Análisis Farmacológico del Omeprazol

1. Introducción

Descripción General

El omeprazol es un fármaco perteneciente a la clase de los inhibidores de la bomba de protones (IBP), específicamente un benzimidazol sustituido con actividad antisecretora gástrica.[1, 2, 3] Se considera una terapia fundamental en el manejo de una amplia gama de trastornos gastrointestinales relacionados con la secreción ácida, incluyendo la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), la úlcera péptica y el síndrome de Zollinger-Ellison.[1, 2, 3, 4, 5, 6]

Relevancia Clínica

Su uso está extendido a nivel mundial, figurando entre los medicamentos más prescritos en muchos sistemas de salud.[5, 7, 8] Además, está incluido en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud.[5] El omeprazol está disponible tanto bajo prescripción médica como en formulaciones de venta libre (OTC, Over-The-Counter) para el tratamiento de la acidez frecuente.[4, 5, 9, 10, 11, 12, 13] Este informe tiene como objetivo proporcionar un perfil farmacológico completo del omeprazol, integrando el conocimiento actual sobre su estructura química, mecanismo de acción, farmacocinética, indicaciones terapéuticas y perfil de seguridad.

Contexto Histórico

Patentado en 1978 y aprobado para uso médico a finales de la década de 1980 (1988/1989) [5, 11], el omeprazol fue el primer IBP introducido en la clínica. Su llegada supuso una revolución en la terapia de supresión ácida, ofreciendo una potencia y duración de acción superiores a los antagonistas de los receptores H2 de histamina disponibles previamente.[3, 14, 15]

La amplia disponibilidad del omeprazol, tanto por prescripción como OTC [4, 9, 12], facilita el acceso a un tratamiento eficaz para muchas condiciones. Sin embargo, este uso extensivo coexiste con una creciente preocupación por los posibles efectos adversos asociados al uso prolongado y por las tasas elevadas de utilización inadecuada, a menudo sin una indicación clara o por períodos más largos de lo necesario.[7, 8, 16] Esta tensión entre la accesibilidad, la eficacia demostrada y los riesgos emergentes, especialmente con el uso crónico y no supervisado, subraya la importancia de evaluar continuamente la relación beneficio-riesgo y promover un uso juicioso del fármaco.[8, 13, 17, 18, 19]

2. Estructura Química y Propiedades

Identidad Química

El omeprazol es un compuesto orgánico complejo.

• Nombre IUPAC: 6-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metilsulfinil]-1H-bencimidazol.[20]
• Fórmula Molecular: C_17H_19N_3O_3S.[20]
• Peso Molecular: 345.4 g/mol.[20]

Identificadores Clave

Para facilitar la referencia en bases de datos químicas y farmacológicas, se utilizan varios identificadores únicos:

• Número CAS: 73590-58-6.[20]
• SMILES: CC1=CN=C(C(=C1OC)C)CS(=O)C2=NC3=C(N2)C=C(C=C3)OC.[20]
• DrugBank ID: DB00338.[20]
• Otros identificadores relevantes incluyen ChEBI (CHEBI:91766) y ChEMBL (CHEMBL1503).[20]

Quiralidad y Formas Relacionadas

El omeprazol comercializado es una mezcla racémica, lo que significa que contiene cantidades iguales de dos enantiómeros (isómeros especulares no superponibles): el R-omeprazol y el S-omeprazol.[21] El centro quiral de la molécula es el átomo de azufre en el grupo sulfinilo.[22]

El enantiómero S, conocido como esomeprazol, también se comercializa como un fármaco independiente.[5, 21, 22] Se ha sugerido que el esomeprazol presenta un metabolismo menos variable que la mezcla racémica, debido a su menor dependencia de la enzima polimórfica CYP2C19.[6, 15, 21]

Además de la base libre racémica, el omeprazol se formula comúnmente como sales para mejorar sus propiedades farmacéuticas. Las formas más habituales son el omeprazol sódico [23] y el omeprazol magnésico.[24] La sal sódica se utiliza a menudo en formulaciones para administración intravenosa. Otros compuestos relacionados identificados en la literatura incluyen el ácido de omeprazol [25], formas deuteradas (omeprazol-d1, omeprazol-d3) [26, 27] utilizadas en investigación, y el metabolito omeprazol sulfona.[28]

La estructura química específica del omeprazol es fundamental para su actividad farmacológica y sus propiedades fisicoquímicas. El núcleo de bencimidazol sustituido, unido a un anillo de piridina a través de un puente metilsulfinilo [20], es característico de los IBP.[1, 2, 3] El grupo sulfinilo, que contiene el azufre quiral [22], es esencial para la unión covalente irreversible a la bomba de protones.[2, 3, 5, 15] La molécula es inherentemente lábil en medio ácido [2], lo que impone la necesidad de formulaciones farmacéuticas protectoras (como recubrimientos entéricos) para la administración oral.[1, 2, 3] La quiralidad en el átomo de azufre da lugar a los enantiómeros R y S [21], siendo el S-enantiómero (esomeprazol) metabolizado de forma diferente, lo que tiene implicaciones clínicas.[6, 15, 21] Finalmente, el uso de diferentes formas de sal [23, 24] permite optimizar la solubilidad y estabilidad para distintas vías de administración.

3. Farmacodinámica (Mecanismo de Acción)

Diana Molecular

La diana molecular específica del omeprazol es el sistema enzimático H+/K+-ATPasa, comúnmente conocido como la bomba de protones.[1, 2, 5, 14, 15, 29] Esta enzima se localiza en la membrana secretora de las células parietales gástricas y es la responsable directa del paso final en la secreción de ácido clorhídrico (HCl) hacia el lumen gástrico, mediante el intercambio de iones H+ intracelulares por iones K+ extracelulares.[1, 2, 15]

Mecanismo de Inhibición

El omeprazol actúa como un profármaco. Es una base débil lipofílica que atraviesa fácilmente las membranas celulares.[3] Debido a sus propiedades fisicoquímicas, se acumula selectivamente en el compartimento ácido de los canalículos secretores de las células parietales, donde el pH es extremadamente bajo (inferior a 4).[3, 14]

En este entorno altamente ácido, el omeprazol sufre una protonación seguida de una rápida conversión química catalizada por ácido, transformándose en su forma activa: una sulfenamida tetracíclica reactiva.[1, 3, 15] Esta sulfenamida activa interactúa entonces con la bomba de protones, formando un enlace disulfuro covalente estable con residuos de cisteína específicos (siendo Cys813 un sitio primario identificado [15]) en el dominio extracitoplasmático de la subunidad alfa de la H+/K+-ATPasa.[1, 2, 3, 5, 8, 14, 15] Esta unión es irreversible y provoca la inactivación de la enzima.[1, 3, 5, 14]

Efecto Farmacológico

Este mecanismo de acción resulta en una inhibición potente y dependiente de la dosis del paso final de la producción de ácido gástrico.[1, 2, 5, 6, 8, 14] Como consecuencia, se suprime eficazmente tanto la secreción ácida basal como la estimulada por diversos agentes (p. ej., histamina, gastrina, acetilcolina).[1, 2, 5, 14]

Una característica distintiva del omeprazol es la prolongada duración de su efecto antisecretor. A pesar de tener una semivida plasmática corta (aproximadamente 0.5-1 hora [1, 2, 5, 8, 14]), la inhibición de la secreción ácida puede durar hasta 72 horas.[1, 5] Esto se debe a que la inhibición de la bomba de protones es irreversible; la recuperación de la secreción ácida requiere la síntesis de nuevas moléculas de H+/K+-ATPasa por parte de la célula parietal o la activación de bombas en reposo.[3, 14, 15]

El inicio del efecto inhibidor del omeprazol se observa aproximadamente 1 hora después de la administración oral, alcanzando el efecto máximo en unas 2 horas.[1, 2, 5, 14] Con la administración diaria repetida, el efecto antisecretor alcanza una meseta después de unos 4 días.[1, 2, 5, 14] No se ha observado taquifilaxia (pérdida de efecto con el tiempo) durante el tratamiento con omeprazol.[30]

Un efecto secundario predecible de la inhibición ácida profunda es el aumento de los niveles séricos de gastrina. Esto ocurre como respuesta compensatoria a la reducción de la acidez gástrica, que normalmente ejerce una retroalimentación negativa sobre la liberación de gastrina.[2] La hipergastrinemia sostenida puede inducir hiperplasia de las células enterocromafines (ECL) en la mucosa gástrica.[2] Además, los niveles elevados de gastrina estimulan la liberación de Cromogranina A (CgA), una proteína utilizada como marcador tumoral para neoplasias neuroendocrinas. Por lo tanto, el tratamiento con omeprazol puede provocar elevaciones de CgA, lo que puede dar lugar a resultados falsos positivos en pruebas diagnósticas para tumores neuroendocrinos.[2, 19]

El mecanismo de acción del omeprazol explica varias de sus características clave. La unión covalente irreversible a la bomba de protones [1, 3, 5, 14] es la razón de su prolongada duración de acción, que persiste mucho después de que el fármaco haya sido eliminado del plasma.[1, 5] Además, el requisito de activación por ácido en el ambiente específico de los canalículos de las células parietales [3, 15] confiere una notable selectividad de acción, concentrando el fármaco activo en su sitio diana y minimizando efectos sistémicos relacionados con la inhibición de bombas H+/K+ en otros tejidos.

El aumento compensatorio de la gastrina [2] es una consecuencia fisiológica directa de la supresión ácida. Aunque la hiperplasia de células ECL asociada [2] generalmente se considera benigna, ha sido objeto de estudio como una preocupación teórica a largo plazo respecto al riesgo neoplásico, si bien la evidencia de una asociación causal directa con el cáncer gástrico en humanos sigue siendo controvertida.[8] Sin embargo, el aumento de los niveles de CgA [2, 19] representa una interferencia diagnóstica práctica y bien establecida, que requiere la suspensión temporal del IBP antes de realizar la prueba.

4. Farmacocinética (ADME)

Absorción

Dada su labilidad en medio ácido, el omeprazol se administra oralmente en formulaciones con protección entérica (gránulos gastrorresistentes dentro de cápsulas o comprimidos).[1, 2, 3] Esto asegura que el fármaco atraviese el estómago intacto y se libere en el intestino delgado, donde comienza la absorción.[1, 2]

La absorción es rápida, alcanzándose las concentraciones plasmáticas máximas (Tmax) entre 0.5 y 3.5 horas después de la administración.[1, 2] Sin embargo, la biodisponibilidad absoluta es relativamente baja, en torno al 30-40% para dosis de 20-40 mg, debido a un importante metabolismo de primer paso hepático.[1, 2] La biodisponibilidad tiende a aumentar ligeramente con la administración repetida.[2, 5] Dosis superiores a 40 mg muestran un aumento más que proporcional en el área bajo la curva (AUC), lo que sugiere saturación del metabolismo de primer paso.[1] La presencia de alimentos puede afectar la absorción, por lo que generalmente se recomienda tomar el omeprazol antes de las comidas, idealmente entre 30 y 60 minutos antes.[1, 2, 4, 31]

Distribución

El omeprazol se une extensamente a las proteínas plasmáticas, aproximadamente en un 95%.[1, 2, 5] Su volumen de distribución aparente es relativamente pequeño, alrededor de 0.3-0.4 L/kg, lo que indica que se distribuye principalmente en el agua extracelular.[2, 5] No obstante, se concentra preferentemente en las células parietales gástricas, su sitio de acción.[14]

Metabolismo

El omeprazol sufre un extenso metabolismo, principalmente en el hígado.[1, 2, 5, 14] Es metabolizado por el sistema enzimático del citocromo P450 (CYP). La principal isoenzima implicada es la CYP2C19, responsable de la formación del metabolito principal en plasma, el hidroxiomeprazol.[1, 2, 5, 15, 21] La isoenzima CYP3A4 también participa en menor medida, formando la omeprazol sulfona.[1, 2, 5, 15, 21] Existen otros metabolitos minoritarios como el 5′-O-desmetilomeprazol y el 3-hidroxiomeprazol.[21] Es importante destacar que estos metabolitos identificados (sulfona, sulfuro, hidroxiomeprazol) carecen de actividad antisecretora significativa.[2, 5]

Un factor crucial que afecta el metabolismo del omeprazol es el polimorfismo genético de la enzima CYP2C19. Existen variantes alélicas que determinan diferentes fenotipos metabólicos: metabolizadores pobres (PM), intermedios (IM), extensos (EM, el fenotipo más común) y ultrarrápidos (UM).[2, 15, 21] Los metabolizadores pobres presentan concentraciones plasmáticas de omeprazol significativamente más altas y una eliminación más lenta, lo que puede traducirse en una mayor eficacia pero también un mayor riesgo de efectos adversos o interacciones. Por el contrario, los metabolizadores ultrarrápidos pueden tener una exposición reducida al fármaco, lo que podría comprometer la eficacia terapéutica en algunas situaciones.[2, 6, 15, 21] Este polimorfismo es una fuente importante de variabilidad interindividual en la respuesta al omeprazol y ha llevado al desarrollo de guías de dosificación basadas en genotipo para algunos IBP.[21]

Excreción

El omeprazol se elimina del organismo principalmente en forma de metabolitos a través de la orina; aproximadamente el 77% de una dosis oral se excreta por esta vía.[1, 2, 5, 14] La cantidad de fármaco inalterado excretado en la orina es insignificante.[2] La porción restante de la dosis se recupera en las heces, lo que sugiere una excreción biliar significativa de los metabolitos.[2, 5]

La semivida de eliminación plasmática del omeprazol es corta, situándose entre 0.5 y 1 hora en individuos sanos.[1, 2, 5, 8, 14]

Poblaciones Especiales

La farmacocinética del omeprazol puede verse alterada en ciertas poblaciones. En pacientes con insuficiencia hepática, la semivida de eliminación se prolonga considerablemente (hasta aproximadamente 3 horas) y el aclaramiento total se reduce.[1, 2] Puede ser necesario ajustar la dosis en casos de enfermedad hepática grave.[18, 19] En pacientes de edad avanzada, el aclaramiento puede estar disminuido.[2] Los pacientes de origen asiático tienen una mayor prevalencia de alelos asociados al fenotipo de metabolizador pobre de CYP2C19, lo que podría requerir consideraciones posológicas especiales.[18]

La marcada influencia de la enzima polimórfica CYP2C19 en el metabolismo del omeprazol [1, 2, 15, 21] es un determinante fundamental de la variabilidad interindividual observada en la exposición al fármaco, su eficacia clínica y su potencial de interacciones. Los distintos fenotipos metabólicos (pobre a ultrarrápido) [2, 15, 21] condicionan niveles plasmáticos muy diferentes con la misma dosis estándar, afectando potencialmente el control del ácido, las tasas de erradicación de H. pylori y el riesgo de efectos adversos.[6, 21] Esta variabilidad genética explica, en parte, por qué algunos pacientes responden de manera diferente al tratamiento y justifica el desarrollo de esomeprazol (el S-enantiómero, que es metabolizado en menor medida por CYP2C19 [6, 15, 21]) y la existencia de guías que proponen ajustar la dosis según el genotipo CYP2C19.[21]

La inestabilidad química del omeprazol en medio ácido [2] ha requerido el desarrollo de estrategias de formulación específicas para permitir su administración oral eficaz. El uso de gránulos con recubrimiento entérico, que resisten el pH gástrico y se disuelven en el ambiente más alcalino del intestino delgado [1, 2, 3], es la aproximación más común. Alternativamente, algunas formulaciones combinan omeprazol con un agente tampón como el bicarbonato sódico para neutralizar transitoriamente el ácido gástrico y permitir la absorción.[5] Estas necesidades farmacéuticas dictan las instrucciones de administración, como la recomendación de tragar las cápsulas/comprimidos enteros sin masticar ni triturar las formas de liberación retardada estándar.[1, 9, 11]

5. Indicaciones Terapéuticas

El omeprazol está aprobado y se utiliza clínicamente para una amplia variedad de condiciones relacionadas con la secreción ácida gástrica en adultos y niños. Las indicaciones aprobadas por agencias reguladoras como la FDA estadounidense y la AEMPS española, junto con las recomendaciones de uso clínico, incluyen:

• Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico (ERGE):
  • Tratamiento de la ERGE sintomática (pirosis, regurgitación ácida).[1, 4, 5, 9, 17, 18, 30, 32]
  • Tratamiento de la esofagitis erosiva (EE) causada por ERGE.[1, 4, 5, 9, 17, 18, 30, 31, 32]
  • Mantenimiento de la cicatrización de la EE para prevenir recidivas.[17, 18, 30, 31, 32]
• Úlcera Péptica (UP):
  • Tratamiento de la úlcera duodenal activa.[1, 2, 4, 5, 9, 14, 17, 18, 30, 31, 32]
  • Prevención de la recidiva de la úlcera duodenal.[30, 32]
  • Tratamiento de la úlcera gástrica benigna activa.[1, 2, 4, 5, 9, 14, 17, 18, 30, 31, 32]
  • Prevención de la recidiva de la úlcera gástrica.[30, 32]
• Erradicación de Helicobacter pylori:
  • En combinación con antibióticos apropiados (terapia triple o cuádruple) para erradicar la infección por H. pylori en pacientes con úlcera péptica, reduciendo así el riesgo de recurrencia.[1, 2, 3, 4, 9, 17, 18, 29, 30, 31, 32]
• Úlceras Asociadas a Antiinflamatorios No Esteroideos (AINEs):
  • Tratamiento de úlceras gástricas y duodenales inducidas por AINEs.[30, 32]
  • Prevención de úlceras gástricas y duodenales asociadas a AINEs en pacientes considerados de riesgo (p. ej., edad avanzada, historia previa de úlcera, uso concomitante de ciertos fármacos).[3, 30, 32]
• Condiciones de Hipersecreción Ácida Patológica:
  • Tratamiento de condiciones como el síndrome de Zollinger-Ellison, adenomas endocrinos múltiples y mastocitosis sistémica.[1, 2, 4, 5, 6, 9, 14, 17, 18, 29, 30, 32]
• Prevención de Hemorragia Digestiva Alta:
  • Reducción del riesgo de sangrado gastrointestinal superior en pacientes adultos críticamente enfermos.[2, 4] (Uso off-label en profilaxis de úlceras de estrés en niños críticamente enfermos mencionado por AEPED [29]).
• Acidez Frecuente (Indicación OTC):
  • Tratamiento de la acidez estomacal frecuente (definida como aquella que ocurre 2 o más días por semana) en adultos.[4, 9, 10, 11, 12, 13]

Poblaciones de Pacientes

Las indicaciones cubren tanto a adultos como a poblaciones pediátricas. Específicamente en niños, las aprobaciones varían según la edad y el peso:

• Tratamiento de la EE por ERGE: Aprobado desde 1 mes de edad en adelante (FDA).[9, 17, 18]
• Tratamiento de la ERGE sintomática y la EE: Aprobado desde 1 año de edad y ≥ 10 kg (AEMPS) [29, 30, 32]; también aprobado por FDA para ERGE sintomática a partir de 1 año [17, 18] y EE a partir de 1 año para mantenimiento.[17, 18] Dosis según peso.[1, 4, 32]
• Erradicación de H. pylori: Aprobado en combinación con antibióticos en niños mayores de 4 años y adolescentes (AEMPS).[29, 30, 32]

Existen también usos off-label (fuera de indicación aprobada) en pediatría, como el tratamiento de mantenimiento de la esofagitis erosiva grave o la profilaxis de úlceras de estrés.[29] El uso intravenoso en niños generalmente se considera off-label.[29]

Tabla 5.1: Resumen de Indicaciones Terapéuticas Clave del Omeprazol

*Nota: La edad mínima para EE varía ligeramente entre fuentes y regiones (p.ej., FDA desde 1 mes [17], AEMPS desde 1 año [32]).

La amplitud del espectro de indicaciones del omeprazol es un reflejo directo de su potente mecanismo de acción. Al inhibir de forma irreversible la H+/K+-ATPasa, la vía final común para la producción de ácido gástrico [1, 5, 14], el omeprazol aborda eficazmente una variedad de patologías. Estas incluyen aquellas causadas directamente por el exceso de ácido (como el síndrome de Zollinger-Ellison), las relacionadas con el reflujo de ácido hacia el esófago (ERGE y esofagitis erosiva), aquellas donde el ácido contribuye al daño tisular (úlcera péptica, úlceras inducidas por AINEs) y situaciones donde la supresión ácida es un componente clave de la terapia (erradicación de H. pylori, donde un pH más alto puede mejorar la eficacia antibiótica y dificultar el crecimiento bacteriano [2, 3]).

6. Posología y Administración

Formas Farmacéuticas

El omeprazol está disponible en diversas formas farmacéuticas para adaptarse a las necesidades de diferentes pacientes y vías de administración:

• Cápsulas de liberación retardada: Contienen gránulos con recubrimiento entérico. Disponibles en varias dosis (p. ej., 10 mg, 20 mg, 40 mg).[17, 18, 30, 32]
• Comprimidos de liberación retardada: Generalmente utilizados para la formulación OTC.[9, 11]
• Suspensión oral de liberación retardada / Polvo para suspensión oral: Formulaciones en sobres o paquetes que contienen gránulos para reconstituir.[1, 9, 17]
• Formulación intravenosa (IV): Disponible para pacientes que no pueden tomar medicación oral, a menudo formulada como omeprazol sódico.[23, 29]

Instrucciones de Administración

• Momento de la toma: La pauta habitual es una vez al día, antes de una comida (preferiblemente por la mañana).[1, 4, 9, 31] En algunos regímenes, como la erradicación de H. pylori o el tratamiento del síndrome de Zollinger-Ellison, puede requerirse una administración dos o incluso tres veces al día.[4, 9, 17, 32] El uso OTC es estrictamente una vez al día durante 14 días consecutivos.[9, 11, 12]
• Método de administración: Las cápsulas y comprimidos de liberación retardada deben tragarse enteros, sin triturar ni masticar, para preservar el recubrimiento entérico.[1, 9, 11] Para pacientes con dificultades de deglución, las cápsulas pueden abrirse y mezclar cuidadosamente los gránulos intactos con una pequeña cantidad de alimento blando y ácido (como puré de manzana frío) e ingerirse inmediatamente.[9] La suspensión oral también puede administrarse a través de sonda nasogástrica o gástrica siguiendo instrucciones específicas.[9, 33]
• Uso concomitante: Se pueden tomar antiácidos simultáneamente si son necesarios para el alivio sintomático rápido.[1, 31, 33] Si el paciente también toma sucralfato, el omeprazol debe administrarse al menos 30 minutos antes del sucralfato.[33]

Pautas Posológicas Típicas

La dosis y la duración del tratamiento varían considerablemente según la indicación:

• Úlcera Duodenal Activa: 20 mg una vez al día durante 4 semanas. Algunos pacientes pueden requerir 4 semanas adicionales.[4, 14, 17, 18, 30, 31]
• Úlcera Gástrica Activa: 40 mg una vez al día durante 4 a 8 semanas.[4, 14, 17, 18, 30, 31]
• Erradicación de H. pylori: Generalmente, omeprazol 20 mg dos veces al día, como parte de una terapia combinada con antibióticos (p. ej., claritromicina 500 mg BID + amoxicilina 1000 mg BID) durante 7 a 14 días.[4, 17, 18, 30, 31, 32] Existen múltiples regímenes alternativos.
• ERGE Sintomática: 20 mg una vez al día hasta por 4 semanas.[1, 4, 17, 18, 30]
• Esofagitis Erosiva (Tratamiento): 20 mg una vez al día durante 4 a 8 semanas.[1, 4, 14, 17, 18, 30, 31, 34] Puede considerarse un curso adicional si no hay respuesta.
• Esofagitis Erosiva (Mantenimiento): 20 mg una vez al día a largo plazo.[17, 18, 30, 31]
• Síndrome de Zollinger-Ellison: Dosis inicial habitual de 60 mg una vez al día. La dosis debe ajustarse individualmente según la respuesta clínica y puede ser significativamente mayor, a veces administrada en dosis divididas.[1, 14, 17, 18, 30, 32]
• Dosificación Pediátrica (ERGE/EE, edad 1-16 años): Basada en el peso corporal: 5 mg/día para 5-<10 kg; 10 mg/día para 10-<20 kg; 20 mg/día para ≥20 kg.[1, 4, 17, 18, 30, 32]
• Acidez Frecuente (OTC): 20 mg una vez al día, por la mañana antes de comer, durante 14 días consecutivos. No repetir el curso antes de 4 meses sin indicación médica.[9, 11, 12]

La notable variabilidad en las pautas de dosificación y duración del tratamiento con omeprazol refleja la diversidad de las condiciones clínicas que aborda. Los regímenes van desde cursos cortos y definidos para el autotratamiento de la acidez frecuente [9, 11] o la erradicación de H. pylori [17, 32], hasta tratamientos de duración intermedia para la cicatrización de úlceras o esofagitis [17, 31], y terapias potencialmente de muy larga duración y dosis elevadas para condiciones crónicas como el síndrome de Zollinger-Ellison [1, 17, 32] o el mantenimiento de la cicatrización de la esofagitis erosiva.[17, 31] Esta heterogeneidad subraya la necesidad imperativa de un diagnóstico preciso y la individualización del plan terapéutico, ajustando la dosis y la duración al objetivo clínico específico para cada paciente.

7. Efectos Adversos

El omeprazol es generalmente bien tolerado, especialmente en tratamientos a corto plazo. Sin embargo, como cualquier medicamento, puede causar efectos adversos, que varían en frecuencia y gravedad.

Efectos Adversos Comunes

Los efectos adversos reportados con mayor frecuencia (incidencia aproximada del 1% al 10%) en ensayos clínicos y experiencia post-comercialización incluyen [1, 3, 5, 8, 9, 13, 18, 19, 31, 32]:

• Trastornos del sistema nervioso: Cefalea.
• Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, flatulencia, estreñimiento, pólipos de las glándulas fúndicas (benignos).
• Otros: Mareos, infección del tracto respiratorio superior, tos, erupción cutánea.

En estudios pediátricos, el perfil de seguridad es similar al de los adultos, aunque los eventos del sistema respiratorio y la fiebre pueden reportarse con mayor frecuencia.[13, 18, 33]

Efectos Adversos Graves y Menos Comunes

Aunque menos frecuentes, se han descrito efectos adversos potencialmente graves:

• Gastrointestinales: Diarrea asociada a Clostridioides difficile (CDAD), que puede ser grave y persistente [8, 13, 17, 18, 19, 33]; colitis microscópica (frecuencia no conocida).[32]
• Renales: Nefritis tubulointersticial aguda (NTIA), una reacción de hipersensibilidad que puede progresar a insuficiencia renal.[8, 13, 17, 18, 19, 32] También se ha investigado una posible asociación con la progresión de la enfermedad renal crónica (ERC).[8, 13]
• Hematológicos (Raros/Muy Raros): Leucopenia, trombocitopenia, agranulocitosis, pancitopenia.[32]
• Hepáticos (Raros/Muy Raros): Aumento de las enzimas hepáticas, hepatitis (con o sin ictericia), insuficiencia hepática, encefalopatía (en pacientes con enfermedad hepática preexistente).[8, 19, 32]
• Reacciones de Hipersensibilidad/Inmunológicas: Erupción cutánea, prurito, urticaria, angioedema, fiebre, broncoespasmo, reacción/shock anafiláctico.[9, 13, 32] Lupus eritematoso cutáneo (LEC) y sistémico (LES), de nueva aparición o exacerbación de enfermedad existente.[9, 13, 17, 18, 19, 32, 33]
• Reacciones Cutáneas Adversas Graves (SCARs) (Raras/Muy Raras): Síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrólisis epidérmica tóxica (NET), reacción a fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA), eritema multiforme.[9, 19, 32]
• Neurológicos/Psiquiátricos (Poco frecuentes/Raros/Muy Raros): Mareos, parestesia, somnolencia, insomnio, vértigo, alteración del gusto, agitación, confusión, depresión, agresividad, alucinaciones.[5, 19, 32]
• Endocrinos/Metabólicos (Raros/Frecuencia no conocida): Hiponatremia [32]; Ginecomastia (muy rara).[32] (Ver riesgos a largo plazo para hipomagnesemia y deficiencia de B12).
• Musculoesqueléticos (Raros/Muy Raros): Artralgias, mialgias, debilidad muscular.[32] (Ver riesgos a largo plazo para fracturas).
• Otros: Visión borrosa (rara) [32], aumento de la sudoración [32], edema periférico.[32]

Riesgos Asociados al Uso Prolongado

El uso crónico de omeprazol, generalmente definido como más de un año (y a veces más de 3 años para la deficiencia de B12), se ha asociado con varios riesgos potenciales:

• Fracturas Óseas: Aumento del riesgo de fracturas relacionadas con la osteoporosis (cadera, muñeca, columna vertebral), especialmente con dosis altas o uso prolongado (>1 año).[5, 8, 9, 13, 17, 18, 19, 32, 33]
• Hipomagnesemia: Niveles bajos de magnesio en sangre, que pueden ser graves y manifestarse con tetania, arritmias o convulsiones. Puede asociarse a hipocalcemia e hipopotasemia. El riesgo aumenta con la duración del tratamiento (reportado a partir de 3 meses, pero más común después de 1 año). La suplementación con magnesio puede no ser suficiente, requiriendo la interrupción del IBP.[8, 13, 17, 18, 19, 32, 33]
• Deficiencia de Vitamina B12 (Cianocobalamina): Malabsorción debida a la reducción de la acidez gástrica necesaria para liberar la vitamina B12 de los alimentos. El riesgo es mayor con el uso diario prolongado (>3 años).[8, 9, 13, 17, 18, 19, 30, 33]
• Pólipos de Glándulas Fúndicas: Crecimientos benignos en el estómago asociados al uso a largo plazo.[13, 19, 32]
• Infecciones: Posible aumento del riesgo de infecciones entéricas (p. ej., C. difficile, Salmonella, Campylobacter [19]) y posiblemente neumonía adquirida en la comunidad.[8]
• Enfermedad Renal: Posible asociación con el desarrollo o progresión de la enfermedad renal crónica (ERC) [8, 13], además del riesgo conocido de NTIA.
• Riesgo de Cáncer Gástrico: Se ha sugerido una asociación con el uso a largo plazo, pero la relación causal sigue siendo controvertida y objeto de debate.[8]

Tabla 7.1: Resumen de Efectos Adversos del Omeprazol por Frecuencia y Sistema/Órgano

La aparición de efectos adversos asociados al uso prolongado, como fracturas óseas, hipomagnesemia, deficiencia de vitamina B12 y el riesgo de infecciones entéricas (especialmente CDAD), ha generado un debate considerable sobre la relación beneficio-riesgo de la terapia crónica con IBP, incluido el omeprazol.[8, 13] Si bien la causalidad directa no está establecida para todas estas asociaciones y el riesgo absoluto puede ser pequeño para muchos pacientes, la evidencia acumulada ha llevado a las agencias reguladoras y a las guías clínicas a enfatizar la necesidad de utilizar la dosis más baja eficaz durante el menor tiempo posible, reevaluar periódicamente la necesidad del tratamiento y considerar los riesgos potenciales, especialmente en poblaciones vulnerables (p. ej., ancianos, pacientes con factores de riesgo para osteoporosis o deficiencias nutricionales).[8, 13, 17, 18, 19]

8. Interacciones Farmacológicas

El metabolismo y el mecanismo de acción del omeprazol predisponen a varias interacciones farmacológicas clínicamente relevantes. Estas interacciones pueden clasificarse en dos categorías principales:

Interacciones Relacionadas con la Absorción (Dependientes del pH Gástrico)

Al elevar el pH intragástrico, el omeprazol puede alterar la absorción de fármacos cuya solubilidad y biodisponibilidad dependen del pH ácido del estómago.[1, 2, 3, 8, 19, 32]

• Disminución de la absorción: Fármacos que requieren un pH ácido para disolverse o ser absorbidos pueden tener una biodisponibilidad reducida. Ejemplos incluyen:
  • Antifúngicos azólicos (ketoconazol, itraconazol, posaconazol).[1, 2, 18, 19, 32, 33]
  • Algunos inhibidores de la tirosina quinasa (p. ej., erlotinib, dasatinib, gefitinib, pazopanib).[18, 19, 32]
  • Inhibidores de la proteasa del VIH (atazanavir, nelfinavir, rilpivirina).[1, 18, 19, 32, 33] El uso concomitante con atazanavir y nelfinavir está generalmente contraindicado.[18, 19, 32, 33]
  • Sales de hierro.[2, 32]
  • Micofenolato mofetilo (MMF).[18, 19, 32]
• Aumento de la absorción: Fármacos cuya absorción puede aumentar con un pH más alto. El ejemplo más citado es la digoxina, cuya absorción podría incrementarse ligeramente, potencialmente requiriendo monitorización.[1, 2, 18, 19, 32, 33]

Interacciones Relacionadas con el Metabolismo (Sistema CYP450)

El omeprazol es metabolizado principalmente por la isoenzima CYP2C19 y, en menor medida, por la CYP3A4. También actúa como inhibidor de la CYP2C19.[1, 2, 15, 19, 21, 32]

• Inhibición del metabolismo de otros fármacos (por omeprazol): El omeprazol puede aumentar las concentraciones plasmáticas y el riesgo de toxicidad de fármacos que son sustratos de la CYP2C19. Ejemplos significativos incluyen:
  • Clopidogrel: El omeprazol inhibe la activación de clopidogrel (que es un profármaco activado por CYP2C19) a su metabolito activo, lo que puede reducir su efecto antiagregante plaquetario.[1, 8, 15, 18, 19, 21, 32, 33] Aunque el impacto clínico de esta interacción es objeto de debate, se recomienda precaución y generalmente evitar el uso concomitante, especialmente en pacientes con alto riesgo cardiovascular.[18, 19, 32, 33]
  • Diazepam, Fenitoína, Warfarina (isómero S): El omeprazol puede aumentar los niveles de estos fármacos, requiriendo monitorización y posible ajuste de dosis.[1, 2, 8, 18, 19, 32, 33]
  • Cilostazol: El omeprazol puede aumentar significativamente los niveles de cilostazol y su metabolito activo. Se recomienda reducir la dosis de cilostazol si se usan concomitantemente.[18, 19, 32]
  • Tacrolimus: El omeprazol puede aumentar los niveles séricos de tacrolimus, requiriendo monitorización estrecha de los niveles del inmunosupresor.[1, 18, 19, 32]
  • Metotrexato: Dosis altas de metotrexato pueden tener una eliminación retardada y niveles aumentados cuando se usan con omeprazol, aumentando el riesgo de toxicidad por metotrexato. Se recomienda precaución o suspensión temporal del IBP.[8, 18, 19, 32, 33]
• Metabolismo del omeprazol afectado por otros fármacos:
  • Inductores de CYP2C19/CYP3A4: Fármacos como la rifampicina o la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden inducir el metabolismo del omeprazol, reduciendo sus niveles plasmáticos y potencialmente su eficacia.[1, 18, 19, 32]
  • Inhibidores de CYP2C19/CYP3A4: Fármacos como el voriconazol (inhibidor de ambas enzimas) pueden aumentar significativamente los niveles de omeprazol. Puede considerarse un ajuste de dosis de omeprazol, especialmente en pacientes con síndrome de Zollinger-Ellison o aquellos que son metabolizadores pobres de CYP2C19.[1, 18, 19, 32]

Otras Interacciones

• Cromogranina A (CgA): Como se mencionó en la farmacodinámica, el omeprazol aumenta los niveles de CgA, lo que puede interferir con las pruebas diagnósticas para tumores neuroendocrinos. Se debe suspender el tratamiento con omeprazol al menos 5 días (idealmente 14 días) antes de medir los niveles de CgA.[18, 19, 32, 33]
• Saquinavir: El omeprazol puede aumentar la exposición al saquinavir (sustrato de CYP3A4 y P-gp).[32]

Tabla 8.1: Interacciones Farmacológicas Significativas del Omeprazol

Las interacciones farmacológicas del omeprazol son un aspecto clínico importante, especialmente dada la frecuencia con la que se prescribe y su potencial para alterar tanto la absorción de otros fármacos (vía cambio del pH gástrico) como su metabolismo (vía inhibición de CYP2C19). La interacción con clopidogrel ha sido particularmente destacada, llevando a advertencias regulatorias y recomendaciones para evitar la combinación o usar IBP alternativos con menor potencial de interacción.[18, 19, 32] La dependencia del metabolismo en la enzima polimórfica CYP2C19 [15, 21] no solo contribuye a la variabilidad interindividual en la respuesta al omeprazol, sino que también modula la magnitud de las interacciones con otros sustratos de esta enzima. Los profesionales sanitarios deben estar atentos a estas interacciones potenciales, especialmente en pacientes polimedicados, revisando la medicación concomitante y realizando ajustes o monitorización según sea necesario.

9. Conclusiones y Perspectivas

El omeprazol, como primer inhibidor de la bomba de protones introducido en la clínica, representa un hito en el tratamiento de las enfermedades relacionadas con el ácido. Su mecanismo de acción específico y potente, basado en la inhibición irreversible de la H+/K+-ATPasa gástrica [1, 5, 14], le confiere una eficacia superior en la supresión de la secreción ácida en comparación con las terapias anteriores, permitiendo un control efectivo de condiciones como la ERGE, la úlcera péptica y el síndrome de Zollinger-Ellison.[1, 3, 14, 15]

Su perfil farmacocinético, caracterizado por ser un profármaco activado por ácido [3, 15] y metabolizado principalmente por la enzima polimórfica CYP2C19 [1, 2, 15, 21], explica tanto su selectividad de acción como la considerable variabilidad interindividual en la respuesta y el potencial de interacciones farmacológicas, especialmente con sustratos de CYP2C19 como el clopidogrel.[18, 19, 32]

Aunque generalmente bien tolerado para el uso a corto plazo [5, 9], la creciente evidencia sobre los riesgos asociados al uso prolongado (fracturas, hipomagnesemia, deficiencia de B12, infecciones por C. difficile, nefritis intersticial aguda, posible asociación con ERC) [8, 13, 17, 19] ha suscitado una necesaria reevaluación de su uso crónico. Esto es particularmente relevante dado el fenómeno bien documentado del uso excesivo o inapropiado de los IBP, tanto en el ámbito hospitalario como en la comunidad, a menudo extendiendo la duración del tratamiento más allá de la indicación inicial o utilizándolo sin una justificación clara.[7, 8, 16, 17]

El amplio uso del omeprazol, facilitado por su disponibilidad OTC [4, 9, 11, 12], requiere una educación continua tanto para los profesionales sanitarios como para los pacientes. Es crucial reforzar la importancia de utilizar la dosis efectiva más baja durante el período más corto necesario para la indicación específica, reevaluar periódicamente la necesidad del tratamiento y estar atentos a los posibles efectos adversos a largo plazo y las interacciones farmacológicas.[8, 13, 17, 19]

Perspectivas Futuras

• Medicina Personalizada: La influencia del polimorfismo de CYP2C19 en la farmacocinética y la respuesta clínica al omeprazol sugiere un potencial para la farmacogenómica en la optimización de la terapia con IBP, ajustando la dosis o eligiendo un IBP alternativo según el genotipo del paciente.[6, 21]
• Uso Racional y Desprescripción: Existe un enfoque creciente en desarrollar e implementar estrategias para promover el uso racional de los IBP y facilitar la desprescripción segura en pacientes donde el tratamiento ya no está indicado o el riesgo supera el beneficio.[7, 16]
• Investigación Continua: Se necesita más investigación para clarificar la causalidad y la magnitud del riesgo de ciertas asociaciones a largo plazo (p. ej., demencia, cáncer gástrico, ERC) y para identificar a los pacientes con mayor riesgo de efectos adversos.
• Desarrollo de Nuevas Terapias: Aunque los IBP siguen siendo el pilar del tratamiento, la investigación continúa en busca de nuevas clases de fármacos antisecretores, como los bloqueadores de ácido competitivos de potasio (P-CABs, p. ej., vonoprazan), que ofrecen diferentes perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos.[35]

En resumen, el omeprazol sigue siendo una herramienta terapéutica valiosa y fundamental en gastroenterología. Sin embargo, su uso debe ser juicioso, basado en indicaciones claras, con una evaluación continua de la necesidad y una consideración atenta de los riesgos potenciales, especialmente con la terapia prolongada. El futuro probablemente verá un enfoque más personalizado y una mayor énfasis en la optimización y racionalización de su uso.

10. Referencias

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