son genes normales esenciales para la vida celular, ya que codifican proteínas que estimulan el crecimiento, la división (mitosis) y la supervivencia celular en respuesta a señales fisiológicas apropiadas.⁷ Entre estas proteínas se encuentran factores de crecimiento, sus receptores en la superficie celular, componentes de las cascadas de señalización intracelular que transmiten el mensaje al núcleo, y factores de transcripción que regulan la expresión de otros genes.⁷ Cuando un proto-oncogén sufre una mutación que lo activa de forma constitutiva (permanente) o cuando se produce en exceso (por ejemplo, debido a una amplificación del número de copias del gen, un reordenamiento cromosómico que lo pone bajo el control de un promotor muy activo, o cambios epigenéticos), se convierte en un oncogén.⁷ Un oncogén actúa como un «acelerador» que está permanentemente presionado, enviando señales de proliferación continuas e incontroladas a la célula, incluso en ausencia de estímulos externos.¹⁵

• Un ejemplo paradigmático es la familia de genes RAS (que incluye H-RAS, N-RAS y K-RAS). Las proteínas Ras son componentes cruciales de las vías de señalización que transmiten las señales desde los receptores de factores de crecimiento en la membrana celular hasta el núcleo, regulando la división celular.⁷ Las mutaciones activadoras en los genes RAS son extremadamente frecuentes en los cánceres humanos (presentes en un 20-30% de todos los tumores), y típicamente bloquean la capacidad de la proteína Ras para inactivarse, dejándola «atascada» en un estado permanentemente activo que impulsa el crecimiento descontrolado.⁷
• Otros oncogenes importantes incluyen MYC, que codifica un factor de transcripción que regula genes implicados en la división celular y la apoptosis ¹⁸; HER2 (también conocido como ERBB2), que codifica un receptor de factor de crecimiento cuya amplificación génica impulsa ciertos tipos de cáncer de mama y gástrico ¹⁹; y el gen de fusión BCR-ABL, resultado de una translocación cromosómica específica (cromosoma Filadelfia), que es característico de la leucemia mieloide crónica.¹⁹
• Genes Supresores de Tumores: Estos genes desempeñan un papel opuesto al de los proto-oncogenes. Codifican proteínas que normalmente frenan la proliferación celular, inducen una parada temporal del ciclo celular para permitir la reparación del ADN dañado, o desencadenan la apoptosis (muerte celular programada) si el daño es demasiado extenso para ser reparado.⁷ Actúan como los «frenos» del sistema de control del ciclo celular.¹⁵ Para que el cáncer se desarrolle, generalmente se requiere la inactivación de ambas copias (alelos) de un gen supresor de tumores dentro de una célula, ya que suelen ser recesivos a nivel celular (una copia funcional suele ser suficiente para mantener el control).¹¹ Esta inactivación puede ocurrir por mutaciones, deleciones génicas o silenciamiento epigenético.⁷ La pérdida de función de estos genes elimina barreras críticas contra el crecimiento descontrolado.

• El gen TP53, que codifica la proteína p53, es quizás el gen supresor de tumores más importante y se le conoce como el «guardián del genoma».¹⁹ La proteína p53 se activa en respuesta a diversos tipos de estrés celular, especialmente el daño en el ADN. Una vez activa, puede detener el ciclo celular para permitir la reparación o, si el daño es irreparable, inducir la apoptosis, eliminando así células potencialmente peligrosas.¹⁶ El gen TP53 está mutado o inactivado en aproximadamente la mitad de todos los cánceres humanos.¹⁹ Su pérdida de función permite que las células con ADN dañado sobrevivan y continúen dividiéndose, lo que contribuye enormemente a la inestabilidad genética y a la acumulación de nuevas mutaciones que impulsan la progresión tumoral.¹⁶ Las mutaciones heredadas en TP53 causan el síndrome de Li-Fraumeni, un trastorno raro que confiere un riesgo muy elevado de desarrollar múltiples tipos de cáncer a edades tempranas.¹⁶
• Otro gen supresor crucial es RB1, que codifica la proteína del retinoblastoma (Rb). La proteína Rb actúa como un guardián clave en el punto de control entre las fases G1 y S del ciclo celular, impidiendo la entrada en la fase de replicación del ADN hasta que la célula reciba las señales de crecimiento apropiadas.¹⁹ La inactivación de RB1 (observada en muchos tipos de cáncer) libera este freno, permitiendo que las células progresen a través del ciclo celular y se dividan de forma continua.¹⁹ Las mutaciones heredadas en RB1 son la causa del retinoblastoma, un cáncer ocular infantil.
• Otros ejemplos incluyen el gen PTEN, cuya proteína inhibe una importante vía de señalización pro-supervivencia (PI3K-Akt) ²¹, y el gen APC, cuyas mutaciones son un evento temprano y crítico en el desarrollo de la mayoría de los cánceres colorrectales.²²
• Genes de Reparación del ADN: Esta categoría de genes es esencial para mantener la integridad del genoma. Codifican proteínas que vigilan constantemente el ADN en busca de errores introducidos durante la replicación o daños causados por agentes externos, y que corrigen estos defectos.⁹ Cuando estos genes de reparación están mutados o inactivados, la tasa de mutación en todo el genoma aumenta drásticamente. Esto conduce a un estado de inestabilidad genómica, acelerando la acumulación de mutaciones en proto-oncogenes y genes supresores de tumores, y facilitando así la progresión hacia el cáncer.⁹ Un ejemplo bien conocido es la inactivación de los genes de reparación de errores de apareamiento (MMR, mismatch repair) en el síndrome de Lynch (cáncer colorrectal hereditario no poliposo) y en un subconjunto de cánceres colorrectales esporádicos, lo que conduce a un fenotipo de alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H).²²

La carcinogénesis raramente es el resultado de una única alteración genética. Más bien, representa el resultado de una compleja interacción y colaboración entre la activación de los «aceleradores» (oncogenes) y la inactivación de los «frenos» (genes supresores). Esta combinación es a menudo facilitada o exacerbada por un fallo en el «mecánico» (genes de reparación del ADN). Una célula que simplemente acelera más (debido a un oncogén activado como RAS ⁷) pero que todavía tiene frenos funcionales (como p53 intacto ¹⁹) podría ser detenida o inducida a la apoptosis por los mecanismos de seguridad celular. Sin embargo, si los frenos también fallan (p53 mutado), la célula puede proliferar sin control a pesar del estrés oncogénico. Si, además, el sistema de reparación del ADN está defectuoso ⁹, la célula acumulará rápidamente las mutaciones adicionales necesarias para adquirir todas las capacidades malignas. Es esta combinación de eventos la que permite superar las múltiples barreras de seguridad que normalmente previenen el cáncer.

Un aspecto crucial derivado de la inestabilidad genética inherente al cáncer es la heterogeneidad intratumoral. A medida que un tumor crece y las células cancerosas continúan dividiéndose (a menudo con sistemas de reparación defectuosos), siguen acumulando nuevas y diversas mutaciones.⁷ Esto significa que un tumor no es una masa homogénea de células idénticas, sino una colección de subclones celulares genéticamente distintos, cada uno con su propio conjunto de mutaciones.⁸ Esta diversidad genética dentro del tumor es una causa fundamental de la dificultad en el tratamiento del cáncer. Cuando se aplica una terapia, esta puede eliminar los subclones sensibles, pero si existen subclones con mutaciones que confieren resistencia a ese tratamiento específico, estas células resistentes sobrevivirán, proliferarán y eventualmente conducirán a la recaída de la enfermedad. Esta heterogeneidad es una manifestación directa de la evolución somática que ocurre dentro del tumor.⁷

2.3. El Ciclo Celular Descontrolado: Ignorando las Señales de Parada.

El ciclo celular es el proceso fundamental y altamente ordenado mediante el cual una célula duplica su contenido genético y citoplasmático y se divide para dar lugar a dos células hijas. Este ciclo se divide en cuatro fases principales: G1 (Gap 1), donde la célula crece y sintetiza proteínas y ARN; S (Síntesis), durante la cual se replica el ADN; G2 (Gap 2), un segundo período de crecimiento y preparación para la división; y M (Mitosis), la fase donde la célula divide sus cromosomas duplicados y su citoplasma para formar dos células genéticamente idénticas.²³ Las células que no están activamente en el ciclo de división se dice que están en un estado quiescente o de reposo, denominado G0.²³

La progresión a través de estas fases está rigurosamente controlada por una maquinaria molecular compleja, principalmente orquestada por proteínas llamadas ciclinas y sus enzimas asociadas, las quinasas dependientes de ciclinas (CDKs).¹⁵ Además, existen puntos de control (checkpoints) críticos en transiciones clave del ciclo (notablemente en la transición G1/S y G2/M).¹⁵ Estos puntos de control actúan como mecanismos de vigilancia molecular que monitorizan la correcta finalización de los eventos de cada fase antes de permitir que la célula avance a la siguiente. Detectan problemas como daño en el ADN, replicación incompleta del ADN o alineación incorrecta de los cromosomas durante la mitosis, y pueden detener el ciclo celular para dar tiempo a la reparación o, si el daño es irreparable, inducir la apoptosis.¹⁵ Proteínas codificadas por genes supresores de tumores, como p53 y Rb, son componentes esenciales de estos puntos de control.¹⁹

Una característica universal del cáncer es la desregulación de este ciclo celular.¹⁵ Las células cancerosas, debido a las mutaciones acumuladas en oncogenes y genes supresores de tumores que controlan el ciclo, logran eludir o ignorar estos puntos de control.¹⁵ Esto les permite continuar dividiéndose de manera inapropiada, incluso en presencia de daño genético significativo, señales externas inhibitorias o falta de señales de crecimiento.⁶ Esta capacidad de proliferación incesante y autónoma es la esencia misma del crecimiento tumoral.¹

La pérdida de control del ciclo celular, particularmente durante la mitosis (fase M), tiene otra consecuencia nefasta: la inestabilidad cromosómica. Los errores en la segregación de los cromosomas durante la división celular pueden llevar a que las células hijas reciban un número incorrecto de cromosomas, una condición conocida como aneuploidía.⁸ La aneuploidía es una característica casi universal de las células cancerosas humanas y, aunque sus efectos precisos son complejos, se considera que contribuye significativamente a la inestabilidad genética general del tumor, facilitando la adquisición de nuevas mutaciones y la evolución hacia fenotipos más agresivos.⁸

Por lo tanto, la desregulación del ciclo celular en el cáncer no solo es la causa directa de la proliferación descontrolada que forma la masa tumoral, sino que también actúa como un motor que impulsa la propia evolución del cáncer. Al permitir que las células se dividan a pesar del daño en el ADN y al generar inestabilidad cromosómica (aneuploidía), la pérdida de control del ciclo celular facilita la acumulación de las alteraciones genéticas adicionales necesarias para que el tumor adquiera las otras capacidades malignas, como la invasión, la metástasis y la resistencia al tratamiento. Es un círculo vicioso donde la proliferación descontrolada alimenta la inestabilidad genética, y esta a su vez permite una mayor proliferación y malignidad.

3. Orígenes del Cáncer: Causas y Factores de Riesgo

El desarrollo del cáncer es un proceso multifactorial, resultado de la compleja interacción entre la predisposición genética de un individuo y la exposición a diversos factores ambientales y de estilo de vida a lo largo del tiempo. Identificar estos factores de riesgo es crucial para implementar estrategias de prevención.

3.1. Factores de Riesgo Modificables (Estilo de Vida).

Una proporción significativa de los cánceres, estimada entre el 30% y el 50%, podría prevenirse mediante la modificación de hábitos de vida y la reducción de la exposición a factores de riesgo conocidos.⁵ Estos factores modificables tienen una influencia considerable en el desarrollo no solo del cáncer, sino también de otras enfermedades crónicas.¹⁴

• Consumo de Tabaco: El tabaquismo es, con diferencia, el factor de riesgo evitable más importante para el cáncer a nivel mundial, siendo responsable de aproximadamente el 22% de todas las muertes por esta enfermedad.⁵ Está causalmente asociado con numerosos tipos de cáncer, incluyendo de manera predominante el cáncer de pulmón (se estima que el 80% de las muertes por cáncer de pulmón son atribuibles al tabaco), pero también cánceres de boca, laringe, faringe, esófago, estómago, páncreas, riñón, vejiga, cuello uterino y algunas leucemias.⁵ Este riesgo se aplica a todas las formas de consumo de tabaco, incluyendo cigarrillos (incluso los «light» o mentolados), puros, pipas y tabaco sin humo (masticado o rapé).⁵ Además, la exposición involuntaria al humo de tabaco ambiental (tabaquismo pasivo o de segunda mano) también incrementa el riesgo de cáncer de pulmón en no fumadores.²⁷
• Consumo de Alcohol: El consumo de bebidas alcohólicas es otro factor de riesgo importante y causalmente relacionado con varios tipos de cáncer, como los de boca, faringe, laringe, esófago, hígado, colon y recto, y mama.⁵ El riesgo aumenta con la cantidad de alcohol consumida, por lo que reducir o evitar su consumo disminuye la probabilidad de desarrollar estos cánceres.²⁸
• Dieta y Nutrición: La alimentación juega un papel relevante. Una dieta pobre en frutas, verduras y fibra, y rica en carnes rojas y procesadas, grasas saturadas y sal, se asocia con un mayor riesgo de padecer ciertos cánceres, especialmente el colorrectal, pero también de estómago, mama y otros.³ Por otro lado, una dieta rica en frutas y hortalizas tiene un efecto protector. Es importante también evitar contaminantes alimentarios carcinogénicos como las aflatoxinas, producidas por mohos que pueden crecer en cereales y frutos secos mal almacenados.⁵
• Obesidad y Sobrepeso: Mantener un peso corporal saludable es crucial para la prevención del cáncer. El exceso de peso y la obesidad están claramente asociados con un mayor riesgo de desarrollar numerosos tipos de cáncer, incluyendo cáncer de mama (especialmente postmenopáusico), colorrectal, endometrio, riñón, esófago (adenocarcinoma), páncreas, hígado, vesícula biliar, ovario y tiroides, así como mieloma múltiple.⁵
• Inactividad Física: Un estilo de vida sedentario contribuye al riesgo de desarrollar varios tipos de cáncer, incluyendo los de colon, mama y endometrio.³ La realización regular de actividad física (por ejemplo, al menos 150 minutos de intensidad moderada o 75 minutos de intensidad vigorosa por semana) ayuda a reducir este riesgo, además de contribuir al control del peso corporal.³¹

3.2. Agentes Infecciosos.

Ciertas infecciones crónicas causadas por virus, bacterias o parásitos son factores de riesgo establecidos para el desarrollo de tipos específicos de cáncer. A nivel mundial, se estima que alrededor del 18% de los cánceres son atribuibles a agentes infecciosos ¹⁴, proporción que alcanza hasta el 30% en países de ingresos bajos y medianos.²⁶

• Virus del Papiloma Humano (VPH): Es la causa principal de cáncer de cuello uterino (cérvix). La infección persistente con tipos de VPH de alto riesgo oncogénico también es responsable de la mayoría de los cánceres de ano, y de una proporción significativa de los cánceres de orofaringe (garganta), vagina, vulva y pene.⁵ La vacunación contra el VPH antes del inicio de la actividad sexual es una medida de prevención primaria muy eficaz contra los cánceres relacionados con este virus.²⁴ Los programas de cribado (como la citología o la prueba de VPH) permiten detectar lesiones precancerosas en el cuello uterino y tratarlas antes de que progresen a cáncer invasor.²⁴
• Virus de la Hepatitis B (VHB) y Virus de la Hepatitis C (VHC): La infección crónica con estos virus es la principal causa de cáncer de hígado (carcinoma hepatocelular) a nivel mundial.⁵ Estos virus provocan inflamación crónica y daño hepático (cirrosis), lo que aumenta enormemente el riesgo de transformación maligna. Existe una vacuna eficaz para prevenir la infección por VHB.²⁶ Para el VHC, aunque no hay vacuna, existen tratamientos antivirales muy efectivos que pueden curar la infección y reducir el riesgo de cáncer de hígado.
• Bacteria Helicobacter pylori: Esta bacteria coloniza el estómago y es una causa principal de gastritis crónica, úlceras pépticas y, a largo plazo, aumenta el riesgo de desarrollar cáncer de estómago (adenocarcinoma gástrico y linfoma MALT gástrico).¹⁴ La erradicación de la infección con antibióticos puede reducir el riesgo.
• Virus de Epstein-Barr (VEB): Este virus de la familia del herpes está asociado con varios tipos de cáncer, incluyendo el linfoma de Burkitt, algunos subtipos de linfoma de Hodgkin, el carcinoma nasofaríngeo y algunos cánceres gástricos.¹²
• Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH): La infección por VIH debilita el sistema inmunitario, lo que aumenta la susceptibilidad a desarrollar ciertos cánceres, conocidos como cánceres definitorios de SIDA (sarcoma de Kaposi, linfoma no Hodgkin de alto grado) y otros cánceres como el de cuello uterino (el riesgo se multiplica por seis), ano, hígado, pulmón y linfoma de Hodgkin.⁵ El tratamiento antirretroviral eficaz reduce el riesgo de estos cánceres.
• Otros: Parásitos como Schistosoma haematobium (cáncer de vejiga) y Opisthorchis viverrini / Clonorchis sinensis (colangiocarcinoma o cáncer de vías biliares) son factores de riesgo importantes en regiones endémicas específicas.

3.3. Carcinógenos Ambientales y Ocupacionales.

La exposición a ciertas sustancias químicas, físicas o biológicas presentes en el medio ambiente general o en el lugar de trabajo puede aumentar el riesgo de cáncer.⁵ La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC), parte de la Organización Mundial de la Salud (OMS), es la entidad de referencia que evalúa y clasifica la evidencia sobre la carcinogenicidad de diversos agentes para los humanos. Su clasificación incluye ³⁶:

• Grupo 1: Carcinógeno para humanos (evidencia suficiente).
• Grupo 2A: Probablemente carcinógeno para humanos (evidencia limitada en humanos, suficiente en animales).
• Grupo 2B: Posiblemente carcinógeno para humanos (evidencia limitada en humanos, menos que suficiente en animales).
• Grupo 3: No clasificable en cuanto a su carcinogenicidad para humanos (evidencia inadecuada).
• Grupo 4: Probablemente no carcinógeno para humanos (evidencia sugiere falta de carcinogenicidad).

Los principales carcinógenos ambientales y ocupacionales incluyen:

• Carcinógenos Físicos:

• Radiación Ultravioleta (UV): Proveniente principalmente de la luz solar, pero también de fuentes artificiales como las camas de bronceado. Es la causa principal de cáncer de piel, tanto melanoma como no melanoma (carcinoma basocelular y espinocelular).³ La protección solar (ropa, sombreros, gafas, cremas protectoras) y evitar la exposición excesiva son medidas preventivas clave.³⁴
• Radiación Ionizante: Incluye los rayos X, rayos gamma y partículas emitidas por materiales radiactivos. Fuentes de exposición incluyen procedimientos médicos (radioterapia, radiodiagnóstico), exposición ocupacional (industria nuclear, minería de uranio) y fuentes naturales como el gas radón.⁵ Puede causar diversos tipos de cáncer, siendo las leucemias y el cáncer de tiroides particularmente sensibles, especialmente tras exposiciones en la infancia. El Radón es un gas radiactivo incoloro e inodoro que se forma por la descomposición natural del uranio en el suelo y las rocas. Puede acumularse en el interior de edificios, especialmente en sótanos mal ventilados. La inhalación de radón es la segunda causa principal de cáncer de pulmón en general y la primera causa entre los no fumadores.¹⁴
• Carcinógenos Químicos:

• Componentes del Humo de Tabaco: El humo del tabaco contiene más de 70 sustancias químicas identificadas como carcinógenas.⁵
• Amianto (Asbesto): Grupo de minerales fibrosos utilizados en el pasado en materiales de construcción, aislamiento y otros productos. La inhalación de fibras de amianto causa mesotelioma (un cáncer raro del revestimiento de pulmones, abdomen o corazón) y aumenta significativamente el riesgo de cáncer de pulmón, especialmente en fumadores (efecto sinérgico).¹⁴
• Benceno: Disolvente utilizado en diversas industrias (química, caucho, plásticos) y presente en la gasolina y el humo del tabaco. La exposición crónica causa leucemia mieloide aguda.¹⁴
• Arsénico: Metaloide que puede contaminar el agua potable en ciertas áreas geográficas. La exposición crónica a través del agua o de fuentes ocupacionales (fundiciones, pesticidas) causa cáncer de piel, pulmón y vejiga.⁵
• Contaminación del Aire Exterior: La OMS (IARC) ha clasificado la contaminación del aire exterior como carcinógena para los humanos (Grupo 1).⁵ Es una mezcla compleja de partículas finas (PM2.5), gases (ozono, óxidos de nitrógeno, dióxido de azufre) y otros contaminantes, incluyendo carcinógenos conocidos como los hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP) y las emisiones de motores diésel (clasificadas como Grupo 2A por IARC).³⁶ La contaminación atmosférica es una causa reconocida de cáncer de pulmón.
• Otros: Existe una larga lista de otros agentes químicos clasificados como carcinógenos o probables/posibles carcinógenos por IARC, a los que las personas pueden estar expuestas en el trabajo o en el ambiente general. Incluyen metales pesados (cadmio, níquel, cromo hexavalente), formaldehído, cloruro de vinilo, óxido de etileno, alquitrán de hulla, hollín, polvo de madera, bifenilos policlorados (PCBs), dioxinas y ciertos plaguicidas.¹²
• Carcinógenos Biológicos: (Ver sección 3.2).

La exposición a muchos de estos carcinógenos ambientales y ocupacionales suele ser crónica y a dosis relativamente bajas para la población general, lo que dificulta establecer una relación causa-efecto directa a nivel individual. Sin embargo, su impacto a nivel poblacional es significativo y justifica las regulaciones para limitar la exposición.³⁵ La información sobre estos riesgos a menudo proviene de estudios en trabajadores expuestos a niveles más altos.³⁴ Es importante destacar que la interacción entre diferentes factores de riesgo puede potenciar el efecto carcinogénico. El ejemplo más claro es la combinación de exposición al asbesto y el tabaquismo, que multiplica el riesgo de cáncer de pulmón mucho más allá de la suma de los riesgos individuales.²⁷ Esto subraya la importancia de considerar las exposiciones combinadas y la necesidad de medidas preventivas multifacéticas.

3.4. Predisposición Genética y Factores No Modificables.

Además de los factores ambientales y de estilo de vida, existen características inherentes al individuo que influyen en su riesgo de desarrollar cáncer y que no pueden modificarse.

• Herencia Genética: Como se detalló en la sección 2.1, una minoría de los cánceres (5-10%) está directamente relacionada con la herencia de mutaciones en genes específicos que confieren una alta susceptibilidad.³ Individuos portadores de estas mutaciones (por ejemplo, en los genes BRCA1 o BRCA2 para cáncer de mama y ovario ³⁰, o en genes MMR para el síndrome de Lynch ²²) tienen un riesgo significativamente elevado de desarrollar ciertos tipos de cáncer, a menudo a edades más tempranas que la población general. Los antecedentes familiares de cáncer, especialmente si involucran a varios familiares de primer grado, diagnósticos a edad temprana o patrones específicos de tumores, pueden sugerir una predisposición hereditaria.²⁸ Es importante recordar que heredar una mutación de susceptibilidad aumenta el riesgo, pero no garantiza el desarrollo de cáncer.¹²
• Edad: La edad es uno de los factores de riesgo no modificables más importantes para la gran mayoría de los cánceres.³ La incidencia de cáncer aumenta de forma exponencial con la edad. Esto se atribuye principalmente a la acumulación progresiva de daño genético (mutaciones somáticas y cambios epigenéticos) a lo largo de la vida, junto con una posible disminución en la eficiencia de los mecanismos de reparación del ADN y de la vigilancia inmunológica con el envejecimiento.³
• Sexo: Existen diferencias notables en la incidencia de ciertos cánceres entre hombres y mujeres. Algunos cánceres son exclusivos o mucho más frecuentes en un sexo debido a diferencias anatómicas y hormonales (ej. cáncer de próstata en hombres, cáncer de ovario y cuello uterino en mujeres).²⁴ El cáncer de mama, aunque puede ocurrir en hombres, es abrumadoramente más común en mujeres.³⁰ Otros cánceres pueden tener incidencias diferentes debido a patrones de exposición a factores de riesgo (ej. mayor tasa histórica de tabaquismo en hombres contribuyendo a mayor incidencia de cáncer de pulmón).
• Raza y Etnia: Se observan disparidades significativas en la incidencia, el estadio al diagnóstico y la mortalidad por cáncer entre diferentes grupos raciales y étnicos.³¹ Estas diferencias son el resultado de una compleja interacción de factores, que pueden incluir variaciones genéticas sutiles, diferencias en la prevalencia de factores de riesgo (tabaquismo, dieta, obesidad, infecciones), factores socioeconómicos (acceso a alimentos saludables, entornos seguros), barreras en el acceso a la atención médica (prevención, detección precoz, tratamiento) y posibles sesgos sistémicos.
• Historial Reproductivo y Hormonal (principalmente para cáncer de mama): Factores relacionados con la exposición endógena a hormonas, como la edad de la primera menstruación (menarquia temprana, <12 años), la edad de la menopausia (tardía, >55 años), la edad del primer embarazo a término (tardío, >30-35 años), no haber tenido hijos (nuliparidad) o no haber practicado la lactancia materna, se asocian con un mayor riesgo de cáncer de mama.³⁰ La exposición prolongada a estrógenos endógenos parece ser un factor clave. El uso de ciertas terapias hormonales exógenas (terapia de reemplazo hormonal combinada en la menopausia, algunos anticonceptivos orales) también puede influir en el riesgo.³⁰
• Otras Condiciones Médicas: Ciertas condiciones médicas preexistentes, como la inflamación crónica (ej. enfermedad inflamatoria intestinal y riesgo de cáncer colorrectal) o estados de inmunosupresión (congénita, adquirida como el VIH, o inducida por fármacos tras un trasplante), pueden aumentar el riesgo de desarrollar ciertos tipos de cáncer.²⁵

Es fundamental comprender que, si bien los factores no modificables como la genética heredada y el envejecimiento establecen un nivel de riesgo basal para cada individuo, son los factores modificables (estilo de vida, exposiciones ambientales, infecciones prevenibles) los que interactúan con esta susceptibilidad inherente para modular el riesgo final.⁵ Una persona con una predisposición genética a un tipo de cáncer puede reducir significativamente su probabilidad de desarrollarlo adoptando hábitos de vida saludables y evitando exposiciones carcinogénicas conocidas. Por ello, las estrategias de prevención primaria (modificación de hábitos y exposiciones) y secundaria (detección precoz mediante cribado en poblaciones de riesgo, incluyendo aquellas con predisposición genética o edad avanzada) son pilares esenciales en la lucha contra el cáncer.⁵

Tabla 2: Factores de Riesgo Comunes y Tipos de Cáncer Asociados

4. La Célula Transformada: Biología del Cáncer (Hallmarks o Sellos Distintivos)

La transformación de una célula normal en una célula cancerosa implica la adquisición de una serie de capacidades biológicas distintivas, a menudo denominadas «hallmarks» o sellos distintivos del cáncer. Estos rasgos funcionales permiten a las células cancerosas superar los mecanismos de control normales, proliferar sin restricciones, invadir tejidos y diseminarse por el organismo. Los hallmarks originalmente propuestos, y posteriormente ampliados, proporcionan un marco conceptual para entender la complejidad de la biología del cáncer.⁴¹

4.1. Proliferación Sostenida: Autosuficiencia en Señales de Crecimiento.

Las células normales requieren señales externas, vehiculadas por factores de crecimiento, para iniciar y mantener la proliferación celular. Las células cancerosas, en cambio, logran una autosuficiencia en las señales de crecimiento, lo que les permite dividirse de forma continua e independiente de estos estímulos externos.⁸ Esta autonomía proliferativa puede lograrse a través de diversas estrategias moleculares:

• Producción de sus propios factores de crecimiento, estableciendo un bucle de señalización autocrina.⁴²
• Sobreexpresión o mutación de los receptores de factores de crecimiento en la superficie celular, de modo que se encuentren permanentemente activados o sean hipersensibles a niveles bajos de factor de crecimiento.¹⁸
• Alteraciones constitutivas en componentes de las vías de señalización intracelular que transmiten la señal proliferativa desde la membrana hasta el núcleo, como la activación persistente de la proteína Ras.⁷

Además de generar sus propias señales de «arranque», las células cancerosas también se vuelven insensibles a las señales anti-crecimiento que normalmente detendrían la proliferación celular.⁴¹ Esto suele deberse a la inactivación de genes supresores de tumores clave, como RB o TP53, que actúan como frenos en puntos críticos del ciclo celular.⁸ Asimismo, pierden la inhibición por contacto, un mecanismo por el cual las células normales dejan de dividirse cuando forman una monocapa confluente.⁴

4.2. Evasión de la Muerte Celular Programada (Apoptosis).

La apoptosis es un mecanismo fundamental de autodestrucción celular que elimina células dañadas, infectadas o simplemente innecesarias para mantener la homeostasis tisular. Las células cancerosas adquieren la capacidad de evadir la apoptosis, lo que les permite sobrevivir a pesar de acumular daño genético, estrés metabólico o señales de muerte inducidas por el sistema inmune o por terapias.⁶

Esta resistencia a la muerte programada se consigue mediante diversas alteraciones moleculares ²¹:

• Mutaciones en el gen supresor TP53, que impiden que la proteína p53 active la vía apoptótica en respuesta a daño irreparable en el ADN.
• Alteraciones en el equilibrio entre proteínas pro-apoptóticas (como Bax, Bak) y anti-apoptóticas (como Bcl-2, Bcl-XL). La sobreexpresión de proteínas anti-apoptóticas, como Bcl-2 en ciertos linfomas y otros cánceres, protege a la célula de la muerte.⁴⁴
• Disminución de la actividad de las caspasas, las proteasas ejecutoras de la apoptosis.⁴⁴
• Defectos en la señalización a través de los «receptores de muerte» (como Fas/CD95) presentes en la superficie celular, que normalmente inician la apoptosis al unirse a sus ligandos.⁴⁴

4.3. Potencial Replicativo Ilimitado (Inmortalidad).

Las células somáticas normales tienen una capacidad de división limitada. Después de un cierto número de divisiones (límite de Hayflick), entran en un estado de parada irreversible del crecimiento llamado senescencia replicativa, o bien sufren una crisis que conduce a la apoptosis.²¹ Este límite está asociado, en gran medida, al acortamiento progresivo de los telómeros, unas estructuras protectoras situadas en los extremos de los cromosomas, que se erosionan con cada ciclo de replicación del ADN.²¹

Las células cancerosas, para poder formar tumores macroscópicos y metástasis, necesitan superar esta limitación y adquirir un potencial replicativo ilimitado, volviéndose efectivamente inmortales.⁴¹ El mecanismo más común para lograrlo es la reactivación de la enzima telomerasa, una transcriptasa inversa especializada que añade secuencias repetitivas de ADN a los extremos de los telómeros, compensando así el acortamiento que ocurre durante la replicación.²¹ La telomerasa está activa en células germinales y células madre, pero normalmente se silencia en la mayoría de las células somáticas diferenciadas. Su reactivación en el 85-90% de los cánceres humanos les permite mantener la longitud de sus telómeros y dividirse indefinidamente.²¹

La adquisición de esta inmortalidad replicativa no solo es esencial para el crecimiento tumoral sostenido, sino que también tiene una implicación crucial en la propia carcinogénesis. Al permitir un número virtualmente ilimitado de divisiones celulares, proporciona el «tiempo» evolutivo necesario para que las células acumulen la compleja serie de mutaciones y alteraciones epigenéticas en múltiples genes (oncogenes, supresores, genes de reparación, genes implicados en angiogénesis y metástasis) que se requieren para alcanzar la malignidad completa y desarrollar un cáncer clínicamente relevante.⁷ Sin esta capacidad de división extendida, muchas células pre-malignas probablemente alcanzarían su límite replicativo antes de haber acumulado todas las alteraciones necesarias para la transformación total.

5. Estrategias de Expansión y Defensa del Tumor

Más allá de la proliferación descontrolada y la inmortalidad, las células cancerosas deben desarrollar estrategias activas para asegurar su supervivencia, expansión y defensa frente a las limitaciones del entorno y las respuestas del huésped.

5.1. Inducción de Angiogénesis: Creando un Suministro de Sangre.

El crecimiento de un tumor sólido más allá de un tamaño microscópico (aproximadamente 1-2 mm de diámetro) está limitado por la difusión de oxígeno y nutrientes desde los vasos sanguíneos preexistentes del tejido huésped.⁴⁶ Para superar esta barrera y sostener su crecimiento expansivo, así como para facilitar la diseminación metastásica, los tumores deben inducir la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de la red vascular existente, un proceso denominado angiogénesis.⁴

Este proceso es activado por un desequilibrio entre factores pro-angiogénicos y anti-angiogénicos, a favor de los primeros. Las células tumorales, así como células del estroma circundante (como macrófagos y fibroblastos) estimuladas por el tumor, secretan diversas moléculas señalizadoras que promueven la angiogénesis.⁴⁶ El mediador clave y más potente de la angiogénesis tumoral es el Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF), particularmente la isoforma VEGF-A.⁴⁶ La producción de VEGF es fuertemente inducida por la hipoxia (baja concentración de oxígeno) que se desarrolla en el centro de los tumores en crecimiento, así como por la activación de oncogenes y la pérdida de genes supresores.⁴⁷ El VEGF secretado se une a sus receptores específicos (VEGFRs), principalmente VEGFR-2 (también conocido como KDR o Flk-1), presentes en la superficie de las células endoteliales que revisten los vasos sanguíneos cercanos.⁴⁶ Esta unión activa cascadas de señalización intracelular en las células endoteliales, estimulando su proliferación, supervivencia, migración y la formación de nuevos tubos capilares que penetran en la masa tumoral.⁴⁶ Otros factores de crecimiento, como el Factor de Crecimiento de Fibroblastos (FGF) y el Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas (PDGF), también contribuyen a la angiogénesis y a la maduración de los nuevos vasos.⁴⁷

Sin embargo, la red vascular formada en los tumores suele ser anormal. Los vasos son tortuosos, dilatados, con fugas y estructuralmente inestables, con una cobertura incompleta de pericitos.⁴⁸ Esta vasculatura caótica e ineficiente contribuye a crear un microambiente tumoral caracterizado por hipoxia intermitente, acidosis y alta presión intersticial, lo que paradójicamente puede seleccionar células tumorales más agresivas y resistentes, y facilitar la entrada de células cancerosas en la circulación (intravasación) para la metástasis.⁴⁸

5.2. Invasión Tisular y Metástasis: La Diseminación del Cáncer.

La capacidad de invadir los tejidos circundantes y de formar metástasis en órganos distantes es la característica más letal del cáncer, siendo responsable de la gran mayoría (aproximadamente el 90%) de las muertes relacionadas con esta enfermedad.⁴⁴ La metástasis es un proceso extraordinariamente complejo y notablemente ineficiente; aunque millones de células pueden desprenderse de un tumor primario cada día, solo una fracción minúscula de ellas posee la capacidad de completar con éxito todos los pasos necesarios para establecer una colonia tumoral viable en un sitio distante.⁴³

El proceso metastásico se describe clásicamente como una cascada de eventos secuenciales ⁴⁴:

1. Invasión Local: Las células cancerosas adquieren la capacidad de romper las barreras tisulares normales, como la membrana basal que separa el epitelio del estroma subyacente, y de infiltrarse activamente en el tejido conectivo circundante. Este paso requiere cambios fundamentales en la célula tumoral, incluyendo la pérdida de adhesión intercelular y la adquisición de motilidad.⁴
2. Intravasación: Las células invasoras penetran activamente a través de las paredes de los capilares sanguíneos o linfáticos cercanos, accediendo así a la circulación sistémica.⁴⁴ La angiogénesis inducida por el tumor, con sus vasos permeables, facilita este proceso.⁵⁰
3. Supervivencia en la Circulación: Una vez en el torrente sanguíneo o linfático, las células tumorales circulantes (CTCs) deben sobrevivir a condiciones hostiles, incluyendo el estrés hemodinámico, la falta de adhesión a una matriz y el ataque por parte de células del sistema inmunitario (como las células NK).⁴⁴ A menudo viajan formando pequeños agregados (émbolos tumorales), a veces asociadas con plaquetas, lo que puede ofrecerles protección.
4. Extravasación: Las CTCs que sobreviven deben detenerse en la microvasculatura de un órgano distante, adherirse firmemente a las células endoteliales que revisten el vaso y, posteriormente, migrar a través de la pared vascular hacia el parénquima del órgano.⁴³ La elección del órgano diana no es aleatoria y depende de patrones de flujo sanguíneo y de interacciones específicas entre las células tumorales y el microambiente del órgano («hipótesis de la semilla y la tierra fértil»).⁵²
5. Formación de Micrometástasis: Tras la extravasación, las células tumorales deben sobrevivir en el nuevo microambiente y comenzar a proliferar para formar pequeños nidos de células cancerosas, conocidos como micrometástasis.⁴⁴ Estas pueden permanecer indetectables clínicamente, a veces en un estado de latencia (dormancia) durante períodos prolongados (meses o incluso años).⁵³
6. Colonización y Crecimiento Macroscópico: Para que una micrometástasis se convierta en una metástasis clínicamente significativa, las células cancerosas deben adaptarse exitosamente al microambiente del órgano huésped, superar las defensas locales, inducir su propia angiogénesis y proliferar hasta formar una masa tumoral macroscópica.⁵⁰ Este paso final, la colonización, se considera el más limitante e ineficiente de toda la cascada metastásica.

Las células cancerosas pueden utilizar diferentes rutas para metastatizar ⁴:

• Vía Hematógena (sanguínea): Es la ruta principal para la diseminación a órganos distantes como pulmones, hígado, cerebro y huesos. Es común en sarcomas y muchos carcinomas en etapas avanzadas.
• Vía Linfática: Las células cancerosas invaden los vasos linfáticos locales, viajan a los ganglios linfáticos regionales (donde pueden formar metástasis ganglionares) y, desde allí, pueden acceder a la circulación sanguínea. Es una ruta frecuente para los carcinomas (mama, pulmón, colon, melanoma). La afectación de los ganglios linfáticos regionales es un factor pronóstico importante.⁵²
• Vía Transcelómica: Implica la diseminación directa a través de las superficies de las cavidades corporales (peritoneal, pleural, pericárdica). Es característica de cánceres como el de ovario y el mesotelioma.

La capacidad de invadir y metastatizar depende de la adquisición de complejos cambios moleculares y celulares ⁴³:

• Alteración de la Adhesión Celular: Un evento clave, especialmente en carcinomas, es la pérdida o reducción de la expresión de E-cadherina, una molécula de adhesión crucial que mantiene unidas a las células epiteliales.⁴³ Esto debilita las uniones intercelulares y permite que las células se desprendan del tumor primario.
• Degradación de la Matriz Extracelular (MEC): Las células invasoras secretan o inducen la secreción de enzimas proteolíticas, como las Metaloproteinasas de Matriz (MMPs), que degradan los componentes de la MEC (colágeno, laminina, fibronectina) y la membrana basal, abriendo camino para la migración celular.⁴³ La actividad de las MMPs está regulada por inhibidores endógenos como los TIMPs (Tissue Inhibitors of Metalloproteinases).⁴³
• Aumento de la Motilidad Celular: Las células cancerosas activan programas que promueven su movimiento. Esto implica reorganizaciones dinámicas del citoesqueleto (actina) y la formación de protrusiones celulares (lamelipodios, filopodios). Las integrinas, receptores transmembrana que median la adhesión de la célula a la MEC, juegan un papel fundamental no solo en el anclaje sino también en la señalización que regula la migración y la invasión.⁵⁰ Cambios en el tipo o la actividad de las integrinas expresadas pueden favorecer la motilidad.
• Transición Epitelio-Mesenquimática (TEM): Es un proceso biológico complejo y a menudo transitorio, por el cual las células epiteliales (generalmente inmóviles y polarizadas) sufren cambios moleculares que las llevan a adquirir características de células mesenquimales (móviles, fusiformes, invasivas).⁴³ La TEM implica la represión de genes epiteliales (como E-cadherina) y la activación de genes mesenquimales (como N-cadherina, vimentina), a menudo orquestada por factores de transcripción específicos (Snail, Slug, Twist, ZEB1/2) en respuesta a señales del microambiente tumoral (como TGF-β, HGF, EGF).⁵⁰ La TEM se considera crucial para conferir a las células carcinomatosas la capacidad de invasión y diseminación inicial. Curiosamente, para la colonización exitosa en el sitio metastásico, a menudo se requiere el proceso inverso, la transición mesénquima-epitelio (TME).

5.3. Evasión de la Destrucción Inmunitaria.

El sistema inmunitario humano posee una notable capacidad para reconocer y eliminar células anormales, incluyendo las células cancerosas, en un proceso denominado inmunovigilancia. Linfocitos T citotóxicos (CTLs o CD8+), linfocitos T colaboradores (helper o CD4+), células Natural Killer (NK) y macrófagos son algunos de los actores clave en esta defensa antitumoral. Sin embargo, para que un cáncer progrese clínicamente, debe desarrollar mecanismos para evadir o suprimir esta respuesta inmunitaria.⁸ La interacción entre el tumor y el sistema inmune es dinámica y puede dar lugar a un proceso de inmunoedición, donde la presión selectiva ejercida por el sistema inmune elimina las células tumorales más inmunogénicas, favoreciendo la supervivencia y expansión de variantes tumorales que son intrínsecamente menos visibles o más resistentes al ataque inmune.⁵⁵

Las células cancerosas emplean una diversidad de estrategias de evasión inmune ⁸:

• Ocultación al Reconocimiento Inmune:

• Reducción de la presentación de antígenos: Una de las estrategias más comunes es disminuir o perder la expresión en superficie de las moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad de clase I (MHC-I).⁵⁴ Estas moléculas son esenciales para presentar péptidos derivados de proteínas intracelulares (incluyendo antígenos tumorales específicos o neoantígenos, generados por mutaciones) a los linfocitos T CD8+ citotóxicos. Sin una presentación adecuada por MHC-I, las células tumorales se vuelven funcionalmente «invisibles» para los CTLs. Esto puede ocurrir por mutaciones en los genes del MHC-I o en genes de la maquinaria de procesamiento y carga de antígenos (como TAP o β2-microglobulina).⁵⁴
• Pérdida o modificación de antígenos tumorales: Durante la inmunoedición, pueden seleccionarse clones tumorales que han perdido la expresión de los antígenos más inmunogénicos, o que expresan antígenos que son pobremente reconocidos por las células T.⁵⁴
• Inhibición Directa de Células Inmunes Efectoras:

• Secreción de factores inmunosupresores: Las células tumorales y otras células del microambiente tumoral (TME) secretan citoquinas y otros factores solubles que inhiben directamente la función de las células inmunes efectoras. Ejemplos clave incluyen el Factor de Crecimiento Transformante beta (TGF-β), que inhibe la proliferación y actividad de linfocitos T y células NK, y la Interleuquina-10 (IL-10), que suprime la función de macrófagos y células dendríticas (presentadoras de antígeno) y promueve un ambiente inmunosupresor.²¹ Otras moléculas como la prostaglandina E2 (PGE2) y el VEGF también tienen efectos inmunosupresores.
• Expresión de ligandos de puntos de control inmunitario: Las células tumorales pueden expresar en su superficie proteínas que actúan como señales de «freno» para las células T activadas. La más estudiada es PD-L1 (Ligando 1 de Muerte Programada), que se une a su receptor PD-1 en los linfocitos T, NK y otras células inmunes. La interacción PD-1/PD-L1 induce la inhibición funcional o el agotamiento de la célula T, impidiendo que ataque eficazmente a la célula tumoral.⁶¹ Otro punto de control importante es CTLA-4, un receptor expresado en células T que compite con el receptor coestimulador CD28 por la unión a sus ligandos (B7-1/B7-2) en las células presentadoras de antígeno, transmitiendo una señal inhibidora que limita la activación inicial de las células T en los ganglios linfáticos.⁶¹
• Creación de un Microambiente Tumoral (TME) Inmunosupresor:

• Reclutamiento y activación de células inmunosupresoras: Los tumores secretan quimiocinas y otros factores que atraen activamente al TME a poblaciones celulares con potente actividad inmunosupresora. Estas incluyen Linfocitos T Reguladores (Tregs), que suprimen la actividad de los linfocitos T efectores; Células Supresoras Derivadas de Mieloides (MDSCs), un grupo heterogéneo de células inmaduras que inhiben las respuestas de células T a través de diversos mecanismos (producción de arginasa, óxido nítrico, TGF-β); y Macrófagos Asociados a Tumores (TAMs), especialmente aquellos polarizados hacia un fenotipo «M2», que promueven la angiogénesis, la remodelación de la matriz, la supresión inmune (secretando IL-10, TGF-β) y la progresión tumoral.⁵³
• Alteraciones metabólicas: El metabolismo alterado de las células cancerosas (a menudo caracterizado por una alta glicólisis aeróbica, el «efecto Warburg») crea un TME hostil para las células inmunes efectoras. Este ambiente suele ser hipóxico, ácido (debido a la producción de lactato) y deplecionado en nutrientes esenciales como glucosa y ciertos aminoácidos (triptófano, arginina).⁸ Estas condiciones metabólicas adversas inhiben directamente la función y supervivencia de los linfocitos T y NK, mientras que pueden favorecer la función de células supresoras como Tregs y MDSCs.⁵⁴ Además, la acumulación de metabolitos como el lactato y la adenosina (producida por la degradación de ATP extracelular por enzimas como CD39 y CD73, a menudo expresadas por células tumorales y Tregs) tienen efectos inmunosupresores directos.⁵⁴
• Inducción de Agotamiento (Exhaustion) de Células T: La exposición crónica a los antígenos tumorales dentro de un TME inmunosupresor puede llevar a un estado de disfunción progresiva en los linfocitos T específicos de tumor, conocido como agotamiento.⁵⁴ Las células T agotadas se caracterizan por una capacidad reducida para proliferar y producir citoquinas efectoras (como IFN-γ y TNF-α), y por la coexpresión sostenida de múltiples receptores inhibidores en su superficie, incluyendo PD-1, CTLA-4, TIM-3, LAG-3 y otros.⁵⁴ Este estado de agotamiento representa una barrera importante para la inmunidad antitumoral eficaz.

Es crucial entender que la evasión inmune no es un fenómeno estático ni depende de un único mecanismo. Se trata de un proceso dinámico y adaptativo donde el tumor y el sistema inmunitario co-evolucionan.⁵⁵ La presión ejercida por la respuesta inmune selecciona aquellas células tumorales que han adquirido, por azar o por inducción, la capacidad de resistir o suprimir dicha respuesta.⁵⁴ La presencia de múltiples mecanismos de escape, a menudo redundantes, sugiere que el tumor desarrolla diversas capas de defensa contra el ataque inmune.⁵⁴ Esto explica por qué las estrategias terapéuticas que bloquean una única vía de evasión (como los inhibidores de PD-1/PD-L1) no son eficaces en todos los pacientes o por qué puede desarrollarse resistencia.⁷⁰

Además, la evasión inmune no es solo una propiedad intrínseca de la célula cancerosa individual, sino una característica emergente del microambiente tumoral (TME) en su conjunto.⁵³ El TME funciona como un ecosistema complejo donde las interacciones entre las células tumorales, las diversas poblaciones de células inmunes (tanto efectoras como supresoras), los fibroblastos asociados al cáncer (CAFs), las células endoteliales de los vasos sanguíneos, la matriz extracelular y una miríada de factores solubles (citoquinas, quimiocinas, factores de crecimiento, metabolitos) orquestan colectivamente la supresión de la respuesta antitumoral.⁵³ Comprender y manipular este complejo ecosistema es uno de los mayores desafíos y oportunidades en la inmunoterapia del cáncer actual.

6. Detectando al Enemigo: Diagnóstico y Estadificación del Cáncer

El diagnóstico temprano y preciso, junto con una correcta estadificación (determinación de la extensión de la enfermedad), son fundamentales para establecer el pronóstico y planificar el tratamiento más adecuado para cada paciente con cáncer.

6.1. Sospecha Clínica y Pruebas de Imagen.

El proceso diagnóstico suele iniciarse a partir de la aparición de síntomas o signos que hacen sospechar la presencia de un cáncer. Estos pueden ser muy variados dependiendo del tipo y localización del tumor, pero algunos síntomas de alarma generales incluyen la aparición de un bulto o masa palpable, sangrado o hemorragia inusual (en heces, orina, esputo, pezón), cambios persistentes en los hábitos intestinales o urinarios, una llaga o úlcera que no cicatriza, dificultad para tragar (disfagia), cambios recientes en un lunar, tos persistente o ronquera, y pérdida de peso inexplicable o fatiga extrema.³ Ante la presencia de cualquiera de estos síntomas de forma persistente, es crucial consultar a un profesional médico para una evaluación.³ En otros casos, la sospecha puede surgir de hallazgos anormales en un examen físico rutinario o en pruebas de cribado realizadas en personas asintomáticas.

Una vez que existe una sospecha clínica, las pruebas de diagnóstico por imagen juegan un papel esencial.⁶ Estas técnicas permiten visualizar el interior del cuerpo para detectar la presencia de masas o lesiones anormales, determinar su tamaño y localización exacta, evaluar si el tumor ha invadido estructuras vecinas o se ha diseminado a ganglios linfáticos u órganos distantes (estadificación), y también se utilizan para monitorizar la respuesta al tratamiento o detectar recurrencias.⁷² Las modalidades de imagen más utilizadas en oncología incluyen:

• Tomografía Computarizada (TC o TAC): Utiliza rayos X y procesamiento informático para generar imágenes transversales detalladas del cuerpo. Es muy útil para evaluar tórax, abdomen y pelvis, detectando tumores en pulmones, hígado, páncreas, riñones, ganglios linfáticos, etc. A menudo se administra un material de contraste (oral o intravenoso) para realzar las estructuras vasculares y ciertos tejidos, mejorando la visualización de los tumores.⁶
• Imagen por Resonancia Magnética (IRM o RMN): Emplea potentes campos magnéticos y ondas de radiofrecuencia para crear imágenes detalladas, especialmente de los tejidos blandos. Es la técnica de elección para evaluar el cerebro y la médula espinal, y también es muy útil para estudiar tumores en hígado, páncreas, recto, próstata, útero y mama, así como para detectar metástasis óseas.⁷² Al igual que la TC, puede utilizarse con un agente de contraste intravenoso (gadolinio) para mejorar la caracterización de las lesiones.
• Tomografía por Emisión de Positrones (TEP o PET): Es una técnica de medicina nuclear que evalúa la actividad metabólica de los tejidos. Se inyecta una pequeña cantidad de una sustancia radiactiva (generalmente un análogo de la glucosa llamado 18F-fluorodesoxiglucosa o FDG). Las células con alta actividad metabólica, como la mayoría de las células cancerosas, captan más FDG que las células normales.⁷² Un escáner detecta la radiación emitida y crea imágenes que muestran las áreas de hipermetabolismo, sugiriendo la presencia de tumor. La PET es muy útil para la estadificación inicial, la detección de metástasis a distancia y la evaluación de la respuesta al tratamiento. Frecuentemente se realiza de forma combinada con una TC (PET-TC), fusionando la información metabólica de la PET con la información anatómica detallada de la TC.⁷²
• Ecografía (Ultrasonido): Utiliza ondas sonoras de alta frecuencia para crear imágenes en tiempo real de órganos y tejidos. Es una técnica no invasiva, económica y que no utiliza radiación ionizante. Es útil para evaluar órganos abdominales (hígado, vesícula biliar, riñones, páncreas), la pelvis (útero, ovarios), la mama, la tiroides y los testículos.⁷² Variantes especializadas incluyen la ecografía endoscópica (transductor en el extremo de un endoscopio, útil para evaluar la profundidad de invasión de tumores esofágicos, gástricos, pancreáticos o rectales) ⁷⁴ y la ecografía intraoperatoria (usada durante la cirugía para guiar la resección o detectar metástasis hepáticas).⁷⁴
• Gammagrafía Ósea: Otra técnica de medicina nuclear que utiliza un trazador radiactivo que se acumula preferentemente en áreas de hueso con actividad metabólica aumentada, como las metástasis óseas o fracturas. Es útil para detectar la diseminación del cáncer a los huesos.⁷²

6.2. Confirmación Diagnóstica: La Biopsia y el Análisis Histopatológico.

Aunque las pruebas de imagen son cruciales para detectar y localizar lesiones sospechosas, el diagnóstico definitivo de cáncer requiere, en la inmensa mayoría de los casos, el examen microscópico de una muestra de tejido o células de la lesión, obtenido mediante una biopsia.⁶ El análisis de esta muestra por un médico especialista en anatomía patológica (patólogo) es el estándar de oro para confirmar la presencia de malignidad.

Existen diferentes tipos de biopsia, elegidos en función de la localización y accesibilidad del tumor ⁶:

• Biopsia por Aguja: Se utiliza una aguja (fina o gruesa) para extraer una pequeña muestra de tejido o células. A menudo se realiza bajo guía por imagen (ecografía, TC) para asegurar la precisión.⁷²
• Biopsia Endoscópica: Se obtienen muestras durante un procedimiento endoscópico (como colonoscopia, gastroscopia, broncoscopia) utilizando pinzas especiales.
• Biopsia Excisional: Se extirpa la totalidad de la lesión sospechosa (ej. un lunar de piel, un ganglio linfático pequeño).
• Biopsia Incisional: Se extirpa solo una parte de una lesión más grande.
• Biopsia Quirúrgica: Se obtiene una muestra durante una intervención quirúrgica realizada con otros fines (ej. extirpación del tumor primario).

La muestra obtenida se procesa en el laboratorio y se tiñe para su examen bajo el microscopio. El análisis histopatológico permite al patólogo determinar ⁶:

• Si las células son cancerosas (malignas) o no (benignas o inflamatorias).
• El tipo histológico específico del cáncer (carcinoma, sarcoma, linfoma, melanoma, etc.) y su subtipo (ej. adenocarcinoma, carcinoma escamoso).
• El grado de diferenciación del tumor, que refleja cuánto se parecen las células cancerosas a las células normales del tejido de origen. Los tumores bien diferenciados (bajo grado) se parecen más a las células normales y suelen ser menos agresivos, mientras que los tumores poco diferenciados o indiferenciados (alto grado) tienen un aspecto muy anormal y tienden a crecer y diseminarse más rápidamente.⁷²
• Otros parámetros importantes como la invasión de vasos sanguíneos o linfáticos, la presencia de márgenes quirúrgicos libres de tumor (en piezas de resección), y la expresión de ciertos marcadores mediante técnicas especiales (inmunohistoquímica).

6.3. Marcadores Tumorales: Moléculas Indicadoras.

Los marcadores tumorales son sustancias, generalmente proteínas o glucoproteínas, que pueden ser producidas por las propias células cancerosas o por células normales del cuerpo en respuesta a la presencia de un cáncer.⁷² Estos marcadores pueden detectarse y medirse en diversos fluidos corporales (sangre, orina, líquido cefalorraquídeo) o directamente en el tejido tumoral obtenido por biopsia.

Es crucial entender la utilidad clínica y las limitaciones de los marcadores tumorales séricos (medidos en sangre):

• Utilidad Principal: Monitorización. El uso más valioso y extendido de los marcadores tumorales séricos es la monitorización de la respuesta al tratamiento y la detección temprana de recurrencias en pacientes ya diagnosticados con ciertos tipos de cáncer.⁷² Una disminución en los niveles del marcador después del tratamiento suele indicar una buena respuesta, mientras que un aumento posterior puede ser el primer signo de que el cáncer ha vuelto o está progresando, a menudo antes de que sea detectable por imagen. Ejemplos clásicos incluyen:

• CEA (Antígeno Carcinoembrionario): Cáncer colorrectal, también puede elevarse en cáncer de pulmón, mama, páncreas, estómago.⁷²
• CA 15-3 y CA 27.29: Cáncer de mama.⁷²
• CA 125: Cáncer de ovario.⁷²
• PSA (Antígeno Prostático Específico): Cáncer de próstata.⁷²
• AFP (Alfa-fetoproteína): Cáncer de hígado (hepatocarcinoma), tumores de células germinativas (testículo, ovario).⁷²
• hCG (Gonadotropina Coriónica Humana, fracción beta): Tumores de células germinativas, coriocarcinoma.⁷²
• CA 19-9: Cáncer de páncreas, también en otros cánceres digestivos y de vías biliares.⁷²

• Utilidad Limitada en Diagnóstico y Cribado: Con muy pocas excepciones (como el PSA para el cribado oportunista de cáncer de próstata en ciertos grupos, o la AFP en pacientes con alto riesgo de hepatocarcinoma como los cirróticos), los marcadores tumorales séricos no son adecuados para el diagnóstico inicial de cáncer ni para el cribado en la población general asintomática.⁷² Esto se debe a su baja especificidad (pueden estar elevados en muchas condiciones benignas, como inflamación, infecciones, embarazo, tabaquismo) y baja sensibilidad (pueden ser normales incluso en presencia de cáncer, especialmente en etapas tempranas).⁷⁶ Un resultado elevado aislado no confirma un cáncer, y un resultado normal no lo excluye.⁷⁶ Pueden tener cierta utilidad diagnóstica en contextos muy específicos, como en la evaluación de un adenocarcinoma de origen desconocido ⁷⁶ o cuando los niveles son extremadamente altos junto con hallazgos clínicos y de imagen compatibles (ej. AFP muy alta y masa hepática).⁷⁶
• Pronóstico y Estadificación: En algunos casos, los niveles pre-tratamiento de ciertos marcadores (como LDH en linfomas o tumores germinales ⁷⁷, Beta-2 microglobulina en mieloma múltiple o linfoma ⁷²) pueden tener valor pronóstico, correlacionándose con la carga tumoral o la agresividad de la enfermedad.

Es importante que los resultados de los marcadores tumorales siempre se interpreten en el contexto clínico completo del paciente (síntomas, examen físico, pruebas de imagen, histología) y que las mediciones seriadas para monitorización se realicen utilizando el mismo método de laboratorio, ya que los resultados pueden variar entre diferentes técnicas.⁷⁶

Tabla 3: Marcadores Tumorales Comunes y sus Usos Clínicos Principales

6.4. Diagnóstico Molecular: Hacia la Medicina de Precisión.

En las últimas décadas, la comprensión de las bases moleculares del cáncer ha revolucionado su diagnóstico y tratamiento, dando lugar a la era de la oncología de precisión o medicina personalizada. El diagnóstico molecular se centra en identificar las alteraciones genéticas y moleculares específicas (mutaciones, fusiones génicas, amplificaciones, deleciones, cambios en la expresión de proteínas, alteraciones epigenéticas) presentes en las células tumorales de un paciente individual.¹³ Estas alteraciones, a menudo denominadas biomarcadores moleculares, pueden proporcionar información crucial para el diagnóstico, el pronóstico y, sobre todo, la selección del tratamiento más eficaz.

Los métodos utilizados en el diagnóstico molecular son diversos y están en constante evolución:

• Análisis de Tejido Tumoral: La fuente tradicional de material para el análisis molecular es la muestra de tejido obtenida mediante biopsia o cirugía.⁷⁹ Sobre este tejido se pueden realizar diversas pruebas:

• Técnicas dirigidas a alteraciones específicas: Como la Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR) para detectar mutaciones puntuales conocidas, la Hibridación In Situ Fluorescente (FISH) para identificar reordenamientos cromosómicos (fusiones génicas) o amplificaciones de genes (aumento del número de copias), o la Inmunohistoquímica (IHC) para evaluar la sobreexpresión de proteínas específicas en la superficie o interior de las células tumorales (ej. HER2 en cáncer de mama, PD-L1 para guiar inmunoterapia).⁷⁸
• Secuenciación de Nueva Generación (NGS): Es una tecnología de secuenciación de ADN de alto rendimiento que permite analizar simultáneamente múltiples genes (paneles de genes), el exoma completo (todas las regiones codificantes de genes) o incluso el genoma completo del tumor.¹³ La NGS es capaz de detectar una amplia gama de alteraciones genéticas (mutaciones puntuales, inserciones/deleciones, variaciones en el número de copias, fusiones génicas) y proporciona un perfil molecular completo del tumor.⁷⁷
• Biopsia Líquida: Es una técnica innovadora y menos invasiva que analiza biomarcadores tumorales en fluidos corporales, principalmente en una muestra de sangre periférica.¹³ Los principales componentes analizados son el ADN tumoral circulante (ctDNA), que son pequeños fragmentos de ADN liberados por las células tumorales (tanto primarias como metastásicas) a la circulación, y las Células Tumorales Circulantes (CTCs), que son células cancerosas intactas que se han desprendido del tumor.⁸¹ La biopsia líquida ofrece varias ventajas: es mínimamente invasiva (solo requiere una extracción de sangre), puede repetirse fácilmente a lo largo del tiempo para monitorizar la evolución del tumor y la respuesta al tratamiento, y puede capturar la heterogeneidad tumoral (reflejando el ADN de diferentes clones tumorales presentes en el cuerpo).⁸⁰ Se utiliza para:

• Detectar mutaciones específicas para guiar la terapia dirigida, especialmente cuando una biopsia de tejido no es factible o es arriesgada.⁸⁰
• Monitorizar la respuesta al tratamiento y detectar precozmente la aparición de mutaciones de resistencia.⁸⁰
• Detectar la Enfermedad Mínima Residual (EMR) después del tratamiento, identificando pacientes con alto riesgo de recaída.⁷⁷
• Potencialmente, en el futuro, para la detección temprana del cáncer (cribado). Existen pruebas de biopsia líquida basadas en NGS aprobadas por agencias reguladoras como la FDA (ej. Guardant360 CDx, FoundationOne Liquid CDx) para identificar biomarcadores que guíen el tratamiento en ciertos tipos de tumores sólidos.⁷⁷

Las aplicaciones clínicas del diagnóstico molecular son cada vez más amplias:

• Diagnóstico y Clasificación más precisos: Ayuda a subclasificar tumores que morfológicamente parecen similares pero tienen comportamientos biológicos y respuestas al tratamiento diferentes (ej. subtipos moleculares de cáncer de mama).
• Evaluación Pronóstica: La presencia de ciertas alteraciones moleculares puede asociarse con un pronóstico más favorable o desfavorable, independientemente del estadio clínico.⁷⁷
• Selección de Terapias Dirigidas: Es su aplicación más impactante actualmente. La identificación de una alteración molecular «accionable» o «dirigible» (como una mutación en EGFR, ALK, ROS1 o BRAF, o la amplificación de HER2) permite seleccionar pacientes que probablemente se beneficiarán de un fármaco diseñado específicamente para inhibir esa alteración.¹³ Esto aumenta la eficacia del tratamiento y reduce la exposición a terapias ineficaces y tóxicas.
• Predicción de Respuesta a Inmunoterapia: La determinación de biomarcadores como la expresión de PD-L1 (por IHC) o la carga mutacional tumoral (TMB) y la inestabilidad de microsatélites (MSI) (por NGS) ayuda a predecir qué pacientes tienen más probabilidades de responder a los inhibidores de puntos de control inmunitario.
• Monitorización de la Enfermedad y Resistencia: La biopsia líquida permite seguir la evolución de las alteraciones moleculares del tumor a lo largo del tiempo y detectar la aparición de clones resistentes al tratamiento.⁸¹

El avance del diagnóstico molecular está impulsando un cambio fundamental en la oncología. Tradicionalmente, el tratamiento se basaba principalmente en el órgano de origen y el tipo histológico del cáncer. Ahora, se avanza hacia un enfoque más personalizado, donde las características moleculares específicas del tumor de cada paciente guían las decisiones terapéuticas. Incluso han surgido terapias «agnósticas» o «independientes del tipo de tumor», que se aprueban para tratar cualquier tipo de cáncer que presente una determinada alteración molecular (como las mutaciones en NTRK o el estado MSI-H/dMMR), independientemente de dónde se haya originado el tumor.⁴⁰

A pesar de su enorme potencial, la biopsia líquida todavía enfrenta algunos desafíos técnicos y clínicos.⁷⁹ La cantidad de ctDNA en sangre puede ser muy baja, especialmente en estadios tempranos del cáncer o en situaciones de enfermedad mínima residual, lo que requiere tecnologías de detección ultrasensibles (como la PCR digital o NGS profundo) para evitar falsos negativos.⁸¹ La estandarización de los métodos de extracción, análisis e interpretación de resultados entre diferentes laboratorios sigue siendo un área de mejora activa. Además, la interpretación de la relevancia clínica de todas las variantes genéticas detectadas, especialmente las variantes raras o de significado incierto, requiere a menudo la discusión en comités multidisciplinares de tumores moleculares.⁸⁰ La cobertura por parte de los sistemas sanitarios y los seguros médicos para estas pruebas y los tratamientos guiados por ellas también es un factor importante a considerar.⁷⁹ No obstante, la investigación intensiva en este campo está continuamente superando estas barreras, y se espera que la biopsia líquida desempeñe un papel cada vez más central en el manejo del cáncer en el futuro próximo.

7. Combatir el Cáncer: Modalidades de Tratamiento

El tratamiento del cáncer es multidisciplinar y a menudo implica la combinación de diferentes estrategias terapéuticas adaptadas al tipo específico de cáncer, su estadio (extensión), las características moleculares del tumor, y el estado general de salud y las preferencias del paciente. Los objetivos del tratamiento pueden variar desde la curación completa, especialmente en etapas tempranas, hasta el control de la enfermedad a largo plazo, la prolongación de la supervivencia y el alivio de los síntomas (cuidados paliativos) en etapas avanzadas.⁸⁴

7.1. Tratamientos Locales: Cirugía y Radioterapia.

Estos tratamientos se dirigen específicamente al tumor primario y/o a las áreas de diseminación regional (ganglios linfáticos cercanos).

• Cirugía Oncológica: Consiste en la extirpación física del tumor visible, junto con un margen de tejido normal circundante para asegurar la eliminación completa de las células cancerosas.⁴⁰ A menudo, también se extirpan los ganglios linfáticos regionales para determinar si el cáncer se ha diseminado (linfadenectomía). La cirugía es el pilar del tratamiento curativo para muchos tipos de tumores sólidos cuando se detectan en una etapa localizada (sin metástasis a distancia).⁸⁴ Puede realizarse con intención curativa, para reducir la masa tumoral antes de otros tratamientos (cirugía citorreductora o de «debulking»), o para aliviar síntomas causados por el tumor (cirugía paliativa, ej. desobstruir el intestino).⁸⁴ Las técnicas quirúrgicas han avanzado mucho, incluyendo enfoques mínimamente invasivos (laparoscopia, cirugía robótica) que pueden reducir el tiempo de recuperación y las complicaciones.
• Radioterapia: Utiliza radiaciones ionizantes de alta energía (fotones de rayos X, electrones, protones) para dañar el ADN de las células cancerosas e impedir su capacidad de dividirse y crecer, llevándolas finalmente a la muerte.⁴⁰ Dado que las células cancerosas suelen dividirse más rápidamente que las células normales circundantes, son generalmente más sensibles a los efectos de la radiación.⁸⁶ La radioterapia se planifica cuidadosamente para administrar la dosis máxima al tumor minimizando la exposición de los tejidos sanos circundantes.

• Modalidades: La radioterapia de haz externo (EBRT) es la forma más común, donde la radiación se administra desde una máquina (acelerador lineal) situada fuera del cuerpo.⁸⁴ Técnicas avanzadas como la radioterapia de intensidad modulada (IMRT) o la radioterapia estereotáctica corporal (SBRT) permiten conformar la dosis de radiación de forma muy precisa al volumen del tumor. La braquiterapia o radioterapia interna implica colocar fuentes radiactivas directamente dentro o muy cerca del tumor (ej. semillas en cáncer de próstata, aplicadores en cáncer ginecológico).⁸⁴ También puede administrarse radiación sistémica mediante radiofármacos que se dirigen selectivamente a las células tumorales (ej. radioyodo para cáncer de tiroides).
• Indicaciones: La radioterapia puede usarse con intención curativa, sola o en combinación con cirugía y/o quimioterapia.⁸⁵ Se utiliza como tratamiento neoadyuvante (antes de la cirugía) para reducir el tamaño del tumor y facilitar su extirpación, o como tratamiento adyuvante (después de la cirugía) para eliminar células cancerosas microscópicas residuales y reducir el riesgo de recurrencia local.⁸⁴ También es un tratamiento paliativo muy eficaz para aliviar síntomas como el dolor óseo por metástasis, la compresión nerviosa o la obstrucción de vías aéreas o digestivas.⁸⁵ En algunos casos, se puede administrar radiación profiláctica a áreas con alto riesgo de metástasis (ej. cerebro en ciertos cánceres de pulmón).⁸⁵ La combinación de radioterapia con ciertos fármacos quimioterápicos (quimiorradioterapia concurrente) o radiosensibilizadores puede aumentar su eficacia en algunos tumores, aunque también puede incrementar los efectos secundarios.⁸⁵

7.2. Tratamientos Sistémicos: Llegando a Todo el Cuerpo.

Estos tratamientos utilizan fármacos que circulan por todo el organismo a través del torrente sanguíneo, lo que les permite alcanzar y actuar sobre las células cancerosas tanto en el tumor primario como en las metástasis a distancia.

• Quimioterapia: Es el uso de fármacos citotóxicos (que matan células) diseñados para eliminar o detener el crecimiento de las células que se dividen rápidamente, una característica de la mayoría de las células cancerosas.²³ Existen muchos tipos diferentes de fármacos quimioterápicos que actúan mediante distintos mecanismos (dañando el ADN, interfiriendo con la síntesis de ADN o con la mitosis). A menudo se administran combinaciones de varios fármacos (poliquimioterapia) para aumentar la eficacia y reducir la probabilidad de resistencia. La quimioterapia se administra generalmente por vía intravenosa o por vía oral, en ciclos de tratamiento seguidos de períodos de descanso para permitir la recuperación de las células normales.⁸⁶ Debido a que la quimioterapia afecta a todas las células de división rápida del cuerpo, también daña células normales como las de la médula ósea (causando baja de glóbulos blancos, rojos y plaquetas), los folículos pilosos (causando caída del cabello o alopecia) y el revestimiento del tubo digestivo (causando náuseas, vómitos, diarrea, mucositis), lo que explica sus efectos secundarios característicos. La quimioterapia puede usarse como tratamiento primario para cánceres diseminados o hematológicos, como tratamiento adyuvante o neoadyuvante en combinación con cirugía o radioterapia, o con fines paliativos.⁸⁴
• Terapia Hormonal (o Endocrina): Es un tratamiento dirigido a aquellos cánceres cuyo crecimiento es estimulado por hormonas sexuales, principalmente el cáncer de mama (dependiente de estrógenos y/o progesterona) y el cáncer de próstata (dependiente de andrógenos).⁴⁰ La terapia hormonal actúa de dos maneras principales: bloqueando la producción de las hormonas que alimentan el tumor (ej. inhibidores de la aromatasa en cáncer de mama postmenopáusico, análogos de LHRH en cáncer de próstata) o impidiendo que las hormonas se unan a sus receptores en las células cancerosas (ej. tamoxifeno o fulvestrant en cáncer de mama, antiandrógenos como enzalutamida en cáncer de próstata).⁸⁶ En algunos casos, puede implicar la extirpación quirúrgica de los órganos productores de hormonas (ovarios o testículos).⁸⁶
• Terapias Dirigidas: Representan un enfoque más moderno y selectivo que la quimioterapia tradicional. Estos fármacos están diseñados para actuar específicamente sobre alteraciones moleculares (mutaciones genéticas, sobreexpresión de proteínas) que son esenciales para el crecimiento, la proliferación o la supervivencia de las células cancerosas, pero que están ausentes o son menos importantes en las células normales.⁴⁰ El objetivo es interferir con vías de señalización oncogénicas específicas, logrando así una mayor eficacia antitumoral con, teóricamente, menor toxicidad para los tejidos sanos.⁸⁶ La identificación de los pacientes candidatos a recibir una terapia dirigida requiere la realización previa de pruebas de biomarcadores en el tumor.⁷⁹
• Principales tipos y mecanismos:

• Inhibidores de Molécula Pequeña: Son fármacos, generalmente administrados por vía oral, lo suficientemente pequeños como para penetrar en el interior de la célula y bloquear la actividad de proteínas clave, a menudo enzimas quinasas implicadas en la transducción de señales.⁹⁰ Los Inhibidores de Tirosina Quinasa (TKIs) son un ejemplo prominente, dirigidos contra quinasas oncogénicas como EGFR mutado (ej. gefitinib, erlotinib, osimertinib en cáncer de pulmón), ALK o ROS1 fusionados (ej. crizotinib, alectinib, ceritinib en cáncer de pulmón), BRAF mutado (ej. vemurafenib, dabrafenib en melanoma), BCR-ABL (ej. imatinib, dasatinib, nilotinib en leucemia mieloide crónica), VEGFR (ej. sorafenib, sunitinib, pazopanib como antiangiogénicos), etc..¹⁹
• Anticuerpos Monoclonales (mAbs): Son proteínas grandes (inmunoglobulinas) producidas en laboratorio, diseñadas para reconocer y unirse con alta especificidad a un antígeno (proteína diana) presente en la superficie de las células cancerosas o a factores solubles en el microambiente tumoral.⁴⁷ Se administran por vía intravenosa. Su mecanismo de acción varía: pueden bloquear la función de receptores de crecimiento (ej. cetuximab o panitumumab contra EGFR en cáncer colorrectal; trastuzumab o pertuzumab contra HER2 en cáncer de mama), marcar las células cancerosas para que sean destruidas por el sistema inmunitario (ej. rituximab contra CD20 en linfomas), neutralizar factores de crecimiento como VEGF (ej. bevacizumab, un inhibidor de la angiogénesis), o actuar como vehículos para transportar fármacos quimioterápicos o toxinas directamente a las células tumorales (conjugados anticuerpo-fármaco o ADCs).⁴⁷ Importante: Muchos anticuerpos monoclonales se clasifican también como inmunoterapia debido a su mecanismo de acción inmuno-mediado (ver sección siguiente).
• Inhibidores de la Angiogénesis: Son un tipo específico de terapia dirigida que interfiere con la formación de nuevos vasos sanguíneos necesarios para el crecimiento tumoral.⁴⁶ Incluyen anticuerpos anti-VEGF (bevacizumab) y TKIs que bloquean los receptores VEGFR (sorafenib, sunitinib, pazopanib, axitinib, etc.).
• Inhibidores del Proteasoma: Fármacos como el bortezomib bloquean la función del proteasoma, una maquinaria celular responsable de degradar proteínas. Esto provoca la acumulación de proteínas anormales en las células cancerosas (especialmente en mieloma múltiple), llevándolas a la apoptosis.⁹⁰
• Inmunoterapia: Es un enfoque terapéutico revolucionario que no ataca directamente al tumor, sino que estimula o restaura la capacidad del propio sistema inmunitario del paciente para reconocer y eliminar las células cancerosas.⁴⁰ Ha demostrado ser muy eficaz en una variedad creciente de cánceres, logrando respuestas duraderas en algunos pacientes.

• Inhibidores de Puntos de Control Inmunitario (ICIs): Son actualmente la forma más extendida de inmunoterapia. Son anticuerpos monoclonales dirigidos contra las proteínas de «puntos de control» que normalmente frenan la respuesta inmunitaria para evitar la autoinmunidad, pero que los tumores aprovechan para evadir el ataque inmune.⁵⁴ Al bloquear estos puntos de control (principalmente PD-1, PD-L1 y CTLA-4), los ICIs «liberan los frenos» del sistema inmune, permitiendo que los linfocitos T reconozcan y destruyan las células tumorales de manera más eficaz. Fármacos como ipilimumab (anti-CTLA-4), pembrolizumab y nivolumab (anti-PD-1), y atezolizumab, avelumab y durvalumab (anti-PD-L1) están aprobados para tratar melanoma, cáncer de pulmón, riñón, vejiga, cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, y otros tumores, incluyendo aquellos con biomarcadores predictivos como alta expresión de PD-L1 o MSI-H/dMMR.⁶² El principal reto de los ICIs son los efectos secundarios relacionados con el sistema inmunitario (irAEs), que ocurren cuando el sistema inmune hiperactivado ataca tejidos sanos, pudiendo causar colitis, neumonitis, hepatitis, tiroiditis, hipofisitis, miocarditis, erupciones cutáneas, etc..⁶²
• Terapia de Transferencia Celular Adoptiva (ACT): Consiste en extraer células inmunitarias del paciente (generalmente linfocitos T), modificarlas o seleccionarlas en el laboratorio para potenciar su capacidad antitumoral, expandirlas a gran número y reinfundirlas al paciente.⁶⁸ La forma más avanzada y exitosa hasta la fecha es la Terapia de Células T con Receptor de Antígeno Quimérico (CAR-T).⁶⁸ En esta terapia, las células T del paciente se modifican genéticamente para expresar un receptor artificial (CAR) en su superficie, diseñado para reconocer un antígeno específico expresado por las células cancerosas (ej. CD19 en células B malignas). Las células CAR-T reinfundidas buscan activamente las células tumorales que expresan el antígeno diana y las destruyen.⁹⁵ La terapia CAR-T ha demostrado tasas de respuesta muy altas en pacientes con leucemias linfoblásticas agudas y linfomas no Hodgkin de células B refractarios a otros tratamientos.⁹⁵ Sin embargo, puede asociarse con toxicidades potencialmente graves, como el Síndrome de Liberación de Citoquinas (CRS) y la neurotoxicidad (ICANS), que requieren un manejo especializado.⁹⁵
• Vacunas Terapéuticas contra el Cáncer: A diferencia de las vacunas preventivas (como la del VPH), las vacunas terapéuticas se administran a pacientes que ya tienen cáncer, con el objetivo de estimular o educar a su sistema inmunitario para que reconozca y ataque los antígenos específicos del tumor.⁶⁸ Pueden basarse en péptidos tumorales, células dendríticas cargadas con antígenos, vectores virales o, más recientemente, tecnología de ARNm (como las que se investigan contra mutaciones de KRAS).⁹⁷ Su eficacia como monoterapia ha sido limitada hasta ahora, pero se investigan activamente en combinación con otras inmunoterapias como los ICIs.
• Anticuerpos Monoclonales Terapéuticos (Inmunomoduladores): Además de los ICIs, otros mAbs pueden potenciar la respuesta inmune. Algunos marcan las células tumorales para su destrucción por células NK o macrófagos (citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, ADCC), como el rituximab (anti-CD20).⁹⁰ Otros, como los anticuerpos biespecíficos (BiTEs), tienen dos brazos: uno se une a un antígeno tumoral y el otro a una molécula activadora en la célula T (como CD3), acercando físicamente ambas células y provocando la activación de la célula T contra el tumor (ej. blinatumomab).⁷⁰
• Inmunomoduladores no específicos: Incluyen citoquinas (como la interleuquina-2 o el interferón alfa, usados históricamente con toxicidad significativa) y fármacos como la talidomida y lenalidomida (IMiDs), que tienen efectos complejos sobre el sistema inmune y se usan en mieloma múltiple y otros cánceres.⁶⁸

7.3. Otras Terapias.

• Trasplante de Células Madre Hematopoyéticas (TCMH): También conocido como trasplante de médula ósea. Se utiliza principalmente para tratar cánceres de la sangre (leucemias, linfomas, mieloma múltiple) y algunos tumores sólidos en casos seleccionados.⁴⁰ Permite administrar dosis muy altas de quimioterapia y/o radioterapia (terapia mieloablativa) para erradicar las células cancerosas, que de otro modo serían letales para la médula ósea del paciente. Tras esta terapia intensiva, se infunden células madre hematopoyéticas sanas (obtenidas previamente del propio paciente -trasplante autólogo– o de un donante compatible -trasplante alogénico-) que repueblan la médula ósea y restauran la producción normal de células sanguíneas. En el trasplante alogénico, las células inmunes del donante también pueden ejercer un efecto antitumoral (efecto injerto contra tumor), pero también pueden atacar los tejidos sanos del receptor (enfermedad injerto contra huésped).
• Terapias Ablativas Locales: Son técnicas mínimamente invasivas que destruyen tumores localizados mediante la aplicación de temperaturas extremas. La Crioablación utiliza frío intenso (congelación) ⁸⁴, mientras que la Ablación por Radiofrecuencia (ARF), la Ablación por Microondas o la Hipertermia utilizan calor generado por diferentes fuentes de energía (corrientes eléctricas, microondas, ultrasonido focalizado, láser).⁸⁴ Se utilizan para tratar tumores pequeños en órganos como hígado, riñón, pulmón, hueso o próstata, a menudo en pacientes que no son candidatos a cirugía.
• Terapia Fotodinámica (TFD): Combina el uso de un fármaco fotosensibilizante, que se administra al paciente y se acumula preferentemente en las células tumorales, con la aplicación posterior de luz de una longitud de onda específica (generalmente láser) sobre el área del tumor.⁸⁶ La luz activa el fármaco, generando especies reactivas de oxígeno que destruyen las células cancerosas. Se utiliza principalmente para tratar ciertos cánceres de piel, esófago o pulmón en etapas tempranas o lesiones precancerosas.

7.4. Combinación de Tratamientos y Enfoques Paliativos.

Raramente se utiliza una única modalidad de tratamiento para el cáncer, especialmente en tumores sólidos. Lo más habitual es emplear un enfoque multimodal, combinando diferentes terapias de forma secuencial o concurrente para maximizar las posibilidades de curación o control de la enfermedad.⁸⁴ Ejemplos comunes incluyen cirugía seguida de quimioterapia y/o radioterapia adyuvante; quimioterapia y/o radioterapia neoadyuvante antes de la cirugía; o la combinación de quimioterapia con terapia dirigida o inmunoterapia. La secuencia y combinación óptimas dependen de múltiples factores y son objeto de continua investigación clínica.

Finalmente, es fundamental el papel de los cuidados paliativos, que deben integrarse tempranamente en el manejo de todos los pacientes con cáncer, independientemente del estadio o la intención del tratamiento (curativa o no).⁸⁴ Los cuidados paliativos se centran en prevenir y aliviar el sufrimiento, controlar los síntomas físicos (dolor, náuseas, fatiga, disnea), y abordar las necesidades psicológicas, sociales y espirituales del paciente y su familia, con el objetivo de mejorar su calidad de vida.⁸⁴

La elección del plan de tratamiento óptimo para un paciente con cáncer se ha vuelto una tarea cada vez más compleja y necesariamente personalizada. Ya no basta con conocer el tipo histológico y el estadio del tumor. Es imprescindible considerar las características moleculares específicas del cáncer de ese individuo, identificadas mediante pruebas de biomarcadores ⁷⁹, para determinar si es candidato a terapias dirigidas o inmunoterapias particulares. Además, deben tenerse en cuenta factores propios del paciente, como su edad, estado general de salud, presencia de otras enfermedades (comorbilidades), función de sus órganos vitales, y, muy importante, sus propios valores, preferencias y objetivos de tratamiento.⁸⁴ La toma de decisiones terapéuticas en oncología moderna requiere una evaluación integral y una comunicación abierta entre el equipo médico multidisciplinar y el paciente.

A pesar de los notables avances logrados en las últimas décadas, la resistencia al tratamiento sigue siendo uno de los mayores desafíos en la lucha contra el cáncer.⁸⁸ Los tumores pueden ser intrínsecamente resistentes a ciertas terapias desde el principio, o pueden adquirir resistencia durante el tratamiento. Esta resistencia es en gran medida una consecuencia de la heterogeneidad genética intratumoral (la coexistencia de subclones con diferentes mutaciones) y de la plasticidad celular (la capacidad de las células cancerosas para cambiar sus características y estado funcional en respuesta a la presión terapéutica, por ejemplo, mediante la TEM).⁷¹ Las células resistentes sobreviven al tratamiento y repueblan el tumor, llevando a la progresión de la enfermedad. Superar la resistencia terapéutica es un objetivo prioritario de la investigación actual, impulsando el desarrollo de nuevas estrategias combinadas, secuenciales o adaptativas, que ataquen múltiples vulnerabilidades del tumor de forma simultánea o dinámica.⁵¹

Tabla 4: Principales Modalidades de Tratamiento del Cáncer y sus Mecanismos de Acción

Obras citadas

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