Dostarlimab: Investigación Exhaustiva sobre su Aplicación en el Tratamiento del Cáncer

Dostarlimab, comercializado como Jemperli, es un anticuerpo monoclonal humanizado inhibidor del punto de control inmunitario PD-1 que ha demostrado una actividad clínica significativa en el tratamiento de diversos tipos de cáncer, especialmente aquellos con deficiencia del sistema de reparación de errores de apareamiento (dMMR) o alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H). Su estructura IgG4 kappa humanizada, derivada de un anticuerpo murino, le confiere una alta afinidad por el receptor PD-1, bloqueando su interacción con los ligandos PD-L1 y PD-L2 y restaurando así la respuesta inmune antitumoral mediada por células T. Este mecanismo es particularmente efectivo en tumores dMMR/MSI-H debido a su alta carga mutacional y neoantigénica.

Los ensayos clínicos pivotales GARNET y RUBY han sido fundamentales para establecer la eficacia y seguridad de dostarlimab. El ensayo GARNET demostró respuestas duraderas con dostarlimab en monoterapia en pacientes con cáncer de endometrio (CE) dMMR/MSI-H recurrente o avanzado (tasa de respuesta objetiva del 42-45%) y en una cohorte pan-tumoral de tumores sólidos dMMR/MSI-H (TRO del 41.6%), llevando a aprobaciones regulatorias en estas indicaciones. El ensayo RUBY (Parte 1) evaluó dostarlimab en combinación con quimioterapia (carboplatino y paclitaxel) como tratamiento de primera línea para el CE primario avanzado o recurrente. En la población dMMR/MSI-H, esta combinación resultó en una mejora sin precedentes en la supervivencia libre de progresión (SLP) (mediana no alcanzada vs. 7.7 meses; HR ~0.28) y en la supervivencia global (SG) (mediana no alcanzada vs. 31.4 meses; HR ~0.30-0.32) en comparación con quimioterapia sola. De forma notable, también se observó un beneficio significativo en la población general del ensayo RUBY (incluyendo tumores con reparación de errores proficientes, pMMR), lo que ha llevado a la expansión de su indicación en CE a todos los pacientes, independientemente del estado de MMR. Resultados preliminares altamente prometedores en cáncer de recto localmente avanzado dMMR/MSI-H, con tasas de respuesta clínica completa del 100% en cohortes iniciales tratadas con dostarlimab neoadyuvante, sugieren un potencial cambio de paradigma hacia la preservación de órganos.

El perfil de seguridad de dostarlimab es manejable y consistente con otros inhibidores de PD-1, siendo las reacciones adversas inmunomediadas (irAEs) las de mayor consideración, requiriendo vigilancia y manejo especializado. La calidad de vida en pacientes con CE dMMR/MSI-H tratados con dostarlimab más quimioterapia en el ensayo RUBY mostró mejoras en varios dominios funcionales y de síntomas. Los análisis de costo-efectividad sugieren que dostarlimab es una opción costo-efectiva para el CE dMMR/MSI-H, aunque su valor en poblaciones pMMR o en otros contextos tumorales varía según la perspectiva del pagador y el umbral de disposición a pagar.

La investigación de biomarcadores más allá de dMMR/MSI-H, como la expresión de PD-L1, la carga mutacional tumoral (TMB), mutaciones específicas (ej. POLE, TP53) y el ADN tumoral circulante (ctDNA), es activa para refinar la selección de pacientes y optimizar los resultados, especialmente en tumores pMMR. Los mecanismos de resistencia, tanto primarios como adquiridos, son un área de intensa investigación e incluyen factores intrínsecos al tumor (baja inmunogenicidad, alteraciones en la presentación de antígenos, vías oncogénicas) y factores del microambiente tumoral. Las perspectivas futuras se centran en la exploración de dostarlimab en nuevas indicaciones, combinaciones terapéuticas, y en el entorno neoadyuvante, con el objetivo de mejorar aún más los resultados para los pacientes con cáncer.

1. Introducción al Dostarlimab

• 1.1. Visión General y Relevancia en Oncología:
  Dostarlimab, cuyo nombre comercial es Jemperli, es un anticuerpo monoclonal (mAb) humanizado que funciona como un inhibidor del punto de control inmunitario PD-1 (programmed death receptor-1).1 Este fármaco fue originado por AnaptysBio y posteriormente licenciado a TESARO, compañía que más tarde fue adquirida por GSK (GlaxoSmithKline).3 El desarrollo de dostarlimab ha marcado un avance importante en el campo de la inmunoterapia oncológica. Su relevancia es particularmente notable en el tratamiento de tumores que presentan características genómicas específicas, tales como la deficiencia en el sistema de reparación de errores de apareamiento del ADN (dMMR, por sus siglas en inglés mismatch repair deficient) o una alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H, por sus siglas en inglés microsatellite instability-high).1 La inmunoterapia ha transformado radicalmente el paradigma de tratamiento para múltiples tipos de cáncer, y los inhibidores de PD-1 o su ligando PD-L1, como dostarlimab, se han consolidado como componentes fundamentales de esta revolución terapéutica. Estos agentes ofrecen la posibilidad de respuestas clínicas duraderas y significativas en subpoblaciones de pacientes que anteriormente contaban con opciones terapéuticas limitadas y, a menudo, con mal pronóstico. La trayectoria de desarrollo de dostarlimab, desde su origen en una empresa biotecnológica más pequeña hasta su incorporación en el portafolio de una gran compañía farmacéutica como GSK, refleja la creciente confianza en su potencial terapéutico y comercial a medida que se acumulaban datos clínicos positivos.3 Esta progresión subraya el alto valor percibido y la validación clínica temprana de la molécula.
  La estrategia inicial de desarrollo de dostarlimab, centrada en tumores con alteraciones dMMR/MSI-H, no solo ha permitido definir un nicho terapéutico con una necesidad médica no cubierta, sino que también ilustra un enfoque de desarrollo farmacológico guiado por biomarcadores. Este tipo de estrategia optimiza la probabilidad de éxito clínico, ya que los tumores dMMR/MSI-H son conocidos por su elevada carga mutacional y, consecuentemente, por una mayor inmunogenicidad, lo que los hace más susceptibles a la acción de los inhibidores de puntos de control inmunitario.⁵ Al dirigirse a esta población específica, se maximiza la posibilidad de observar respuestas clínicas robustas, lo que facilita los procesos de aprobación regulatoria y establece una base sólida para la exploración de dostarlimab en otras indicaciones oncológicas. Este enfoque es un claro ejemplo de la oncología de precisión. El éxito de dostarlimab en indicaciones específicas, como el cáncer de endometrio (CE) dMMR/MSI-H y, de forma más amplia, en tumores sólidos con esta misma característica genómica ², podría tener implicaciones más vastas, impulsando una mayor investigación y la adopción más generalizada de pruebas universales para la detección de dMMR/MSI en una diversidad de tipos tumorales. Esto, a su vez, podría transformar los algoritmos de diagnóstico y tratamiento oncológico a nivel global, llevando a un incremento en la identificación de pacientes elegibles para inmunoterapia y fomentando la estandarización de paneles de biomarcadores más amplios en la práctica clínica habitual.
• 1.2. Clase Terapéutica:
  Dostarlimab se clasifica dentro de varias categorías terapéuticas: es un agente antineoplásico, una forma de inmunoterapia y, estructuralmente, un anticuerpo monoclonal.3 De manera más específica, actúa como un antagonista del receptor de muerte programada 1 (PD-1).1 Esta clasificación lo sitúa en una clase de medicamentos que no atacan directamente a las células cancerosas, como lo hace la quimioterapia tradicional, sino que modulan y potencian el propio sistema inmunitario del paciente para que este pueda reconocer y combatir eficazmente las células malignas.

2. Estructura Química y Propiedades Farmacológicas

• 2.1. Descripción Estructural:
  Dostarlimab es un anticuerpo monoclonal humanizado perteneciente al isotipo IgG4 kappa (IgG4​κ).1 Su origen se remonta a un anticuerpo producido en ratones, el cual fue sometido a un proceso de humanización mediante una técnica de ingeniería genética conocida como injerto de regiones determinantes de complementariedad (CDR grafting).1 Este proceso implica la transferencia de los CDRs – las secuencias del anticuerpo murino que son responsables directas de la unión al antígeno (en este caso, el receptor PD-1) – a un armazón de inmunoglobulina humana. El resultado es un anticuerpo que conserva la especificidad y afinidad de unión del anticuerpo original de ratón, pero con una secuencia predominantemente humana. Esta humanización es crucial para reducir la inmunogenicidad del anticuerpo cuando se administra a pacientes, minimizando así el riesgo de que el sistema inmunitario del receptor lo reconozca como extraño y desarrolle una respuesta en su contra (ej. anticuerpos anti-fármaco). Esto, a su vez, contribuye a una mayor vida media del fármaco en el organismo y a un mejor perfil de tolerabilidad.
  La elección del isotipo IgG4 para dostarlimab es una característica estructural importante. Los anticuerpos IgG4 se seleccionan comúnmente para terapias que buscan bloquear interacciones moleculares, como la unión de PD-1 a sus ligandos, sin inducir respuestas efectoras potentes como la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) o la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC). Esto se debe a que la región Fc de los IgG4 tiene una menor afinidad por los receptores Fc en las células inmunitarias y por el componente C1q del complemento. Este diseño busca enfocar la acción del fármaco en la neutralización de la vía PD-1, minimizando otros efectos inmunológicos que podrían ser indeseados o aumentar la toxicidad. Es interesante notar que una fuente ³ menciona la ADCC como parte del mecanismo de acción de dostarlimab, lo cual es algo atípico para un IgG4 estándar. Esto podría sugerir la presencia de modificaciones específicas en la región Fc del anticuerpo para potenciar selectivamente esta función, o bien una interpretación más amplia de sus efectos indirectos sobre el microambiente tumoral que podrían facilitar la actividad de otras células efectoras. Esta aparente discrepancia merece consideración, ya que la modulación de la función Fc es una estrategia activa en la ingeniería de anticuerpos terapéuticos.
• 2.2. Propiedades Farmacodinámicas:
  Las propiedades farmacodinámicas de dostarlimab confirman su capacidad para interactuar eficazmente con su diana terapéutica y modular la respuesta inmunitaria. Estudios han demostrado que dostarlimab se une con una alta afinidad tanto al receptor PD-1 humano como al de mono cinomolgo, una especie utilizada en estudios preclínicos por la similitud de su sistema inmunitario con el humano.9 Esta unión es competitiva e inhibe la interacción del receptor PD-1 con sus ligandos naturales, PD-L1 y PD-L2. La potencia de esta inhibición se refleja en los bajos valores de concentración inhibitoria media (IC50​), que son de 1.8 nM para la interacción PD-1/PD-L1 y de 1.5 nM para la interacción PD-1/PD-L2.9
  Ensayos funcionales in vitro han corroborado el comportamiento antagonista de dostarlimab. Por ejemplo, en ensayos de respuesta linfocitaria mixta (MLR) utilizando células T CD4+ humanas, dostarlimab ha demostrado incrementar la producción de interleucina-2 (IL-2), una citoquina crucial para la proliferación y activación de las células T.⁹ Asimismo, se ha observado que potencia la liberación de interferón gamma (IFN-γ), otra citoquina clave en la respuesta inmune antitumoral.⁹ Estos datos farmacodinámicos son fundamentales, ya que establecen que dostarlimab no solo se une a su objetivo con alta afinidad, sino que también es capaz de revertir eficazmente las señales inhibidoras transmitidas por la vía PD-1, lo que se traduce en una activación funcional de la respuesta de las células T, esencial para su efecto terapéutico contra el cáncer.
• 2.3. Propiedades Farmacocinéticas:
  El perfil farmacocinético (PK) de dostarlimab ha sido caracterizado en diversos estudios, revelando propiedades que sustentan su régimen de dosificación clínica. La vida media sérica de eliminación terminal del fármaco es de aproximadamente 25.4 días.1 Este valor prolongado es una característica deseable, ya que permite mantener concentraciones terapéuticas del anticuerpo en el organismo durante periodos extensos, posibilitando esquemas de administración intermitentes. El aclaramiento (clearance) medio de dostarlimab es bajo, alrededor de 0.007 L/h 10, y su volumen de distribución medio en estado estacionario es de aproximadamente 5.3 L 11, lo que sugiere una distribución principalmente en el compartimento vascular, acorde con la naturaleza de los anticuerpos monoclonales.
  Dostarlimab exhibe una farmacocinética lineal en el rango de dosis estudiado, que abarca de 1 a 10 mg/kg.¹⁰ Esto significa que aumentos proporcionales en la dosis resultan en aumentos proporcionales en la exposición sistémica (ej. área bajo la curva, AUC, y concentración máxima, Cmax​). Un aspecto clínicamente relevante es que no se han observado cambios farmacocinéticos clínicamente significativos que dependan del tipo de tumor, la edad del paciente (en el rango de 24 a 86 años), el sexo, la raza/etnia, o el grado de insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina).¹¹ Esta consistencia farmacocinética entre diferentes subpoblaciones de pacientes simplifica la dosificación, ya que no se requieren ajustes rutinarios basados en estas características intrínsecas. Se espera que el metabolismo de dostarlimab ocurra a través de mecanismos catabólicos generales, degradándose en pequeños péptidos y aminoácidos, como es típico para las proteínas terapéuticas.¹⁰
  La combinación de una alta afinidad de unión (evidenciada por los bajos valores de IC50​ para la inhibición de la unión de PD-L1/PD-L2 ⁹) y una vida media prolongada ¹ son características farmacológicas clave. Estas propiedades sustentan la viabilidad de esquemas de dosificación intermitentes, como la administración de 500 mg cada 3 semanas para las dosis iniciales, seguida de 1000 mg cada 6 semanas para el mantenimiento.⁷ Este tipo de régimen optimiza la exposición al fármaco, asegurando una ocupación sostenida del receptor PD-1, al tiempo que mejora la conveniencia para el paciente al reducir la frecuencia de las visitas hospitalarias. La farmacocinética predecible y la ausencia de necesidad de ajustes de dosis basados en características comunes del paciente ¹¹ representan una ventaja práctica considerable en entornos clínicos con alta demanda, reduciendo la complejidad del tratamiento y el potencial de errores de dosificación.

3. Mecanismo de Acción Detallado

• 3.1. El Eje PD-1/PD-L1 como Punto de Control Inmunitario:
  El receptor de muerte programada 1 (PD-1) es una proteína transmembrana que funciona como un punto de control inmunitario crucial. Se expresa en la superficie de diversas células del sistema inmunitario, incluyendo células T activadas (tanto CD4+ como CD8+), células B, células asesinas naturales (NK), monocitos y células dendríticas.1 La función principal de PD-1 es la de modular negativamente la activación y la función efectora de estas células inmunitarias, contribuyendo así al mantenimiento de la autotolerancia y previniendo respuestas inmunitarias excesivas o prolongadas que podrían dañar los tejidos sanos.14
  Los ligandos de PD-1 son PD-L1 (también conocido como B7-H1 o CD274) y PD-L2 (también conocido como B7-DC o CD273). Estos ligandos pueden ser expresados por una variedad de tipos celulares, incluyendo células presentadoras de antígeno, células no hematopoyéticas en tejidos periféricos, y, de manera crítica en el contexto oncológico, por las propias células tumorales y otras células presentes en el microambiente tumoral (TME).¹¹ La expresión de PD-L1 en células tumorales puede ser constitutiva o inducida por señales inflamatorias, como el interferón gamma (IFN-γ) liberado por células T activadas.
  Cuando PD-L1 o PD-L2 se unen al receptor PD-1 en una célula T activada, se desencadena una cascada de señalización intracelular que resulta en la supresión de la actividad de la célula T. Esta supresión se manifiesta a través de varios mecanismos, incluyendo la inhibición de la proliferación celular, la reducción en la producción de citoquinas proinflamatorias y efectoras (como IL-2 e IFN-γ), y una disminución de la actividad citotóxica de las células T CD8+.¹¹ Este proceso de «agotamiento» o «exhaustividad» de las células T es un mecanismo fisiológico importante, pero las células cancerosas frecuentemente lo explotan para evadir la vigilancia y destrucción por parte del sistema inmunitario. Al sobreexpresar PD-L1, los tumores crean un microambiente inmunosupresor que protege a las células malignas del ataque inmunitario, permitiendo su crecimiento, progresión y metástasis.
• 3.2. Acción de Dostarlimab:
  Dostarlimab ejerce su efecto terapéutico al interrumpir selectivamente la interacción inhibidora entre PD-1 y sus ligandos. Como anticuerpo monoclonal, dostarlimab está diseñado para unirse con alta afinidad y especificidad al receptor PD-1 en la superficie de las células inmunitarias.1 Al ocupar el sitio de unión en PD-1, dostarlimab bloquea físicamente la capacidad de PD-L1 y PD-L2 para interactuar con el receptor.
  Esta interrupción del eje PD-1/PD-L1/PD-L2 tiene consecuencias funcionales directas sobre las células T. Al impedir la señalización inhibidora mediada por PD-1, dostarlimab «libera los frenos» de la respuesta inmunitaria.¹⁴ Esto conduce a una restauración o potenciación de la actividad de las células T efectoras. Las células T antitumorales, que podrían haber sido previamente inactivadas o «agotadas» por la señalización persistente de PD-1 en el microambiente tumoral, recuperan su capacidad de proliferar, producir citoquinas efectoras (como IL-2 e IFN-γ) y ejercer su función citotóxica, permitiéndoles reconocer y destruir las células cancerosas de manera más eficaz.³ En esencia, dostarlimab no ataca directamente a las células tumorales, sino que habilita y refuerza la respuesta inmune antitumoral endógena del propio paciente.¹⁴ La eficacia de este enfoque depende, por tanto, de la existencia de una respuesta inmune antitumoral preexistente o inducible que pueda ser desinhibida.
• 3.3. Relevancia en Tumores dMMR/MSI-H:
  La eficacia de dostarlimab y otros inhibidores de PD-1 es particularmente pronunciada en tumores que presentan deficiencia en el sistema de reparación de errores de apareamiento del ADN (dMMR) o, como consecuencia, una alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H). El sistema MMR es responsable de corregir errores que ocurren durante la replicación del ADN, como bases mal apareadas o pequeñas inserciones y deleciones, especialmente en secuencias repetitivas de ADN denominadas microsatélites.5 Cuando este sistema es deficiente (dMMR), los errores de replicación se acumulan a una tasa muy elevada en todo el genoma. Esta acumulación de mutaciones (hipermutación) conduce a la inestabilidad de las secuencias de microsatélites (MSI-H) y, de manera crucial, a la generación de una gran cantidad de proteínas alteradas o truncadas, conocidas como neoantígenos.5
  Estos neoantígenos son proteínas que no se encuentran en las células normales del individuo y, por lo tanto, pueden ser reconocidas como «extrañas» por el sistema inmunitario, desencadenando una respuesta de las células T. De hecho, los tumores dMMR/MSI-H suelen caracterizarse por una mayor infiltración de linfocitos T (linfocitos infiltrantes de tumor o TILs) y una mayor expresión de PD-1 y sus ligandos (PD-L1, PD-L2).⁵ Aunque estos TILs están presentes y potencialmente han reconocido los neoantígenos tumorales, su actividad antitumoral a menudo se ve suprimida por la activación del eje PD-1/PD-L1.
  Dostarlimab resulta especialmente efectivo en este contexto porque, al bloquear la interacción PD-1/PD-L1, libera a estas células T preexistentes y específicas contra el tumor de la inhibición, permitiéndoles ejercer plenamente su función citotóxica contra las células tumorales cargadas de neoantígenos.¹⁴ Se produce una sinergia: la alta carga de neoantígenos «etiqueta» eficazmente a las células tumorales para el reconocimiento inmunitario, y dostarlimab asegura que las células T que reconocen estas etiquetas puedan actuar sin restricciones. Esta combinación de alta antigenicidad y la capacidad de revertir la inmunosupresión local explica la notable sensibilidad de los tumores dMMR/MSI-H a la inmunoterapia con inhibidores de PD-1. Este mecanismo ha llevado a que el estado de MMR/MSI se establezca como uno de los primeros biomarcadores «agnósticos de tumor», donde la indicación terapéutica se basa en una característica molecular del tumor más que en su sitio de origen histológico.² Este es un cambio fundamental en la oncología, que impulsa la necesidad de realizar pruebas moleculares más amplias y tiene profundas implicaciones para el diseño de ensayos clínicos, las aprobaciones regulatorias y la práctica clínica diaria.

4. Evidencia Clínica Preeminente: Ensayos GARNET y RUBY

La evidencia clínica que respalda la eficacia y seguridad de dostarlimab se basa principalmente en dos ensayos fundamentales: GARNET y RUBY. Estos estudios han evaluado el fármaco tanto en monoterapia como en combinación con quimioterapia en diferentes poblaciones de pacientes y líneas de tratamiento.

*   **4.1. Ensayo GARNET (NCT02715284): Monoterapia en Tumores Sólidos Avanzados**
    El ensayo GARNET es un estudio de fase I/II, multicéntrico, abierto y de múltiples cohortes, diseñado para evaluar la actividad antitumoral y la seguridad de dostarlimab administrado en monoterapia a pacientes con diversos tipos de tumores sólidos avanzados que habían progresado a terapias previas.[1, 7, 12, 14, 18, 19] El estudio incluyó varias cohortes de expansión, siendo las más relevantes para las aprobaciones actuales:
    *   **Cohorte A1:** Pacientes con cáncer de endometrio (CE) con deficiencia del sistema de reparación de errores (dMMR) o alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H), recurrente o avanzado, que había progresado durante o después de un régimen de quimioterapia basado en platino.[1, 14, 18, 19, 20]
    *   **Cohorte F:** Pacientes con tumores sólidos dMMR/MSI-H no endometriales, recurrentes o avanzados, para los cuales no existían opciones de tratamiento satisfactorias.[7, 19]
    Otras cohortes exploraron dostarlimab en CE con reparación de errores proficientes (pMMR) (Cohorte A2), cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) (Cohorte E) y cáncer de ovario resistente al platino sin mutaciones BRCA (Cohorte G).[18, 19]

    Para las cohortes dMMR, los criterios clave de inclusión comprendían adultos con tumores sólidos dMMR/MSI-H recurrentes o avanzados, con evidencia de progresión tras terapia sistémica previa y sin alternativas terapéuticas satisfactorias.[7, 12, 20] Específicamente para el CE dMMR, se requería progresión post-platino [12, 20], y para el cáncer colorrectal (CCR) dMMR, progresión tras o intolerancia a un régimen con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán.[12] Los criterios de exclusión principales incluían tratamiento previo con anticuerpos bloqueadores de PD-1/PD-L1 u otros inhibidores de puntos de control inmunitario, y enfermedades autoinmunes activas que requirieran inmunosupresión sistémica.[7, 12] La dosificación de dostarlimab consistió en 500 mg por vía intravenosa (IV) cada 3 semanas durante los primeros 4 ciclos, seguido de 1000 mg IV cada 6 semanas hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable.[7, 12, 18]

    Los resultados de eficacia en las cohortes dMMR fueron notables. En la **población de tumores sólidos dMMR** (n=209 según el análisis que respaldó la aprobación pan-tumoral [7]), la tasa de respuesta objetiva (TRO) global fue del 41.6% (IC 95%: 34.9-48.6), con una tasa de respuesta completa (RC) del 9.1% y una tasa de respuesta parcial (RP) del 32.5%. La mediana de duración de la respuesta (DdR) fue de 34.7 meses (rango 2.6-35.8+), y el 95.4% de los pacientes respondedores mantuvieron la respuesta durante al menos 6 meses.[7] Datos actualizados de la cohorte de tumores sólidos dMMR (n=327) con un seguimiento mediano de 27.7 meses reportaron una TRO del 44.0% (RC 13.1%), una mediana de SLP de 6.9 meses y una mediana de SG no alcanzada, con una SG estimada a 36 meses del 55.9%.[21, 22]

    Específicamente para la **cohorte A1 de cáncer de endometrio dMMR/MSI-H** (el número de pacientes varía entre análisis, desde n=71 en la aprobación inicial de la FDA [1] hasta n=143 en análisis posteriores [12, 14, 18, 23]), la TRO se situó consistentemente entre el 42.3% y el 45.5% [1, 14, 18, 19, 23, 24], con tasas de RC del 10.7% al 16.1%.[18, 23] La tasa de control de la enfermedad (TCE) fue del 57.7% al 60.3%.[14, 22] La mediana de DdR no se alcanzó en seguimientos de hasta 27.9 meses, con un 85.9% de los pacientes respondedores manteniendo la respuesta durante ≥1 año y un 54.7% durante >2 años.[18, 20, 23] La mediana de SLP varió entre 5.6 y 8.1 meses en diferentes cortes de datos [11, 22, 23], con una SLP a 24 y 36 meses del 40.1%.[23] La mediana de SG no se alcanzó, con tasas de SG estimadas a 12, 24 y 36 meses del 73.3%, 60.5% y 58.4%, respectivamente.[23] Un análisis comparativo indirecto con datos del mundo real sugirió una reducción del 44% en el riesgo de muerte para los pacientes tratados con dostarlimab en comparación con el tratamiento estándar del mundo real en CE dMMR/MSI-H post-platino (HR 0.56; p=0.002).[25]

    En la **cohorte F de tumores sólidos dMMR no endometriales** [12], la TRO fue del 38.7% (IC 95%: 29.4-48.6) y la mediana de DdR superó los 30.1 meses (rango 5.6-30.1+).[12, 21] Para esta población, la mediana de SLP fue de 7.0 meses y la SG estimada a 36 meses fue del 54.4%.[22]

    En cuanto a la seguridad en las cohortes dMMR, las reacciones adversas más comunes (≥20%) incluyeron fatiga/astenia, anemia, diarrea y náuseas.[7, 12] Las reacciones adversas de grado 3-4 más frecuentes (≥2%) fueron anemia, fatiga/astenia, aumento de transaminasas, sepsis y lesión renal aguda.[7, 12] Se reportaron reacciones adversas inmunomediadas (irAEs) como neumonitis, colitis, hepatitis, endocrinopatías, nefritis y toxicidad dermatológica.[7, 12] La tasa de discontinuación del tratamiento debido a eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAEs) varió entre el 2% y el 9% en diferentes análisis.[12, 19]

    El ensayo GARNET fue crucial para la aprobación acelerada de dostarlimab en CE dMMR/MSI-H y, posteriormente, para la indicación agnóstica al tipo de tumor en tumores sólidos dMMR/MSI-H.[1, 7] Demostró una actividad antitumoral duradera con un perfil de seguridad manejable, y los datos de supervivencia global a largo plazo son alentadores.[22, 23]

*   **4.2. Ensayo RUBY (NCT03981796): Combinación con Quimioterapia en Cáncer de Endometrio**
    El ensayo RUBY es un estudio de fase III, aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo, diseñado para evaluar la eficacia de dostarlimab en combinación con quimioterapia estándar en pacientes con CE.[12, 13, 24, 26, 27, 28] El ensayo se divide en dos partes:
    *   **Parte 1:** Compara dostarlimab más carboplatino/paclitaxel (CP) seguido de dostarlimab en monoterapia, versus placebo más CP seguido de placebo, en pacientes con CE primario avanzado (estadio III/IV) o recurrente.[12, 13, 26, 27, 28, 29]
    *   **Parte 2:** Evalúa la adición del inhibidor de PARP niraparib al régimen de mantenimiento con dostarlimab (dostarlimab + CP seguido de dostarlimab + niraparib) en comparación con placebo + CP seguido de placebo.[30, 31]

    La población de la Parte 1 incluyó mujeres adultas con CE primario avanzado (estadio III o IV no susceptible a terapia curativa con cirugía o radiación) o en su primera recurrencia. Aquellas con recurrencia que habían recibido terapia (neo)adyuvante previa debían haber progresado al menos 6 meses después de completarla.[13, 26, 27, 29, 32] Se permitió la inclusión de diversas histologías de CE, como endometrioide, seroso y carcinosarcoma.[24, 29] La aleatorización se estratificó según el estado de MMR/MSI, la radioterapia pélvica externa previa y el estado de la enfermedad (recurrente, primario estadio III o primario estadio IV).[12, 13] La dosificación en la Parte 1 consistió en dostarlimab 500 mg (o placebo) IV administrado junto con carboplatino (AUC 5 mg/mL/min) y paclitaxel (175 mg/m²) cada 3 semanas durante 6 ciclos. Posteriormente, los pacientes recibieron dostarlimab 1000 mg (o placebo) IV cada 6 semanas como terapia de mantenimiento por un período de hasta 3 años, o hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.[12, 13, 26, 27, 33]

    Los resultados de eficacia de la Parte 1 del ensayo RUBY han sido transformadores. En la **población dMMR/MSI-H** (n=118-122 según los análisis [12, 13, 26, 34]), la adición de dostarlimab a la quimioterapia demostró una mejora estadísticamente significativa y clínicamente muy relevante en la SLP evaluada por el investigador. La mediana de SLP no se alcanzó en el brazo de dostarlimab+CP, en comparación con 7.7 meses en el brazo de placebo+CP [12, 13, 35, 36], con un hazard ratio (HR) de aproximadamente 0.28-0.29 (p<0.0001).[12, 13, 26, 35, 36] La SLP a 24 meses fue del 61.4% con dostarlimab+CP frente al 15.7% con placebo+CP.[26, 27, 37, 38] De manera similar, se observó una mejora sustancial en la SG: la mediana de SG no se alcanzó con dostarlimab+CP frente a 31.4 meses con placebo+CP [39, 40, 41], con un HR de 0.30-0.32.[32, 36, 39, 40, 41] La SG a 24 meses fue del 81.4%-83.3% frente al 53.6%-58.7%.[24, 29, 42] La TRO fue del 73.6% vs 61.5%, y la mediana de DdR no se alcanzó vs 5.4 meses, respectivamente.[43]

    En la **población general del ensayo (ITT)**, que incluyó a todos los pacientes independientemente del estado de MMR (n=494 [26, 29]), la combinación de dostarlimab+CP también demostró un beneficio estadísticamente significativo. La mediana de SLP fue de aproximadamente 10-12 meses (variable según el corte de datos) con dostarlimab+CP, en comparación con unos 8 meses con placebo+CP [26, 29, 39, 40], con un HR de 0.64 (p<0.001).[26, 27, 37, 39] La SLP a 24 meses fue del 36.1% vs 18.1%.[24, 26, 27, 37] La mediana de SG también mejoró significativamente: 44.6 meses con dostarlimab+CP frente a 28.2 meses con placebo+CP [30, 31, 33, 39, 40, 41, 44], con un HR de 0.64-0.69.[26, 30, 31, 33, 37, 39, 40, 41, 44] La SG a 24 meses fue del 70.1%-71.3% vs 54.3%-56.0%.[24, 26, 27, 29, 37] La TRO fue del 61.2% vs 57.0%, y la mediana de DdR fue de 10.6 meses vs 6.2 meses.[30, 45]

    En la **subpoblación pMMR/MSS** (aproximadamente n=376), el beneficio, aunque de menor magnitud que en el grupo dMMR/MSI-H, fue clínicamente significativo. La mediana de SLP con dostarlimab+CP fue de 9.8-14.3 meses (dependiendo del análisis y si se considera la Parte 2 con niraparib) frente a 7.9-8.3 meses con placebo+CP [29, 30], con un HR de 0.78-0.79.[29, 39] La mediana de SG fue de 34.0 meses con dostarlimab+CP frente a 27.0 meses con placebo+CP [31, 39, 40, 41, 46, 47], con un HR de 0.79.[31, 39, 40, 41, 46, 47] La SG a 24 meses fue del 66.5% vs 53.2%.[39, 41, 47]

    El perfil de seguridad de la combinación de dostarlimab+CP en la Parte 1 del RUBY fue, en general, consistente con los perfiles conocidos de los agentes individuales.[4, 13, 24, 31, 32, 38, 39, 40, 42, 44, 47, 48] Las reacciones adversas más comunes (≥20%) con dostarlimab+CP incluyeron erupción cutánea, diarrea, hipotiroidismo e hipertensión [12, 13]; alopecia y fatiga también fueron frecuentes.[38] Se reportaron eventos adversos inmunomediados esperados, con una mayor incidencia en el brazo de dostarlimab (ej. 40.7% vs 16.3% [31, 39]). Las tasas de discontinuación debido a eventos adversos fueron del 19.1% en el brazo de dostarlimab frente al 8.1% en el brazo de placebo.[39, 40, 41]

    El ensayo RUBY ha establecido un nuevo estándar de tratamiento de primera línea para el CE avanzado/recurrente. El beneficio es más pronunciado en la población dMMR/MSI-H, pero la aprobación se ha extendido a la población general de CE primario avanzado o recurrente por agencias como la FDA y la EMA, reconociendo el beneficio clínicamente significativo observado.[12, 13, 28, 30, 33, 37, 39, 40, 44, 46, 47, 49, 50, 51, 52, 53]

*   **4.3. Otros Ensayos Clínicos Relevantes y en Desarrollo:**
    El programa de desarrollo clínico de dostarlimab es amplio y abarca múltiples tipos de tumores y combinaciones terapéuticas.
    *   **Cáncer Rectal dMMR/MSI-H (NCT04165772 y AZUR-1/NCT05723562):** Los resultados del estudio de fase II (NCT04165772) en cáncer de recto localmente avanzado dMMR/MSI-H han sido extraordinariamente prometedores. Las cohortes iniciales de pacientes tratados con dostarlimab en neoadyuvancia mostraron una tasa de respuesta clínica completa (cCR) del 100% [14, 54, 55], permitiendo en la mayoría de los casos la omisión de cirugía y quimiorradioterapia, tratamientos estándar que conllevan una morbilidad significativa. Estos hallazgos, aunque basados en cohortes pequeñas y con necesidad de seguimiento a más largo plazo, tienen el potencial de transformar radicalmente el estándar de tratamiento para este subgrupo de pacientes. El ensayo AZUR-1 (NCT05723562) es un estudio de fase II más grande (n≈150) que busca confirmar estos resultados y evaluar la durabilidad de la respuesta a largo plazo.[56] El impacto de estos resultados es tal que la FDA otorgó la designación de terapia innovadora (Breakthrough Therapy Designation) a dostarlimab para el cáncer de recto localmente avanzado dMMR/MSI-H.[55, 57]
    *   **Cáncer de Pulmón No Microcítico (CPNM) (PERLA, NCT04581824):** Este ensayo de fase II, aleatorizado y doble ciego, comparó dostarlimab en combinación con quimioterapia frente a pembrolizumab (otro inhibidor de PD-1) más quimioterapia, como tratamiento de primera línea para pacientes con CPNM metastásico no escamoso.[58] Los resultados mostraron que la combinación con dostarlimab alcanzó una TRO confirmada del 46% frente al 37% para la combinación con pembrolizumab, y una mediana de SLP de 8.8 meses frente a 6.7 meses, respectivamente.[58] Aunque se trata de un ensayo de fase II y se necesitan datos de fase III y supervivencia global para confirmar estos hallazgos, los resultados son notables al ser uno de los pocos ensayos cabeza a cabeza entre inhibidores de PD-1.
    *   **Otras Investigaciones:** Dostarlimab se encuentra en fases avanzadas de desarrollo (Fase III) para adenocarcinoma, cáncer de trompas de Falopio, cáncer de ovario, cáncer peritoneal y cáncer de células escamosas.[3] Además, existen estudios de Fase II en curso para cáncer de mama, cáncer cervical, sarcoma de células claras, cáncer colorrectal (más allá del rectal localmente avanzado), cáncer hepático, melanoma maligno, tumores neuroendocrinos, cáncer de páncreas y CPNM microcítico.[3, 59] Se están explorando activamente múltiples combinaciones terapéuticas, como con el inhibidor de PARP niraparib (en CE en RUBY Parte 2 [30, 31], cáncer de pene [59], y CPNM microcítico y otros tumores neuroendocrinos de alto grado [60]), con cobolimab (un anticuerpo anti-TIM-3) en cáncer cervical y melanoma [59], y con otros agentes novedosos como GSK4381562, LB-100 y cabozantinib en diversos tumores.[59]
    *   **Ensayo DOMENICA (NCT05201547):** Este es un importante ensayo de fase III aleatorizado que tiene como objetivo abordar la cuestión de la desescalada terapéutica. Compara dostarlimab en monoterapia frente a la quimioterapia estándar (carboplatino-paclitaxel) como tratamiento de primera línea para pacientes con CE avanzado dMMR/MSI-H.[61, 62] Dado el alto grado de eficacia de la inmunoterapia en esta población, este estudio investiga si se puede omitir la quimioterapia, evitando así su toxicidad asociada, sin comprometer los resultados oncológicos.

La magnitud del beneficio de dostarlimab, ya sea en monoterapia o en combinación, es consistentemente superior en la población dMMR/MSI-H. Esto es evidente al comparar los hazard ratios de SLP y SG en el ensayo RUBY para los subgrupos dMMR/MSI-H (HR SLP ~0.28, HR SG ~0.30-0.32) frente a la población ITT (HR SLP ~0.64, HR SG ~0.64-0.69) o pMMR/MSS (HR SLP ~0.78-0.79, HR SG ~0.79).¹² Esta diferencia sustancial refuerza el papel del estado dMMR/MSI-H como un potente biomarcador predictivo de respuesta a la inmunoterapia con inhibidores de PD-1, ya que el mecanismo de acción de dostarlimab se alinea de forma óptima con la biología de estos tumores, caracterizados por una alta carga de neoantígenos y un infiltrado inmune preexistente que puede ser «despertado».

La expansión de las indicaciones de dostarlimab, como la aprobación para la población general de CE avanzado/recurrente basada en los resultados del ensayo RUBY (que incluyó pacientes pMMR/MSS) ³⁰, junto con la extensa investigación en múltiples tipos de tumores y regímenes de combinación ³, refleja una estrategia para maximizar el potencial del fármaco más allá de su nicho inicial dMMR/MSI-H. No obstante, la magnitud del beneficio y la relación costo-efectividad en poblaciones no seleccionadas por biomarcadores específicos o en tumores con menor inmunogenicidad intrínseca continúan siendo áreas de evaluación intensiva y debate. La investigación en combinaciones, como con inhibidores de PARP (niraparib en RUBY Parte 2) u otros agentes inmuno-oncológicos, busca precisamente potenciar la eficacia, especialmente en tumores pMMR o en aquellos que desarrollan resistencia primaria o adquirida a la monoterapia con inhibidores de PD-1.

Tabla 1: Resumen de los Ensayos Clínicos Pivotales GARNET (Cohortes dMMR) y RUBY (Parte 1)

Abreviaturas: CE: Cáncer de Endometrio; dMMR: Deficiencia del Sistema de Reparación de Errores; MSI-H: Alta Inestabilidad de Microsatélites; pMMR: Proficiencia del Sistema de Reparación de Errores; MSS: Microsatélites Estables; L: Línea; CP: Carboplatino/Paclitaxel; ITT: Intención de Tratar; NR: No Alcanzado; TRO: Tasa de Respuesta Objetiva; DdR: Duración de la Respuesta; SLP: Supervivencia Libre de Progresión; SG: Supervivencia Global; HR: Hazard Ratio; IC: Intervalo de Confianza.

5. Espectro de Actividad Antitumoral y Eficacia Clínica

Dostarlimab ha demostrado un espectro de actividad antitumoral que varía según el tipo de cáncer y, de manera crucial, según el perfil molecular del tumor, especialmente el estado de MMR/MSI.

*   **5.1. Cáncer de Endometrio (CE):**
    El cáncer de endometrio es donde dostarlimab ha tenido un impacto más significativo hasta la fecha, con aprobaciones tanto en monoterapia como en combinación.

    *   **5.1.1. Subtipo dMMR/MSI-H:**
        En pacientes con CE dMMR/MSI-H, dostarlimab ha mostrado una eficacia notable.
        *   **Monoterapia (post-platino):** Los datos de la Cohorte A1 del ensayo GARNET en pacientes con CE dMMR/MSI-H recurrente o avanzado que habían progresado tras quimioterapia basada en platino, revelaron una tasa de respuesta objetiva (TRO) consistentemente entre el 42.3% y el 45.5% en diferentes análisis y cortes de datos.[1, 14, 18, 19, 20, 23, 24] Las respuestas fueron duraderas, con una mediana de duración de la respuesta (DdR) no alcanzada incluso con seguimientos prolongados (superiores a 27 meses).[18, 20, 23] La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) se situó en el rango de 5.6 a 8.1 meses [11, 22, 23], y la mediana de supervivencia global (SG) tampoco se alcanzó, con tasas de SG estimadas a 36 meses del 58.4%.[23] Estos resultados condujeron a la aprobación de dostarlimab por la FDA y la EMA para esta indicación específica.[1, 7, 15, 63]
        *   **Combinación con Quimioterapia (primera línea):** El ensayo RUBY (Parte 1) demostró un beneficio aún más pronunciado cuando dostarlimab se administró en combinación con quimioterapia (carboplatino y paclitaxel) como tratamiento de primera línea para CE primario avanzado o recurrente dMMR/MSI-H. Esta combinación resultó en una reducción del riesgo de progresión o muerte de aproximadamente el 72% (HR ~0.28) y una reducción del riesgo de muerte de alrededor del 70% (HR ~0.30-0.32) en comparación con la quimioterapia sola.[12, 13, 26, 37, 38, 39, 40, 41, 42] La mediana de SLP no se alcanzó en el brazo de dostarlimab más quimioterapia, frente a los 7.7 meses en el brazo de quimioterapia sola. De manera similar, la mediana de SG no se alcanzó con la combinación, en contraste con los 31.4 meses con quimioterapia sola.[39, 40, 41] Estos datos han llevado a la aprobación de esta combinación por la FDA y la EMA como tratamiento de primera línea para el CE dMMR/MSI-H.[12, 13, 28, 30, 31, 44, 46, 47, 49, 51, 52, 53]
        La relevancia de estos hallazgos es innegable: dostarlimab ha transformado el panorama terapéutico del CE dMMR/MSI-H, estableciéndose como una opción altamente eficaz tanto en primera línea (en combinación) como en líneas de tratamiento subsecuentes (en monoterapia).

    *   **5.1.2. Subtipo pMMR/MSS (con competencia en reparación de errores):**
        En pacientes con CE pMMR/MSS, la actividad de dostarlimab en monoterapia es limitada.
        *   **Monoterapia:** La Cohorte A2 del ensayo GARNET mostró una TRO del 13.4% al 15.4%, con una mediana de DdR de 19.4 meses. La mediana de SLP fue de solo 2.7 meses y la mediana de SG de 16.9 meses.[17, 18, 23, 64, 65]
        *   **Combinación con Quimioterapia:** Los resultados del ensayo RUBY (Parte 1) en la población general (ITT) y en el subgrupo pMMR/MSS indicaron un beneficio para la adición de dostarlimab a la quimioterapia. En la población ITT, se observó una mejora estadísticamente significativa en la SLP (HR ~0.64) y en la SG (HR ~0.64-0.69).[24, 26, 27, 30, 31, 37, 39, 40, 41, 44] En el subgrupo específico pMMR/MSS, se observó una tendencia de beneficio con una mejora en la mediana de SLP (HR ~0.79) y SG (HR ~0.79), aunque la magnitud de este beneficio fue menor que la observada en la población dMMR/MSI-H.[29, 31, 39, 40, 41, 46, 47] Estos resultados, que demostraron un beneficio clínicamente significativo en la población general, incluyendo pacientes pMMR/MSS, llevaron a la expansión de las indicaciones de dostarlimab en combinación con quimioterapia para todas las pacientes con CE primario avanzado o recurrente por parte de la FDA y la EMA.[30, 33, 44, 46, 47, 49, 50, 51]
        Aunque el beneficio es más modesto en los tumores pMMR/MSS en comparación con los dMMR/MSI-H, la combinación de dostarlimab con quimioterapia ofrece una mejora sobre la quimioterapia sola para este grupo de pacientes, que constituye la mayoría de los casos de CE y para quienes existen importantes necesidades terapéuticas no cubiertas. La quimioterapia podría estar ejerciendo un efecto de «sensibilización» o potenciación de la respuesta inmune en estos tumores, posiblemente a través de la inducción de muerte celular inmunogénica, la liberación de antígenos tumorales o la modulación del microambiente tumoral. La investigación de biomarcadores adicionales que puedan predecir la respuesta en esta población pMMR/MSS es, por lo tanto, un área de gran interés (ver Sección 7).

*   **5.2. Tumores Sólidos con dMMR/MSI-H (Indicación Pan-Tumoral):**
    Basándose en los resultados de la cohorte F del ensayo GARNET, que incluyó pacientes con diversos tipos de tumores sólidos (no endometriales) con la característica dMMR/MSI-H, dostarlimab recibió una aprobación acelerada por parte de la FDA. Esta indicación es para el tratamiento de pacientes adultos con tumores sólidos dMMR recurrentes o avanzados que han progresado después de un tratamiento previo y para los cuales no existen opciones de tratamiento alternativas satisfactorias.[2, 7, 55, 66, 67]
    En esta cohorte pan-tumoral, la TRO global fue del 41.6%, con respuestas que demostraron ser duraderas (mediana de DdR de 34.7 meses).[7] Análisis actualizados del ensayo GARNET en una población más amplia de tumores sólidos dMMR (n=327) reportaron una TRO del 44.0%, con un 13.1% de respuestas completas, una mediana de SLP de 6.9 meses y una mediana de SG no alcanzada.[21, 22]
    Esta aprobación «agnóstica al tipo de tumor» es de gran importancia, ya que subraya el valor del biomarcador dMMR/MSI-H por encima del origen histológico del tumor para predecir la respuesta a la inmunoterapia. Esto está acelerando la necesidad de realizar pruebas moleculares universales para dMMR/MSI en todos los tumores sólidos avanzados, aunque también plantea desafíos en términos de acceso equitativo a estas pruebas y en la interpretación de la magnitud del beneficio en tipos de tumores raros donde los datos de ensayos específicos pueden ser limitados.

*   **5.3. Cáncer Colorrectal (CCR) dMMR/MSI-H:**
    Los resultados de dostarlimab en el CCR dMMR/MSI-H han sido particularmente notables, especialmente en el contexto neoadyuvante. En el ensayo de fase II (NCT04165772) que evaluó dostarlimab en monoterapia para pacientes con CCR localmente avanzado dMMR/MSI-H, se observaron tasas de respuesta clínica completa (cCR) del 100% en las cohortes iniciales de pacientes reportadas (18 pacientes en [14], posteriormente expandido a 42 pacientes [55] y luego a 49 pacientes [54, 55]). Este nivel de respuesta permitió que la mayoría de estos pacientes evitaran la cirugía y la quimiorradioterapia, tratamientos que pueden tener secuelas significativas. Si bien estos resultados son de ensayos de fase II y requieren un seguimiento a más largo plazo y validación en estudios más amplios como el AZUR-1 (NCT05723562) [56], sugieren un cambio de paradigma potencial hacia el manejo no quirúrgico y la preservación de órganos en este subgrupo de pacientes.
    Dentro de la cohorte F (tumores sólidos dMMR no endometriales) del ensayo GARNET, los pacientes con CCR dMMR también contribuyeron a los resultados positivos que llevaron a la aprobación pan-tumoral.[12]

*   **5.4. Investigación en Otras Neoplasias:**
    El programa de desarrollo clínico de dostarlimab se extiende a una variedad de otras neoplasias:
    *   **CPNM no escamoso metastásico:** El ensayo PERLA (fase II) comparó dostarlimab más quimioterapia con pembrolizumab más quimioterapia en primera línea. La combinación con dostarlimab mostró una TRO del 46% y una mediana de SLP de 8.8 meses, frente al 37% y 6.7 meses, respectivamente, para el brazo de pembrolizumab.[58] Estos resultados, aunque de un ensayo de fase II, son prometedores y podrían informar futuras estrategias si se confirman en estudios de fase III.
    *   **Cánceres Ginecológicos (Ovario, Trompas de Falopio, Peritoneal):** Dostarlimab está en desarrollo de fase III para estos tipos de cáncer.[3] Aunque un ensayo de fase II en cáncer de ovario fue retirado antes del reclutamiento [3], otros estudios están activos, como el ensayo AMBER con TSR-022 (otro anti-PD-1) [59] y un ensayo que combina dostarlimab con LB-100 para carcinoma de células claras de ovario, peritoneal o de trompas de Falopio recurrente.[59]
    *   **Otros Tumores Sólidos:** Se están llevando a cabo estudios de fase III para adenocarcinoma y cáncer de células escamosas.[3] En fase II, se investiga dostarlimab para cáncer de mama, cervical, sarcoma de células claras, hepático, melanoma maligno, tumores neuroendocrinos, pancreático y CPNM microcítico.[3, 59]
    *   **Terapias de Combinación:** Una parte importante de la investigación actual se centra en combinar dostarlimab con otros agentes para potenciar su eficacia. Esto incluye combinaciones con inhibidores de PARP como niraparib (en CE en RUBY Parte 2 [30, 31]; cáncer de pene [59]; CPNM microcítico y otros tumores neuroendocrinos [60]), con cobolimab (un anticuerpo anti-TIM-3) en cáncer cervical y melanoma [59], y con otros agentes novedosos como GSK4381562, LB-100 (un inhibidor de la fosfatasa PP2A) y cabozantinib (un inhibidor multiquinasa).[59]
    La amplitud de estas investigaciones refleja el esfuerzo por extender los beneficios de dostarlimab a un mayor número de pacientes y tipos de tumores, así como por superar los mecanismos de resistencia mediante estrategias de combinación, especialmente en tumores que no son inherentemente tan sensibles a la monoterapia con inhibidores de PD-1.

Tabla 2: Eficacia de Dostarlimab en Diferentes Tipos de Tumores y Subgrupos Moleculares

Abreviaturas: CE: Cáncer de Endometrio; dMMR: Deficiencia del Sistema de Reparación de Errores; MSI-H: Alta Inestabilidad de Microsatélites; pMMR: Proficiencia del Sistema de Reparación de Errores; MSS: Microsatélites Estables; L: Línea; QT: Quimioterapia; Carbo/Pacli: Carboplatino/Paclitaxel; Pembro: Pembrolizumab; ITT: Intención de Tratar; NR: No Alcanzado; TRO: Tasa de Respuesta Objetiva; RC: Respuesta Completa; RP: Respuesta Parcial; cCR: Respuesta Clínica Completa; DdR: Duración de la Respuesta; SLP: Supervivencia Libre de Progresión; SG: Supervivencia Global; HR: Hazard Ratio; IC: Intervalo de Confianza; N/D: No Disponible en los snippets; N/A: No Aplicable.

6. Perfil de Seguridad y Tolerabilidad

El perfil de seguridad y tolerabilidad de dostarlimab es un aspecto crucial para su aplicación clínica, tanto en monoterapia como en combinación con quimioterapia. En general, se considera manejable y consistente con el de otros inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) de la clase anti-PD-1/PD-L1.

*   **6.1. Reacciones Adversas Comunes (≥20% en ensayos clave):**
    Las reacciones adversas más frecuentemente observadas con dostarlimab varían ligeramente dependiendo de si se administra en monoterapia o en combinación.
    *   **Monoterapia (Ensayo GARNET, tumores sólidos dMMR):** Los eventos adversos más comunes reportados en pacientes que recibieron dostarlimab como agente único incluyen fatiga/astenia, anemia, diarrea y náuseas.[7]
    *   **Combinación con Carboplatino/Paclitaxel (Ensayo RUBY, CE):** Cuando dostarlimab se administra junto con quimioterapia (carboplatino y paclitaxel), las reacciones adversas más frecuentes incluyen erupción cutánea, diarrea, hipotiroidismo e hipertensión.[12, 13] También se han reportado con alta frecuencia alopecia, náuseas y fatiga, que son efectos conocidos de la quimioterapia citotóxica.[13, 31, 32, 38, 39, 40, 41, 42, 48]
    Otros eventos adversos comunes, observados en diversos estudios y contextos, incluyen prurito, fiebre, escalofríos, dolor musculoesquelético, disminución del apetito, tos, vómitos, estreñimiento, infección del tracto urinario y aumento de las transaminasas hepáticas.[10, 11, 19, 68]
    Es importante destacar que muchas de estas reacciones adversas son de grado 1 o 2 (leves a moderadas) y pueden ser manejadas con tratamiento sintomático o ajustes en la administración del fármaco.

*   **6.2. Reacciones Adversas Inmunomediadas (irAEs):**
    Como consecuencia directa de su mecanismo de acción – la potenciación de la respuesta inmune – dostarlimab puede inducir reacciones adversas inmunomediadas (irAEs). Estas irAEs ocurren cuando el sistema inmunitario activado ataca tejidos y órganos sanos del propio paciente. Pueden ser graves o, en raras ocasiones, fatales, y tienen la particularidad de poder afectar a cualquier sistema orgánico y manifestarse en cualquier momento durante el tratamiento o incluso después de su discontinuación.[1, 7, 10, 11, 12, 13, 14, 20, 32, 68, 69]
    Los tipos específicos de irAEs reportados con dostarlimab incluyen:
    *   **Neumonitis:** Inflamación de los pulmones.[1, 7, 10, 12, 20, 32, 67, 68]
    *   **Colitis:** Inflamación del colon, que puede causar diarrea severa.[1, 7, 10, 12, 20, 32, 68]
    *   **Hepatitis:** Inflamación del hígado, manifestada por elevación de las enzimas hepáticas (ALT, AST).[1, 7, 10, 12, 20, 32, 68, 69] Un caso de hepatitis mediada por ICI de inicio temprano en una paciente con enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) sugiere que esta condición podría ser un factor de riesgo emergente.[69]
    *   **Endocrinopatías:** Disfunciones de las glándulas endocrinas, siendo el hipotiroidismo el más común. También se han reportado hipertiroidismo, insuficiencia suprarrenal, hipofisitis (inflamación de la glándula pituitaria) y diabetes mellitus tipo 1.[1, 7, 10, 11, 12, 13, 20, 31, 32, 43, 44, 47, 48, 68, 69]
    *   **Nefritis con disfunción renal:** Inflamación de los riñones que puede afectar su función.[1, 7, 10, 12, 20, 32, 68]
    *   **Reacciones adversas cutáneas:** Diversas manifestaciones en la piel como rash (erupción), prurito (picor). Aunque raras, se han reportado reacciones graves como el síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y la necrólisis epidérmica tóxica (TEN) con otros inhibidores de PD-1.[1, 7, 10, 12, 20, 32, 68]
    *   **Artralgia:** Dolor en las articulaciones.[32]

    El manejo de las irAEs es fundamental y requiere una monitorización cuidadosa de los pacientes para detectar signos y síntomas tempranos. Se recomienda la evaluación basal y periódica de pruebas de función hepática, creatinina y función tiroidea.[20] Ante la sospecha de una irAE, se debe iniciar una evaluación diagnóstica para excluir otras etiologías (ej. infección). El tratamiento puede implicar la suspensión temporal o permanente de dostarlimab y, a menudo, la administración de corticosteroides sistémicos (ej. prednisona 1-2 mg/kg/día) hasta la mejoría del evento a grado ≤1, seguido de una reducción gradual del corticoide durante al menos un mes. En casos refractarios a corticosteroides, se puede considerar el uso de otros agentes inmunosupresores.[10, 20, 32, 68]
    La incidencia de irAEs varía; por ejemplo, en el ensayo RUBY, los eventos adversos inmunomediados relacionados con dostarlimab (o placebo) se reportaron en el 40.7% de los pacientes del brazo de dostarlimab frente al 16.3% en el brazo de placebo.[31, 39] En el ensayo GARNET, los irAEs de grado ≥3 ocurrieron en aproximadamente el 11.4% de los pacientes.[22]

*   **6.3. Reacciones Relacionadas con la Infusión:**
    Las reacciones relacionadas con la infusión intravenosa de dostarlimab se han reportado en aproximadamente el 1% de los pacientes y son generalmente de naturaleza leve a moderada.[10, 68] En caso de una reacción moderada (Grado 2), la infusión puede reiniciarse a una velocidad reducida (50% de la original) con monitorización estrecha. Si la reacción recurre a pesar de una premedicación adecuada, el tratamiento debe suspenderse permanentemente.[70]

*   **6.4. Contraindicaciones:**
    Según la información de prescripción de la FDA para Jemperli (dostarlimab-gxly), no existen contraindicaciones absolutas específicas para su uso.[71] Sin embargo, esto no implica una ausencia total de riesgos. Se deben tomar precauciones importantes, especialmente en relación con el embarazo y la lactancia, ya que dostarlimab puede causar daño fetal debido a la potencial reacción del sistema inmunitario materno contra el feto, y como inmunoglobulina IgG4, puede atravesar la barrera placentaria.[1] No hay datos disponibles sobre la presencia de dostarlimab en la leche materna.[1] La ausencia de contraindicaciones formales sugiere un perfil de riesgo-beneficio favorable en las poblaciones para las que ha sido aprobado, pero no disminuye la necesidad de una cuidadosa selección de pacientes y una monitorización exhaustiva, especialmente de las irAEs. Las advertencias y precauciones actúan, en la práctica, como contraindicaciones relativas o situaciones que exigen una evaluación individualizada del riesgo-beneficio.

*   **6.5. Comparación de Seguridad (Monoterapia vs. Combinación):**
    En general, la adición de dostarlimab a la quimioterapia estándar (carboplatino y paclitaxel) en el ensayo RUBY no pareció exacerbar de forma desproporcionada la toxicidad global de la quimioterapia. El perfil de seguridad de la combinación fue en gran medida consistente con los perfiles conocidos de los componentes individuales.[4, 13, 24, 31, 32, 37, 38, 39, 40, 42, 44, 47, 48] Si bien hubo un aumento en la incidencia de ciertos eventos adversos, especialmente las irAEs, en el brazo de dostarlimab más quimioterapia, la quimioterapia pudo administrarse de manera similar en ambos brazos del estudio, lo que sugiere que la combinación es manejable.[37, 44, 47, 48] Las tasas de eventos adversos de grado 3 o superior fueron del 70.5-72.2% con dostarlimab+CP frente al 59.8-60.2% con placebo+CP.[31, 39, 40, 41, 42] Este perfil de seguridad manejable es un factor clave para la adopción de la combinación en la primera línea de tratamiento, donde la tolerabilidad es una consideración importante, especialmente en pacientes que pueden ser más frágiles o tener comorbilidades.

Tabla 3: Perfil Seleccionado de Reacciones Adversas de Dostarlimab

Abreviaturas: G: Grado (según CTCAE); LFTs: Pruebas de Función Hepática; CMV: Citomegalovirus; NAFLD: Enfermedad del Hígado Graso No Alcohólico; TSH: Hormona Estimulante de la Tiroides; T4L: Tiroxina Libre; SJS: Síndrome de Stevens-Johnson; TEN: Necrólisis Epidérmica Tóxica; N/D: No Disponible en los snippets; N/A: No Aplicable.

Nota: Las frecuencias pueden variar según el ensayo, la población y el corte de datos. Esta tabla presenta un resumen general.

7. Biomarcadores de Respuesta

La identificación de biomarcadores predictivos de respuesta es fundamental para optimizar el uso de inmunoterapias como dostarlimab, permitiendo seleccionar a los pacientes con mayor probabilidad de beneficio y evitando toxicidades innecesarias en aquellos con baja probabilidad de respuesta.

*   **7.1. dMMR/MSI-H como Biomarcador Clave:**
    El estado de deficiencia en la reparación de errores de apareamiento del ADN (dMMR) o la presencia de alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) se ha consolidado como el biomarcador predictivo más robusto y clínicamente validado para la respuesta a dostarlimab y otros inhibidores de la vía PD-1/PD-L1.[1, 2, 5, 7, 14, 15, 17, 18, 24, 63, 65] Los tumores dMMR/MSI-H se caracterizan por una acumulación masiva de mutaciones somáticas, lo que resulta en una alta carga mutacional tumoral (TMB, por sus siglas en inglés *tumor mutational burden*). Esta hipermutación conduce a la generación de una gran cantidad de neoantígenos, que son proteínas anormales específicas del tumor capaces de ser reconocidas por el sistema inmunitario del paciente, desencadenando así una respuesta inmune antitumoral.[5, 6, 14, 17, 65]

    La fuerte correlación entre el estado dMMR/MSI-H y la respuesta a la inmunoterapia ha llevado a aprobaciones regulatorias específicas. La FDA ha aprobado dostarlimab para el tratamiento del cáncer de endometrio (CE) dMMR/MSI-H y, de manera más amplia, para tumores sólidos con esta característica molecular (indicación pan-tumoral) que han progresado a tratamientos previos.[1, 2, 7, 13, 15] La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) también ha emitido aprobaciones similares para el CE dMMR/MSI-H.[15, 49, 63]

    La evidencia clínica subraya esta asociación:
    *   En el ensayo GARNET, la tasa de respuesta objetiva (TRO) en pacientes con CE dMMR/MSI-H fue notablemente superior (45.5%) en comparación con pacientes con CE con reparación de errores proficientes/microsatélites estables (pMMR/MSS) (15.4%).[17, 18, 64, 65]
    *   En el ensayo RUBY, el beneficio de añadir dostarlimab a la quimioterapia en términos de supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG) fue sustancialmente mayor en la población dMMR/MSI-H (HR para SLP ~0.28; HR para SG ~0.30-0.32) en comparación con la población general o pMMR/MSS.[26, 29, 39, 40, 41, 46]
    En la práctica clínica actual, la determinación del estado de MMR (mediante inmunohistoquímica para las proteínas MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2) o MSI (mediante PCR o secuenciación de nueva generación, NGS) es un estándar en la evaluación de pacientes con CE y cáncer colorrectal, y su uso se está expandiendo a otros tumores sólidos para guiar la elegibilidad para la inmunoterapia. Si bien dMMR/MSI-H es un biomarcador potente, no es infalible: no todos los pacientes dMMR/MSI-H responden a la inmunoterapia, y un pequeño subconjunto de pacientes pMMR/MSS pueden obtener beneficio, especialmente cuando se utilizan terapias de combinación. Esta observación impulsa la búsqueda activa de biomarcadores complementarios o alternativos que puedan refinar aún más la selección de pacientes.

*   **7.2. Exploración de Nuevos Biomarcadores (Datos de GARNET y otros):**
    Más allá del estado de MMR/MSI, se están investigando otros biomarcadores para predecir la respuesta a dostarlimab, con el objetivo de identificar respondedores en la población pMMR/MSS o de entender mejor la heterogeneidad de la respuesta en tumores dMMR/MSI-H.

    *   **Expresión de PD-L1 (Combined Positive Score – CPS):**
        La expresión de PD-L1 en las células tumorales o inmunes del microambiente tumoral ha sido evaluada como un biomarcador potencial. En el ensayo GARNET, se observó que en pacientes con CE dMMR/MSI-H, la TRO fue del 54.9% en aquellos con CPS ≥1. En el grupo de CE pMMR/MSS, la TRO fue del 21.7% en pacientes con CPS ≥1.[17, 64, 65] Estos datos sugieren que un CPS ≥1 podría enriquecer la población de respondedores, particularmente dentro del grupo pMMR/MSS, donde la respuesta global es menor. Sin embargo, la utilidad de PD-L1 como biomarcador para los inhibidores de PD-1 es variable entre diferentes tipos de tumores e inhibidores específicos, y dMMR/MSI-H sigue siendo el predictor dominante cuando está presente.

    *   **Carga Mutacional del Tumor (TMB):**
        La TMB, definida como el número total de mutaciones somáticas por megabase (Mb) de ADN genómico, se asocia con una mayor producción de neoantígenos. En el ensayo GARNET, en pacientes con CE dMMR/MSI-H que también tenían una TMB alta (definida como ≥10 mutaciones/Mb), la TRO fue del 47.8%. De manera interesante, en el pequeño subgrupo de pacientes con CE pMMR/MSS pero con TMB alta, la TRO fue del 45.5% (n=5/11 respondedores).[17, 64, 65] Aunque los tumores dMMR/MSI-H intrínsecamente poseen una TMB alta, el hallazgo de respuestas en tumores pMMR/MSS con TMB alta es relevante y apoya la TMB como un biomarcador potencialmente independiente o complementario, si bien a menudo existe un solapamiento entre MSI-H y TMB alta.

    *   **Mutaciones Específicas (ej. *TP53*, *POLE*):**
        Ciertas mutaciones genéticas también se están explorando por su valor predictivo.
        *   En la población general de CE del ensayo GARNET, la TRO en el subgrupo con mutaciones en el gen *TP53* (*TP53*mut) fue del 18.1%. En contraste, en el pequeño subgrupo con mutaciones en el gen *POLE* (específicamente en el dominio de exonucleasa), la TRO fue del 40.0% (n=2/5, y ambos pacientes también eran dMMR).[17, 64, 65] Las mutaciones en *POLE* se asocian con una TMB extremadamente alta (tumores ultramutados) y, a menudo, con un buen pronóstico y una excelente respuesta a la inmunoterapia.
        *   El análisis molecular del ensayo RUBY también mostró un beneficio en SLP y SG con la combinación de dostarlimab más quimioterapia en los subgrupos moleculares dMMR/MSI-H, *TP53*mut, y NSMP (sin perfil molecular específico, es decir, pMMR sin mutación *POLE* o *TP53* evidente) en comparación con placebo más quimioterapia.[72] El beneficio en el subgrupo *TP53*mut (a menudo asociado con CE de alto grado y peor pronóstico) es un hallazgo importante, sugiriendo que la inmunoterapia combinada puede ser efectiva incluso en estos tumores tradicionalmente agresivos.

    *   **ADN Tumoral Circulante (ctDNA):**
        El ctDNA, que consiste en fragmentos de ADN liberados por las células tumorales a la circulación sanguínea, está emergiendo como un biomarcador dinámico y mínimamente invasivo. En el ensayo de fase II que evaluó dostarlimab neoadyuvante en tumores sólidos dMMR localmente avanzados (incluyendo cáncer de recto), se observó que niveles más bajos de ctDNA durante el tratamiento se asociaron con una mayor probabilidad de lograr una eliminación completa del tumor al final de la terapia.[54] El ctDNA tiene el potencial de ser utilizado para monitorizar la respuesta al tratamiento en tiempo real, detectar la enfermedad residual mínima después de la terapia y, posiblemente, predecir la respuesta a dostarlimab. Su papel exacto y su implementación clínica están bajo investigación activa.

    *   **Biomarcadores del Microambiente Inmune Tumoral (iTME):**
        La composición y el estado funcional del microambiente inmune tumoral son determinantes cruciales de la respuesta a la inmunoterapia. El ensayo DOMENICA, que compara dostarlimab en monoterapia con quimioterapia en CE dMMR/MSI-H de primera línea, tiene previsto un ambicioso programa de investigación traslacional. Este programa explorará biomarcadores como la composición de las células inmunes circulantes, la expresión de proteínas inmunes en el tumor, la presencia de firmas inmunes específicas, y el impacto de la inmunidad humoral (linfocitos B y estructuras linfoides terciarias, TLS) en la respuesta al tratamiento.[62] La identificación de firmas específicas del iTME (por ejemplo, el tipo y la densidad de linfocitos infiltrantes de tumor (TILs), la presencia de células mieloides supresoras, la expresión de otros puntos de control inmunitarios) podría refinar significativamente la selección de pacientes y guiar el desarrollo de estrategias de combinación más efectivas.

La investigación continua en biomarcadores es esencial para avanzar hacia una oncología de precisión con inmunoterapias como dostarlimab, con el objetivo final de maximizar el beneficio para los pacientes y personalizar las estrategias de tratamiento.

8. Calidad de Vida y Resultados Reportados por Pacientes (PROs)

La evaluación de la calidad de vida (QoL) y los resultados reportados por los pacientes (PROs) es un componente integral de la valoración de nuevas terapias oncológicas, ya que proporciona información crucial sobre el impacto del tratamiento en el bienestar general del paciente, más allá de las métricas tradicionales de eficacia como la supervivencia y la respuesta tumoral.

*   **8.1. Datos del Ensayo RUBY (CE dMMR/MSI-H y Población General):**
    El ensayo RUBY (Parte 1) incluyó la evaluación de PROs como un objetivo secundario preespecificado, utilizando cuestionarios validados como el EORTC QLQ-C30 (Cuestionario de Calidad de Vida de la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer) y su módulo específico para cáncer de endometrio, EORTC QLQ-EN24.[34, 73, 74, 75]

    *   **Población dMMR/MSI-H:** Un análisis específico de la subpoblación de pacientes con CE primario avanzado o recurrente dMMR/MSI-H tratados con dostarlimab más carboplatino-paclitaxel (D+CP) en comparación con placebo más carboplatino-paclitaxel (P+CP) mostró resultados favorables para el brazo de dostarlimab.[34, 73, 75]
        *   **Calidad de Vida Global (QoL Global) / Estado de Salud Global (GHS):** Se observaron mejoras visuales en la QoL global desde el inicio hasta el final del tratamiento en el grupo D+CP. Se reportaron diferencias significativas y clínicamente relevantes a favor del brazo de dostarlimab en el cambio desde el inicio hasta el final del tratamiento para la QoL global (diferencia media de mínimos cuadrados 14.7; p=0.01).[34] En el ciclo 7 (final de la quimioterapia), se observó una mejora notable en la QoL global en el grupo D+CP en comparación con P+CP (p=0.01).[34, 73] Un mayor porcentaje de pacientes en el brazo de dostarlimab reportó mejora en las puntuaciones de QoL global en el ciclo 7 (35.9% vs 25.0%) y en el ciclo 13 (44.4% vs 14.3%).[34]
        *   **Escalas Funcionales (EORTC QLQ-C30):** Se reportaron diferencias significativas a favor del brazo de dostarlimab para el cambio desde el inicio hasta el final del tratamiento en la función de rol (LSMD 12.7; p=0.03), función emocional (LSMD 14.3; p<0.01) y función social (LSMD 13.5; p=0.01).[34] También se observó una mejora notable en la función física en el ciclo 7 (p=0.04).[34]
        *   **Escalas de Síntomas (EORTC QLQ-C30 y QLQ-EN24):** El grupo de dostarlimab mostró mejoras en varios síntomas. Se observó una diferencia significativa y clínicamente relevante a favor de D+CP para la fatiga (LSMD -13.3; p=0.03), indicando menos fatiga.[34] También hubo mejoras visuales en el dolor general y el dolor de espalda/pelvis desde el inicio hasta el final del tratamiento.[34] Se reportaron diferencias significativas a favor de D+CP en el ciclo 7 para el dolor (p<0.01), dolor de espalda/pelvis (p=0.03) y disnea (p=0.03).[34] Al final del tratamiento, se observaron diferencias clínicamente importantes a favor de D+CP para el dolor (p<0.01), náuseas y vómitos (p<0.01), pérdida de apetito (p<0.01) y dificultades financieras (p=0.01).[34] A lo largo del período de 3 años, se observaron diferencias significativas a favor de D+CP en el cambio desde el inicio para el dolor, linfedema y síntomas urológicos.[34]

    *   **Población General (ITT) y pMMR/MSS:** En la población general del ensayo RUBY, los PROs fueron similares entre el brazo de dostarlimab+CP y placebo+CP hasta el ciclo 7, y no se reportaron diferencias significativas entre los brazos a lo largo del período de 3 años para la QoL global, función física, fatiga y dolor.[73, 74] Sin embargo, el cambio medio desde el inicio hasta el final del tratamiento mostró una mejora numérica con D+CP en el dolor de espalda/pelvis, mientras que se observó un deterioro con P+CP en la QoL global/GHS, función social, imagen corporal y cambio en el gusto.[73, 74]
    La conclusión general de estos análisis de PROs en RUBY es que la adición de dostarlimab a la quimioterapia no solo mejoró significativamente la SLP (y la SG en análisis posteriores), sino que también mantuvo o mejoró varios dominios de la calidad de vida, especialmente en la población dMMR/MSI-H.[34, 73, 74, 75] Esto es particularmente importante ya que las nuevas terapias contra el cáncer deben demostrar no solo una mayor eficacia, sino también un impacto aceptable o favorable en la vida diaria de los pacientes.

*   **8.2. Datos del Ensayo GARNET (CE dMMR/MSI-H, Monoterapia):**
    También se han publicado resultados de PROs para pacientes con CE dMMR/MSI-H avanzado o recurrente tratados con dostarlimab en monoterapia en el ensayo GARNET.[76] Un estudio de Kristeleit et al. (2022) en el *International Journal of Gynecological Cancer* se centró en estos resultados.[76] Aunque los detalles específicos de las puntuaciones EORTC QLQ-C30 y EQ-5D-5L y sus cambios a lo largo del tiempo no están completamente disponibles en todos los snippets revisados [76, 77, 78, 79, 80], la evaluación general de la ESMO-MCBS (European Society for Medical Oncology – Magnitude of Clinical Benefit Scale) para esta indicación de dostarlimab en monoterapia (basada en GARNET) no otorgó un crédito específico por beneficio en la calidad de vida, aunque esto no implica necesariamente un deterioro, sino que el beneficio podría no haber alcanzado el umbral para una calificación adicional según sus criterios.[76]
    Los pacientes en el ensayo GARNET, al recibir monoterapia, podrían haber experimentado un perfil de toxicidad diferente (potencialmente más leve en algunos aspectos) en comparación con la quimioterapia combinada, lo que podría influir positivamente en la QoL. La información de testimonios de pacientes que recibieron dostarlimab (posiblemente en el contexto de GARNET o acceso temprano) indicó que, en comparación con otras terapias, dostarlimab fue más fácil de usar debido a pocos o ningún efecto secundario, intervalos más largos entre dosis o un tiempo de infusión más corto, y reportaron largos períodos de remisión y mejora de la calidad de vida.[81]

*   **8.3. Implicaciones para la Práctica Clínica:**
    Los datos de PROs y QoL son cada vez más importantes en la toma de decisiones clínicas y en las evaluaciones de tecnologías sanitarias. Los resultados del ensayo RUBY, que muestran que la adición de dostarlimab a la quimioterapia no solo es más eficaz sino que también mantiene o mejora la QoL (especialmente en el grupo dMMR/MSI-H), refuerzan su papel como un nuevo estándar de atención.[34, 45, 73, 74, 75, 82] Para los pacientes, mantener una buena calidad de vida durante el tratamiento del cáncer avanzado es a menudo tan importante como la propia eficacia antitumoral. La capacidad de un régimen para controlar la enfermedad mientras se preservan las funciones diarias y se minimizan los síntomas molestos es un factor crítico. Los datos de RUBY sugieren que los pacientes con CE dMMR/MSI-H pueden obtener un beneficio sustancial en supervivencia sin un detrimento significativo, e incluso con mejoras en ciertos aspectos de su QoL, lo cual es un resultado muy favorable. La evidencia de que el tratamiento con dostarlimab se asocia con una menor carga de síntomas y una mejor función emocional y social [34] es especialmente relevante para los pacientes que enfrentan un diagnóstico de cáncer avanzado o recurrente.

9. Análisis de Costo-Efectividad y Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias (HTA)

La evaluación del costo-efectividad de nuevas terapias oncológicas como dostarlimab es un paso crucial para determinar su valor dentro de los sistemas de salud y guiar las decisiones de reembolso. Diversas agencias de evaluación de tecnologías sanitarias (HTA) y estudios académicos han analizado dostarlimab desde esta perspectiva.

*   **9.1. Evaluaciones de Dostarlimab en Combinación con Quimioterapia para Cáncer de Endometrio:**
    Varios análisis se han centrado en la combinación de dostarlimab con carboplatino y paclitaxel (CP) para el tratamiento de primera línea del cáncer de endometrio (CE) primario avanzado o recurrente, basándose en los datos del ensayo RUBY.

    *   **Perspectiva de EE. UU.:**
        *   Un estudio publicado en *Gynecologic Oncology* (Coleman RL, et al., 2025) evaluó la costo-efectividad de dostarlimab+CP desde la perspectiva de un pagador estadounidense.[83, 84] En la población dMMR/MSI-H, la combinación produjo ganancias de 6.9 años de vida (LYs) y 5.4 años de vida ajustados por calidad (QALYs) en comparación con CP solo, con un costo incremental de $307,696, resultando en un ratio de costo-efectividad incremental (ICER) de $57,151 por QALY ganado. En la población general (ITT), las ganancias fueron de 2.0 LYs y 1.5 QALYs, con un costo incremental de $215,876, llevando a un ICER de $143,783 por QALY. Con un umbral de disposición a pagar (WTP) de $150,000 por QALY, dostarlimab+CP tuvo una probabilidad del 100% de ser costo-efectivo en la población dMMR/MSI-H y del 53.7% en la población general.[83, 84]
        *   Otro estudio (Zhang et al., *Frontiers in Pharmacology*, 2024) también desde la perspectiva de un pagador de EE. UU. y con un WTP de $150,000/QALY, encontró que en el grupo dMMR, dostarlimab+CP logró 5.48 QALYs adicionales a un costo incremental de $330,747, resultando en un ICER de $60,349.30/QALY (100% de probabilidad de ser costo-efectivo).[85, 86] Para el grupo pMMR, se ganaron 1.51 QALYs adicionales a un costo extra de $265,148, con un ICER de $175,788.47/QALY (0.5% de probabilidad de ser costo-efectivo). Se estimó que un descuento del 15.2% en el precio de dostarlimab haría que el ICER para pMMR alcanzara los $150,000/QALY.[85, 86]
        *   Un estudio del James Cancer Hospital (publicado en 2024) utilizando un WTP de $100,000/QALY, encontró que en la población ITT, la combinación con dostarlimab incurrió en un costo adicional de $308,430 pero proporcionó 5.67 QALYs adicionales, con un ICER de $54,406/QALY. Para el subgrupo MMRd, el ICER fue de $32,287/QALY, y para el MMRp, de $85,744/QALY. Concluyeron que la combinación era costo-efectiva en todos estos grupos bajo este WTP.[87]
        Estos estudios sugieren que, desde la perspectiva estadounidense y con umbrales de WTP relativamente altos, dostarlimab más quimioterapia es generalmente considerado costo-efectivo, especialmente en la población dMMR/MSI-H.

    *   **Perspectiva Canadiense (CADTH):**
        La Agencia Canadiense de Medicamentos y Tecnologías de la Salud (CADTH) recomendó que dostarlimab en combinación con carboplatino-paclitaxel sea reembolsado con condiciones para el tratamiento de primera línea del CE primario avanzado o recurrente dMMR/MSI-H.[35, 36, 88]
        *   El ICER calculado por CADTH fue de $52,296 por QALY ganado en comparación con carboplatino-paclitaxel solo (costos incrementales de $285,186; QALYs incrementales de 5.45).[35, 88] Con un umbral WTP de $50,000 por QALY, CADTH concluyó que dostarlimab no era costo-efectivo al precio de lista presentado y que se requeriría una reducción de precio del 4.3% para alcanzar dicho umbral.[35, 88]
        *   El impacto presupuestario estimado para los planes públicos de medicamentos en Canadá fue de aproximadamente $80.89 millones durante los siguientes 3 años, con una nota de incertidumbre debido a las suposiciones sobre el tamaño del mercado elegible.[35]

    *   **Perspectiva del Reino Unido (NICE):**
        El National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido ha emitido guías de evaluación tecnológica (TA) para dostarlimab.
        *   **TA963 (publicada en abril de 2024):** Recomienda dostarlimab con quimioterapia basada en platino con acceso gestionado (a través del Cancer Drugs Fund, CDF) como opción para tratar el CE primario avanzado o recurrente con MSI-H o dMMR en adultos candidatos a terapia sistémica.[28, 52, 53, 70] Esto implica que, si bien hay promesa clínica, se necesita más evidencia a largo plazo para confirmar su costo-efectividad para uso rutinario en el NHS. La recomendación está sujeta a las condiciones del acuerdo de acceso gestionado. El documento completo de la TA963 (Final Appraisal Document) contendría la discusión detallada del comité sobre la evidencia clínica y económica, incluyendo el modelado de costo-efectividad y los QALYs, pero los snippets disponibles no proporcionan estos detalles específicos.[52, 53] Se menciona que el comité consideró un ICER máximo aceptable de £25,000 por QALY ganado, pero algunos de los ICERs más probables eran más altos, impidiendo la recomendación para uso rutinario en ese momento.[52]
        *   **TA779 (publicada en marzo de 2022, actualizada en febrero 2024):** Recomendó dostarlimab en monoterapia para uso dentro del CDF para CE avanzado o recurrente con MSI-H o dMMR en adultos que han recibido quimioterapia basada en platino.[89, 90, 91, 92] La lógica fue similar: potencial de ser costo-efectivo, pero se necesita más evidencia a largo plazo para abordar incertidumbres clínicas. El comité destacó la gran necesidad no cubierta y la mejora potencial en la calidad de vida debido a menos eventos adversos graves y menor carga de tratamiento en comparación con la quimioterapia.[90]

    *   **Perspectiva China:**
        Un estudio evaluó la costo-efectividad de dostarlimab+CP desde la perspectiva del sistema de salud chino, utilizando datos del ensayo RUBY y precios de licitación nacionales.[93, 94, 95] Los ICERs calculados fueron de ¥98,276.61/QALY para la población general, ¥53,063.61/QALY para el subgrupo dMMR, y ¥124,088.56/QALY para el subgrupo pMMR. Todos estos valores superaron el umbral WTP de ¥38,201 por QALY utilizado en el estudio. La conclusión fue que dostarlimab+CP probablemente no es una opción costo-efectiva de primera línea para el CE avanzado en China bajo las condiciones evaluadas.[93, 94, 95]

*   **9.2. Evaluaciones de Dostarlimab en Monoterapia para Tumores Sólidos dMMR/MSI-H:**
    *   **Perspectiva Canadiense (CADTH) para CE dMMR/MSI-H recurrente/avanzado (basado en GARNET):**
        CADTH revisó dostarlimab en monoterapia para esta indicación y encontró limitaciones significativas en la evidencia económica presentada por el patrocinador, principalmente debido a la naturaleza de un solo brazo del ensayo GARNET y la incertidumbre en las comparaciones indirectas.[96] No se pudo realizar un caso base de CADTH debido a estas limitaciones. El análisis exploratorio de CADTH sugirió que se necesitaría una reducción de precio del 83% para que dostarlimab fuera costo-efectivo a un WTP de $50,000/QALY, pero este cálculo también estaba sujeto a una alta incertidumbre. La conclusión fue que la costo-efectividad de dostarlimab en este contexto era desconocida.[96]
    *   **Cáncer Rectal dMMR (Perspectiva Reino Unido – NHS):**
        Un estudio de modelado económico temprano evaluó la costo-utilidad de dostarlimab frente al estándar de atención (SoC) para pacientes con cáncer de recto recién diagnosticado desde la perspectiva del NHS del Reino Unido y los Servicios Sociales Personales (PSS).[97] Dostarlimab incurrió en un costo incremental de £38,454, con 1.58 LYs y 1.43 QALYs adicionales en comparación con el SoC. La probabilidad de que dostarlimab fuera costo-efectivo fue del 68% a un WTP de £30,000 por QALY. El estudio destacó la reducción significativa en la tasa de resección quirúrgica (6% con dostarlimab vs 64% con SoC), posicionándolo como una estrategia de preservación de órganos.[97] Sin embargo, se basó en datos limitados y fue una evaluación económica temprana.

*   **9.3. Evaluaciones para Otras Indicaciones (ej. CPNM):**
    *   Un análisis de costo-efectividad de dostarlimab + quimioterapia (DCT) versus pembrolizumab + quimioterapia (PCT) para CPNM metastásico no escamoso de primera línea en Japón, utilizando precios estimados para dostarlimab basados en precios extranjeros y un WTP de ¥15 millones/QALY, encontró que DCT no era costo-efectivo (ICER de ¥35,691,615/QALY).[98] Se destacó la necesidad de datos de SG a largo plazo.

*   **9.4. Factores Clave que Influyen en los Modelos de Costo-Efectividad:**
    Los análisis de sensibilidad en varios estudios han identificado factores clave que influyen en los resultados de costo-efectividad:
    *   **Eficacia del fármaco (especialmente SG y SLP):** Los HRs para SG y SLP son a menudo los impulsores más sensibles de los ICERs.[84]
    *   **Costo del fármaco (dostarlimab):** El precio de adquisición de dostarlimab es un determinante principal del costo incremental [[85, 93, 94], S_S

Obras citadas

1. Dostarlimab – Wikipedia, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://en.wikipedia.org/wiki/Dostarlimab
2. Dostarlimab-gxly – NCI, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs/dostarlimab-gxly
3. Dostarlimab – GSK – AdisInsight, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://adisinsight.springer.com/drugs/800045050
4. European Medicines Agency validates marketing authorisation application for Jemperli (dostarlimab) plus chemotherapy for the treatment of dMMR/MSI-H primary advanced or recurrent endometrial – PharmaShots, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://pharmashots.com/press-releases/european-medicines-agency-validates-marketing-authorisation-application-for-jemperli-dostarlimab-plus-chemotherapy-for-the-treatment-of-dmmrmsi-h-primary-advanced-or-recurrent-endometrial-cancer
5. Clinical Use of Dostarlimab in Advanced Stage and Recurrent Endometrial Cancer: Patient Selection and Perspectives – Dove Medical Press, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.dovepress.com/clinical-use-of-dostarlimab-in-advanced-stage-and-recurrent-endometria-peer-reviewed-fulltext-article-CMAR
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