Ácido Acetilsalicílico (Aspirina): Un Análisis Farmacológico Exhaustivo

1. Introducción

El ácido acetilsalicílico (AAS), universalmente conocido por el nombre comercial Aspirina®, representa uno de los fármacos más emblemáticos y consumidos en la historia de la medicina.¹ Perteneciente a la familia de los salicilatos y clasificado como un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) ³, su trayectoria abarca desde remedios ancestrales hasta aplicaciones terapéuticas modernas de alta complejidad. La relevancia de la aspirina persiste no solo por su eficacia en el alivio sintomático del dolor y la fiebre, sino también por su papel fundamental en la prevención de eventos cardiovasculares.⁶

Las acciones farmacológicas principales del AAS incluyen efectos analgésicos (alivio del dolor), antipiréticos (reducción de la fiebre), antiinflamatorios y antiagregantes plaquetarios (inhibición de la formación de coágulos).¹ Esta notable versatilidad terapéutica se origina en un mecanismo de acción molecular específico que ha sido objeto de intensa investigación.

Este informe se adentra en un análisis exhaustivo del ácido acetilsalicílico, explorando su rica historia, desde los primeros usos de la corteza de sauce hasta los descubrimientos científicos que definieron su identidad y función. Se detallará su mecanismo de acción a nivel molecular, seguido de una descripción de su farmacocinética –el recorrido del fármaco a través del organismo (Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción, ADME)– y su farmacodinamia –la relación entre la dosis y los efectos fisiológicos observados–. Finalmente, se abordarán sus aplicaciones clínicas actuales y se evaluará críticamente su perfil de seguridad, incluyendo efectos secundarios, contraindicaciones y precauciones, todo ello fundamentado en la evidencia científica disponible en las fuentes consultadas.

2. Historia Fascinante de la Aspirina: De la Tradición a la Ciencia Moderna

La historia de la aspirina es un viaje notable que conecta la medicina tradicional antigua con la farmacología moderna, marcado por descubrimientos fortuitos, avances químicos y controversias sobre su autoría.

Orígenes Ancestrales

El uso de preparados derivados del sauce (Salix) para tratar el dolor y la fiebre se remonta a milenios. Civilizaciones antiguas como los sumerios y los egipcios ya empleaban la corteza de este árbol con fines medicinales.¹ En la Grecia clásica, Hipócrates (siglo V a.C.), considerado el padre de la medicina, recomendaba infusiones de corteza y hojas de sauce para aliviar dolencias.² Autores romanos como Dioscórides y Plinio el Viejo también documentaron estos usos.¹⁶ A pesar de este conocimiento ancestral, el uso médico del sauce cayó en el olvido durante siglos.¹⁶

El redescubrimiento moderno se atribuye al reverendo inglés Edward Stone, quien en 1763 comunicó a la Royal Society de Londres sus observaciones sobre la eficacia de la corteza seca del sauce blanco (Salix alba) para tratar la fiebre, basándose en la «doctrina de las signaturas» (su sabor amargo similar al de la corteza de quina, usada para la malaria) y en un autoexperimento accidental.¹ Sus pruebas en aproximadamente 50 personas confirmaron sus propiedades antipiréticas y analgésicas, sentando las bases para la investigación científica posterior.¹⁶

Aislamiento y Primeras Síntesis

El siglo XIX fue testigo de avances químicos cruciales. En 1826, Ludovico Brugnatelli aisló de la Spirea un compuesto que posteriormente sería identificado como salicina, el glucósido activo.¹ Poco después, en 1828-1829, Johann Buchner en Múnich y Henri Leroux en Francia aislaron la salicina de la corteza de sauce, mejorando Leroux el rendimiento de extracción.¹ La salicina pura fue obtenida por Merck en 1833.¹⁵

Un paso fundamental fue la conversión de la salicina en ácido salicílico, lograda por el químico italiano Raffaele Piria en 1838.¹ Aunque el ácido salicílico demostró ser terapéuticamente activo, su uso estaba limitado por su fuerte sabor amargo y, sobre todo, por su marcada acción irritante sobre la mucosa gástrica.¹

Buscando superar estos inconvenientes, el químico francés Charles Frédéric Gerhardt, en Estrasburgo, realizó en 1853 la primera síntesis del ácido acetilsalicílico (AAS) mediante la reacción de salicilato de sodio con cloruro de acetilo.¹ Gerhardt obtuvo un compuesto impuro y, sin percibir su potencial comercial o terapéutico, abandonó esta línea de investigación.¹ K. Kraut mejoró ligeramente la pureza del compuesto en 1869.¹

Paralelamente, un desarrollo industrial clave fue la síntesis económica del ácido salicílico a partir de fenol y dióxido de carbono, descrita por Hermann Kolbe en 1859 y perfeccionada por Rudolf Schmitt (Reacción de Kolbe-Schmitt).¹ Este avance hizo que el precursor del AAS fuera fácilmente accesible a escala industrial.¹

El Papel de Bayer y la Controversia del Descubrimiento

La historia comúnmente aceptada atribuye la síntesis del AAS en forma pura y estable, y por tanto el «descubrimiento» de la Aspirina, a Felix Hoffmann, un joven químico que trabajaba en los laboratorios de la compañía alemana Friedrich Bayer & Co. El 10 de agosto de 1897, Hoffmann logró acetilar el ácido salicílico utilizando anhídrido acético, obteniendo AAS puro.²¹ La narrativa tradicional, popularizada a partir de 1934, sugiere que Hoffmann estaba motivado por el deseo de encontrar un remedio para el reumatismo de su padre que fuera mejor tolerado que el salicilato de sodio.¹⁶

Sin embargo, esta versión ha sido cuestionada significativamente. Arthur Eichengrün, un químico experimentado y jefe del laboratorio de investigación farmacéutica de Bayer donde trabajaba Hoffmann, reclamó ser el verdadero artífice detrás de la aspirina.¹ Según Eichengrün, él concibió la idea de acetilar el ácido salicílico para reducir su toxicidad, basándose en conocimientos previos sobre acetilación, y le encargó a Hoffmann la tarea específica de sintetizarlo.¹ Hoffmann habría realizado la síntesis siguiendo las indicaciones de Eichengrün, posiblemente sin conocer el objetivo final.¹

Eichengrün afirmó además que el jefe de farmacología de Bayer, Heinrich Dreser, inicialmente rechazó el AAS por preocupaciones sobre posibles efectos cardíacos adversos, priorizando en cambio el desarrollo de otro compuesto sintetizado por Hoffmann bajo su dirección: la diacetilmorfina, que Bayer comercializaría como Heroína.¹⁶ Convencido del potencial del AAS, Eichengrün relató haberlo probado en sí mismo y luego haber organizado pruebas clínicas secretas a través de colegas médicos, cuyos resultados positivos finalmente convencieron a la dirección de Bayer.¹

La evidencia que apoya el papel crucial de Eichengrün incluye análisis posteriores de los cuadernos de laboratorio de Bayer y su propia publicación detallada en 1949, poco antes de su muerte.¹ El hecho de que Eichengrün fuera judío y que la narrativa centrada en Hoffmann se consolidara durante la era nazi en Alemania sugiere que factores políticos pudieron haber influido en el silenciamiento de su contribución.¹ Aunque Bayer sigue atribuyendo oficialmente la invención a Hoffmann ²¹, la investigación histórica moderna tiende a reconocer a Eichengrün como la fuerza impulsora intelectual y estratégica detrás del desarrollo y la introducción de la aspirina.¹ La historia oficial del descubrimiento de la aspirina, por tanto, ejemplifica cómo factores externos, como la política y los intereses corporativos, pueden distorsionar el reconocimiento científico, ocultando contribuciones fundamentales.

Bayer registró la marca Aspirin® en Berlín en 1899 y la lanzó inicialmente como un polvo en frascos de vidrio, seguido un año después por la forma de tableta, una de las primeras en comercializarse.¹⁶ El nombre deriva de «A» por acetilo, «spir» por el ácido espírico (otro nombre del ácido salicílico, derivado de la planta Spiraea ulmaria), e «ina» como sufijo común para medicamentos en la época.⁷

Descifrando el Misterio: El Mecanismo de Acción

A pesar de su éxito comercial y terapéutico inmediato, el mecanismo por el cual la aspirina ejercía sus efectos permaneció desconocido durante más de 70 años.¹⁶ El avance decisivo llegó en 1971, cuando el farmacólogo británico Sir John Vane demostró que la aspirina y fármacos similares actúan inhibiendo la biosíntesis de prostaglandinas, mediadores químicos clave en la inflamación, el dolor y la fiebre.¹⁰ Este descubrimiento no solo clarificó el funcionamiento de uno de los medicamentos más utilizados del mundo, sino que también abrió nuevas vías para la investigación farmacológica. Por este trabajo fundamental sobre las prostaglandinas y sustancias relacionadas, John Vane compartió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1982 con Sune Bergström y Bengt Samuelsson.²⁸

Hitos Posteriores

La historia de la aspirina continuó con hitos notables, como su inclusión en el botiquín de la misión Apolo 11 a la Luna en 1969 ²⁸, su reconocimiento en el Libro Guinness de los Récords como el analgésico más vendido del mundo en 1991 ²⁸, y su incorporación al Museo Nacional de Historia Americana del Instituto Smithsoniano en 1999, coincidiendo con el centenario de su patente.²⁸ Bayer ha seguido innovando, introduciendo tecnologías como las micropartículas activas en 2014 para una acción más rápida.²⁸

3. Mecanismo de Acción Molecular: Cómo Funciona la Aspirina

La comprensión del mecanismo de acción de la aspirina a nivel molecular es fundamental para explicar su amplio espectro de efectos terapéuticos y adversos. Su acción principal se centra en la inhibición de las enzimas ciclooxigenasa (COX).

El Blanco Molecular: La Ciclooxigenasa (COX)

La aspirina pertenece a la clase de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y ejerce sus efectos inhibiendo las isoformas de la enzima ciclooxigenasa: COX-1 y COX-2.³ Estas enzimas son cruciales en la cascada del ácido araquidónico, catalizando la conversión de este ácido graso liberado de las membranas celulares en intermediarios inestables (endoperóxidos como PGG2 y PGH2), que luego son transformados en diversas moléculas bioactivas conocidas como prostanoides, incluyendo las prostaglandinas (PGs) y los tromboxanos (TXs).³ Estos mediadores lipídicos desempeñan papeles vitales en una multitud de procesos fisiológicos y patológicos, como la inflamación, la percepción del dolor, la regulación de la temperatura corporal, la protección de la mucosa gástrica, la función renal y la hemostasia.³

Una Inhibición Única: Acetilación Irreversible

A diferencia de la mayoría de los AINEs, que actúan como inhibidores competitivos y reversibles de las COX, la aspirina posee un mecanismo de acción único y distintivo: la inhibición irreversible por acetilación covalente.³ La molécula de AAS transfiere su grupo acetilo (CH3​CO−) a un residuo específico de serina dentro del sitio activo de la enzima COX. Específicamente, acetila la Serina 530 en la COX-1 y la Serina 516 en la COX-2.¹⁰ Esta modificación covalente bloquea estéricamente el canal hidrofóbico por el cual el sustrato (ácido araquidónico) accede al sitio catalítico de la enzima, impidiendo así la formación de prostanoides.³⁸

La naturaleza irreversible de esta acetilación significa que la enzima COX queda permanentemente inactivada. La recuperación de la actividad de la COX en una célula o tejido requiere la síntesis de nuevas moléculas enzimáticas.³⁸ Esta característica tiene implicaciones farmacológicas profundas, especialmente en células anucleadas como las plaquetas. Las plaquetas, al carecer de núcleo, no pueden sintetizar nuevas proteínas. Por lo tanto, cuando la COX-1 plaquetaria es acetilada irreversiblemente por la aspirina, la inhibición de la producción de tromboxano A2 (TXA2) persiste durante toda la vida útil de la plaqueta, que es de aproximadamente 7 a 10 días.⁸ Esto contrasta marcadamente con la corta vida media plasmática del propio AAS (aproximadamente 15 minutos ³⁸) y de su principal metabolito activo, el salicilato (2-3 horas a dosis terapéuticas ⁴⁰). Esta disociación entre la farmacocinética del fármaco y la duración de su efecto farmacodinámico antiplaquetario explica por qué dosis bajas y únicas diarias de aspirina son suficientes para mantener una inhibición significativa de la función plaquetaria, siendo la base de su uso en la prevención cardiovascular a largo plazo.

Consecuencias Bioquímicas

La consecuencia directa de la inhibición de COX por la aspirina es una reducción drástica en la producción de PGs (como PGE2, PGD2, PGF2α y prostaciclina o PGI2) y de TXA2.³ Es importante notar que el principal metabolito de la aspirina, el ácido salicílico (salicilato), también posee actividad antiinflamatoria, aunque actúa como un inhibidor reversible y menos potente de las COX.³ Algunos efectos de la aspirina, especialmente a dosis más altas, podrían estar mediados también por el salicilato a través de mecanismos independientes de la inhibición de COX, como la interferencia con cascadas de señalización celular o factores de transcripción como NF-κB.³⁹

Fundamento Molecular de los Efectos Terapéuticos

La reducción en la síntesis de prostanoides específicos explica los diversos efectos farmacológicos de la aspirina:

• Antiinflamación: La disminución de PGs proinflamatorias, principalmente PGE2 y PGI2, en los tejidos inflamados reduce la vasodilatación, la permeabilidad capilar y el edema asociados a la respuesta inflamatoria.⁸ La aspirina también puede interferir con otros mediadores inflamatorios como las cininas e inhibir la migración de leucocitos.¹⁰
• Analgesia: Las PGs (especialmente PGE2 y PGI2) sensibilizan las terminaciones nerviosas periféricas (nociceptores) a estímulos dolorosos y a la acción de otros mediadores como la bradiquinina y la histamina. Al inhibir su producción, la aspirina reduce esta sensibilización, elevando el umbral del dolor y aliviando el dolor de intensidad leve a moderada.⁸ También puede existir un componente analgésico central a nivel subcortical.¹⁰
• Antipiresis: La fiebre es causada por pirógenos (endógenos o exógenos) que inducen la producción de PGE2 en el hipotálamo, lo que eleva el punto de ajuste del termostato corporal. La aspirina inhibe esta síntesis de PGE2 hipotalámica, permitiendo que la temperatura corporal vuelva a la normalidad a través de mecanismos como la vasodilatación periférica y la sudoración.⁸
• Antiagregación Plaquetaria: Este efecto se debe casi exclusivamente a la inhibición irreversible de la COX-1 en las plaquetas, lo que impide la síntesis de TXA2.² El TXA2 es un potente inductor de la agregación plaquetaria y vasoconstrictor. Al bloquear su producción, la aspirina reduce la capacidad de las plaquetas para formar trombos, lo cual es fundamental en la prevención de eventos cardiovasculares oclusivos.⁵

Inhibición Diferencial COX-1 vs. COX-2

Las dos isoformas principales de la ciclooxigenasa, COX-1 y COX-2, tienen distribuciones tisulares y funciones distintas. La COX-1 se expresa constitutivamente en la mayoría de los tejidos y participa en funciones fisiológicas homeostáticas, como la protección de la mucosa gástrica (mediante la producción de PGE2 y PGI2), la regulación del flujo sanguíneo renal y la producción de TXA2 plaquetario para la hemostasia.¹⁰ La COX-2, por otro lado, es generalmente inducible; sus niveles aumentan significativamente en sitios de inflamación por estímulos como citoquinas y factores de crecimiento, y es la principal fuente de prostanoides mediadores de la inflamación y el dolor.¹⁰

La aspirina es un inhibidor no selectivo, bloqueando ambas isoformas.³ La inhibición de la COX-1 es responsable tanto del efecto terapéutico antiplaquetario como de los efectos adversos más comunes, particularmente la toxicidad gastrointestinal (debido a la reducción de PGs citoprotectoras).¹¹ La inhibición de la COX-2 se considera la principal responsable de los efectos antiinflamatorios y analgésicos de la aspirina y otros AINEs.¹⁰ Esta dicotomía funcional fue la que impulsó la búsqueda de AINEs que inhibieran selectivamente la COX-2 (los «coxibs»), con la hipótesis de que mantendrían la eficacia antiinflamatoria y analgésica pero con una menor incidencia de efectos secundarios gastrointestinales asociados a la inhibición de COX-1. Si bien esta estrategia tuvo éxito parcial en reducir el daño GI, posteriormente se asoció a los coxibs con un aumento del riesgo cardiovascular, subrayando la complejidad de la biología de los prostanoides.

4. Farmacocinética: El Viaje de la Aspirina en el Organismo (ADME)

La farmacocinética describe cómo el organismo maneja un fármaco, abarcando los procesos de Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción (ADME). Comprender la farmacocinética del ácido acetilsalicílico (AAS) y su principal metabolito activo, el ácido salicílico (salicilato), es esencial para optimizar su uso terapéutico y manejar su toxicidad.

Absorción (A)

• Vías de Administración: La vía principal de administración es la oral.¹¹ Existen diversas formas farmacéuticas orales, incluyendo comprimidos convencionales, masticables, efervescentes, con recubrimiento entérico (para proteger la mucosa gástrica) y de liberación retardada.² También se dispone de formulaciones para administración rectal ¹¹ e intravenosa.¹⁷
• Sitio y Mecanismo: Tras la administración oral, el AAS se absorbe rápidamente, principalmente por difusión pasiva. Debido a su naturaleza ácida (pKa ≈ 3.5), la absorción comienza en el estómago, donde el pH ácido favorece la forma no ionizada y liposoluble.¹⁰ Sin embargo, la mayor parte de la absorción ocurre en la porción proximal del intestino delgado, debido a su vasta superficie de absorción.¹¹ La absorción es sensible al pH del medio.¹¹
• Velocidad y Grado de Absorción: La velocidad de absorción varía según la formulación. Las formas líquidas, efervescentes o en polvo se absorben más rápidamente que los comprimidos sólidos.¹⁷ Los comprimidos con recubrimiento entérico o de liberación retardada tienen una absorción más lenta y retrasada, diseñados para liberar el fármaco en el intestino.³ La presencia de alimentos o antiácidos puede disminuir la velocidad de absorción, pero generalmente no reduce significativamente la cantidad total absorbida (biodisponibilidad).³⁸ Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) de AAS se alcanzan típicamente en 1 hora para formulaciones de liberación inmediata y entre 4-6 horas para las de liberación retardada.⁴⁰ La Cmax del salicilato se alcanza generalmente entre 1 y 2 horas después de la dosis de AAS.³⁸

Distribución (D)

• Unión a Proteínas Plasmáticas: Una vez absorbido y tras su rápida hidrólisis a salicilato, este metabolito activo se une extensamente a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. El grado de unión es dependiente de la concentración, siendo aproximadamente del 80-90% a concentraciones terapéuticas.³ La unión del AAS intacto es considerablemente menor.⁴⁵ Esta alta unión a proteínas es clínicamente relevante, ya que el salicilato puede desplazar a otros fármacos de sus sitios de unión (o ser desplazado por ellos), potenciando sus efectos o toxicidad (ej. warfarina, metotrexato, sulfonilureas, ácido valproico).³
• Volumen de Distribución (Vd): El salicilato tiene un volumen de distribución relativamente bajo, estimado entre 0.1 y 0.2 L/kg a concentraciones bajas, lo que indica que se distribuye principalmente en el espacio extracelular.⁴⁰ Sin embargo, el Vd aumenta a concentraciones más altas o en estados de acidosis, facilitando la penetración en los tejidos.⁴⁰ Se distribuye ampliamente en la mayoría de los tejidos y fluidos corporales.¹¹
• Paso a través de Barreras: El AAS y el salicilato atraviesan la barrera placentaria, pudiendo afectar al feto.³ También se excretan en la leche materna, lo que requiere precaución durante la lactancia.³

Metabolismo (M)

• Hidrólisis del AAS: El AAS es una prodroga que se hidroliza rápidamente a su forma activa, el ácido salicílico (salicilato). Esta conversión ocurre por acción de enzimas esterasas presentes en la pared gastrointestinal, la sangre (plasma) y, de forma importante, en el hígado durante el primer paso hepático.¹¹ La vida media del AAS intacto en plasma es muy corta, de aproximadamente 15 minutos.³⁸
• Metabolismo del Salicilato: El salicilato es posteriormente metabolizado, principalmente en el hígado, a través de varias vías conjugativas. Los principales metabolitos son el ácido salicilúrico (conjugado con glicina), el glucurónido fenólico (éter) y el glucurónido acilo (éster).⁸ Una pequeña fracción se hidroxila a ácido gentísico y otros ácidos hidroxibenzoicos.⁸ Estas vías metabólicas son de capacidad limitada y pueden saturarse a dosis altas o en casos de sobredosis.⁴⁰
• Vida Media (t½): Como se mencionó, la t½ del AAS es de ~15 minutos.³⁸ La t½ del salicilato depende de la dosis. A dosis terapéuticas bajas, sigue una cinética de primer orden y su t½ es de 2 a 3 horas.⁴⁰ Sin embargo, a dosis antiinflamatorias altas o en sobredosis, las vías metabólicas se saturan, la cinética cambia a orden cero (o mixta) y la t½ se prolonga significativamente, pudiendo alcanzar 15 a 30 horas o más.⁴⁰ Esta cinética dosis-dependiente es crucial en la toxicología de los salicilatos.

Excreción (E)

• Vía Principal: La principal vía de eliminación del salicilato y sus metabolitos es la renal ³, representando entre el 80% y el 100% de la dosis eliminada.⁴⁰ Se excretan tanto salicilato libre como sus metabolitos conjugados, siendo el ácido salicilúrico el principal (aproximadamente 75%).⁸
• Dependencia del pH Urinario: La excreción renal del salicilato libre es altamente dependiente del pH urinario. El salicilato es un ácido débil (pKa ≈ 3.0). En orina ácida, predomina la forma no ionizada, que es más liposoluble y puede ser reabsorbida pasivamente en los túbulos renales, disminuyendo su excreción (solo un 5-10% se excreta como salicilato libre).⁸ Por el contrario, en orina alcalina (pH > 7.5), predomina la forma ionizada, que es menos liposoluble, queda «atrapada» en la luz tubular y se excreta mucho más eficientemente (hasta un 85% como salicilato libre).⁸ Esta característica farmacocinética es la base racional para el uso de la alcalinización urinaria (mediante la administración de bicarbonato de sodio) como medida para acelerar la eliminación de salicilatos en casos de intoxicación.¹⁷

Tabla 1: Resumen de Parámetros Farmacocinéticos Clave de Aspirina (AAS) y Salicilato

5. Farmacodinámica: Los Efectos de la Aspirina en el Cuerpo

La farmacodinamia estudia los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos en el organismo y sus mecanismos de acción. En el caso de la aspirina, sus efectos están intrínsecamente ligados a la inhibición de la síntesis de prostanoides, pero la magnitud y el tipo de efecto dependen marcadamente de la dosis administrada.

Relación Dosis-Respuesta

La aspirina exhibe una clara relación dosis-respuesta para sus diferentes acciones farmacológicas:

• Dosis Bajas (Antiagregantes): Dosis diarias tan bajas como 75-100 mg (hasta 162 mg o incluso 325 mg en algunos contextos agudos) son suficientes para lograr una inhibición casi completa y duradera de la producción de TXA2 por la COX-1 plaquetaria.⁹ Este es el rango de dosis utilizado para la prevención cardiovascular primaria y secundaria.⁵ La eficacia a dosis tan bajas se explica por la acetilación irreversible de la COX-1 en las plaquetas anucleadas, que no pueden regenerar la enzima.
• Dosis Moderadas (Analgésicas/Antipiréticas): Para aliviar el dolor leve a moderado y reducir la fiebre, se requieren dosis más altas, típicamente de 500 mg a 1000 mg administradas cada 4 a 6 horas.² Estas dosis logran concentraciones suficientes de salicilato en los tejidos periféricos y en el sistema nervioso central para inhibir la producción de PGs implicadas en la nocicepción y la termorregulación.¹⁰
• Dosis Altas (Antiinflamatorias): Los efectos antiinflamatorios significativos, necesarios para tratar condiciones como la artritis reumatoide o la fiebre reumática, generalmente requieren dosis diarias totales elevadas, del orden de 4 a 8 gramos en adultos, administradas en dosis divididas.⁶ A estas dosis, se alcanzan concentraciones plasmáticas de salicilato más altas (típicamente 150-300 mcg/mL ¹⁷) que producen una inhibición más profunda de la síntesis de PGs (especialmente mediada por COX-2) en los sitios de inflamación. A estas dosis elevadas también pueden manifestarse otros efectos farmacológicos del salicilato, como efectos uricosúricos (aumento de la excreción de ácido úrico) e hipoglucemiantes.³

Esta marcada dependencia de la dosis sugiere que, si bien la inhibición de COX es el mecanismo fundamental subyacente a todos los efectos, la magnitud de la inhibición requerida en diferentes compartimentos (plaquetas vs. SNC vs. tejido inflamado) varía considerablemente. Además, a dosis altas, mecanismos adicionales no mediados por la inhibición de COX, como la modulación de factores de transcripción ³⁹ o el desacoplamiento de la fosforilación oxidativa por el salicilato ⁸, podrían contribuir a los efectos observados, tanto terapéuticos como tóxicos.

Impacto Fisiológico Adicional

Más allá de sus efectos terapéuticos primarios, la inhibición de prostanoides por la aspirina impacta diversos sistemas fisiológicos, lo que explica muchos de sus efectos adversos:

• Sistema Gastrointestinal: La inhibición de la COX-1 gástrica reduce la síntesis de PGs (PGE2, PGI2) que son esenciales para mantener la integridad de la mucosa gástrica (estimulan la secreción de moco y bicarbonato, y mantienen el flujo sanguíneo). Su disminución deja la mucosa vulnerable al daño por el ácido gástrico, llevando a irritación, erosiones, úlceras y sangrado.³ El propio AAS también ejerce un efecto irritante tópico directo.³
• Sistema Renal: Las PGs vasodilatadoras (PGE2, PGI2) juegan un papel importante en el mantenimiento del flujo sanguíneo renal y la tasa de filtración glomerular, especialmente en situaciones de compromiso circulatorio (insuficiencia cardíaca, depleción de volumen, enfermedad renal preexistente). La inhibición de estas PGs por la aspirina puede llevar a vasoconstricción renal, reducción del flujo sanguíneo, retención de sodio y agua, edema, e incluso precipitar una insuficiencia renal aguda en pacientes susceptibles.³
• Sistema Respiratorio: En un subgrupo de pacientes con asma, especialmente aquellos con poliposis nasal, la aspirina y otros AINEs pueden desencadenar una reacción de hipersensibilidad conocida como Enfermedad Respiratoria Exacerbada por Aspirina (EREA) o Tríada de Samter. Se cree que esto se debe a una desviación del metabolismo del ácido araquidónico hacia la vía de la lipoxigenasa, con sobreproducción de leucotrienos broncoconstrictores, al bloquearse la vía COX.³ A dosis tóxicas, los salicilatos estimulan directamente el centro respiratorio bulbar, causando hiperventilación y alcalosis respiratoria inicial.⁴⁰
• Sistema Hematológico: El efecto antiagregante plaquetario irreversible prolonga el tiempo de sangrado.³ A dosis altas, puede inhibir la síntesis hepática de factores de coagulación dependientes de vitamina K, causando hipoprotrombinemia.³ En pacientes con deficiencia hereditaria de la enzima Glucosa-6-Fosfato Deshidrogenasa (G6PD), la aspirina (especialmente a dosis altas) puede inducir estrés oxidativo en los eritrocitos y precipitar una crisis de anemia hemolítica aguda.³
• Metabolismo y Equilibrio Ácido-Base: A dosis tóxicas, los salicilatos desacoplan la fosforilación oxidativa mitocondrial, interfiriendo con la producción de ATP y aumentando el metabolismo anaeróbico, lo que lleva a la acumulación de ácido láctico y pirúvico y contribuye a la acidosis metabólica.⁸ La combinación de estimulación respiratoria central (alcalosis respiratoria) y acidosis metabólica periférica crea un trastorno ácido-base complejo característico de la intoxicación grave por salicilatos.¹³ A dosis analgésicas, la aspirina puede aumentar los niveles de ácido úrico, mientras que a dosis antiinflamatorias altas tiene un efecto uricosúrico.³ Dosis altas también pueden potenciar el efecto de la insulina y causar hipoglucemia.³

6. Aplicaciones Terapéuticas Actuales: Usos Clínicos de la Aspirina

La aspirina mantiene un lugar relevante en la terapéutica moderna, aunque sus indicaciones se han refinado con el tiempo a medida que se ha comprendido mejor su perfil de beneficio-riesgo y han surgido alternativas.

Manejo del Dolor y la Fiebre

La aspirina está indicada para el alivio sintomático del dolor de intensidad leve a moderada, como cefaleas, dolores dentales, dolores menstruales, dolores musculares (mialgias, contracturas) y dolor de espalda (lumbalgia).² También es eficaz como antipirético para reducir la fiebre.² Estas indicaciones están generalmente restringidas a adultos y adolescentes mayores de 16 años debido al riesgo de Síndrome de Reye en poblaciones más jóvenes.¹² La dosis típica para estos fines es de 500 mg a 1000 mg por toma, repetida cada 4 a 6 horas según sea necesario, sin exceder los 4 gramos al día.¹⁴

Control de la Inflamación

Históricamente, la aspirina fue un pilar en el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Aún se considera una opción para condiciones como la fiebre reumática, la artritis reumatoide y la osteoartritis, aunque a menudo se prefieren otros AINEs con potencialmente mejor tolerabilidad gastrointestinal a las altas dosis requeridas.⁶ También puede usarse (a menudo off-label) para otras condiciones inflamatorias como la pericarditis o trastornos musculoesqueléticos como tendinitis y bursitis.⁶ Las dosis antiinflamatorias son considerablemente más altas, generalmente entre 4 y 8 gramos diarios en adultos, divididas en varias tomas.⁴⁹ En niños con indicaciones específicas como la Artritis Idiopática Juvenil (AIJ), las dosis son de 80-100 mg/kg/día.¹²

Prevención Cardiovascular

El uso más extendido y quizás más impactante de la aspirina en la actualidad es como agente antiagregante plaquetario para la prevención de eventos cardiovasculares trombóticos, utilizando dosis bajas diarias.³

• Prevención Secundaria: El beneficio de la aspirina a dosis bajas (típicamente 75-162 mg/día, siendo 81 mg o 100 mg las más comunes) está firmemente establecido en pacientes que ya han sufrido un evento cardiovascular (prevención secundaria).⁵ Esto incluye pacientes post-infarto de miocardio, post-accidente cerebrovascular (ACV) isquémico o ataque isquémico transitorio (AIT), con angina de pecho estable o inestable, o tras procedimientos de revascularización coronaria (bypass o colocación de stent).⁵ En estos casos, la aspirina reduce significativamente el riesgo de eventos recurrentes (infarto, ACV) y la mortalidad cardiovascular.⁴⁵
• Prevención Primaria: El papel de la aspirina en la prevención primaria (en individuos sin enfermedad cardiovascular establecida) es mucho más controvertido y ha evolucionado significativamente.⁹ Si bien estudios anteriores sugerían un beneficio, ensayos clínicos aleatorizados más recientes y a gran escala han demostrado que, en muchas poblaciones de riesgo bajo a moderado, el modesto beneficio en la reducción de eventos isquémicos se ve contrarrestado o incluso superado por un aumento significativo en el riesgo de sangrado mayor (gastrointestinal, intracraneal).⁹ Por ello, las guías clínicas actuales ya no recomiendan el uso rutinario de aspirina en prevención primaria para la mayoría de los adultos.⁵¹ Su uso puede considerarse de forma individualizada en ciertos subgrupos con un riesgo cardiovascular muy alto (ej., riesgo calculado a 10 años >10-20% según la guía, pacientes con diabetes y múltiples factores de riesgo adicionales) y un riesgo de sangrado bajo, siempre tras una discusión detallada entre el médico y el paciente sobre los beneficios y riesgos potenciales.⁶ La creciente evidencia sobre el riesgo de sangrado, incluso a dosis bajas, está impulsando un cambio desde recomendaciones generalizadas hacia decisiones personalizadas, sopesando cuidadosamente el riesgo trombótico frente al hemorrágico de cada individuo.

Indicaciones Pediátricas Específicas

Aunque su uso general está contraindicado en menores de 16 años por el riesgo de Síndrome de Reye ¹², la aspirina sigue siendo un tratamiento esencial bajo supervisión médica estricta para dos condiciones pediátricas específicas:

• Enfermedad de Kawasaki: Es una vasculitis aguda que afecta principalmente a niños pequeños. La aspirina se utiliza a dosis altas (antiinflamatorias, ej. 80-100 mg/kg/día) durante la fase febril aguda para reducir la inflamación y prevenir complicaciones coronarias (aneurismas), seguida de dosis bajas (antiagregantes, ej. 3-5 mg/kg/día) durante varias semanas o a largo plazo.¹⁰
• Artritis Idiopática Juvenil (AIJ) y Fiebre Reumática: La aspirina puede usarse como agente antiinflamatorio y analgésico en estas enfermedades reumáticas pediátricas, aunque a menudo se consideran otros AINEs como primera línea debido al perfil de seguridad.¹⁰ Las dosis antiinflamatorias son altas (ej. 75-100 mg/kg/día).¹²

Tabla 2: Guía de Indicaciones y Dosis Recomendadas de Aspirina

7. Perfil de Seguridad: Efectos Secundarios, Riesgos y Contraindicaciones

A pesar de sus indudables beneficios terapéuticos, la aspirina no está exenta de riesgos. Su perfil de seguridad requiere una cuidadosa consideración, especialmente en relación con sus efectos gastrointestinales y hemorrágicos, y la existencia de contraindicaciones y precauciones específicas.

Efectos Adversos Comunes y Graves

• Gastrointestinales: Son los efectos adversos más frecuentes asociados al uso de aspirina, afectando a un 5-7% de los pacientes.⁴² Incluyen síntomas como dispepsia (indigestión), ardor de estómago, náuseas, vómitos y dolor abdominal.² El riesgo más serio es el desarrollo de erosiones, úlceras gástricas o duodenales, que pueden complicarse con hemorragia gastrointestinal (manifestada como melenas -heces negras- o hematemesis -vómito de sangre-) o, más raramente, perforación.³ Este riesgo existe incluso con las dosis bajas utilizadas en prevención cardiovascular y aumenta con la dosis, la duración del tratamiento, la edad avanzada, el consumo concomitante de alcohol y el uso simultáneo de otros AINEs, corticosteroides o anticoagulantes.¹³ Las formulaciones con recubrimiento entérico pueden reducir la irritación gástrica directa, pero no eliminan el riesgo de úlcera o sangrado derivado de la inhibición sistémica de las prostaglandinas protectoras.³
• Sangrado: Debido a su efecto antiagregante plaquetario irreversible, la aspirina aumenta el riesgo general de sangrado.³ Esto puede manifestarse como sangrado de encías, epistaxis (sangrado nasal), hematomas (moratones) fáciles, sangrado urogenital o, más gravemente, hemorragia gastrointestinal o intracraneal (esta última es rara pero potencialmente fatal, especialmente en pacientes hipertensos no controlados).⁴² Se requiere extrema precaución antes y después de procedimientos quirúrgicos o extracciones dentales; generalmente se recomienda suspender la aspirina al menos una semana antes de la intervención para permitir la recuperación de la función plaquetaria.⁵
• Hipersensibilidad: Pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad, que van desde erupciones cutáneas (urticaria, exantema), prurito y angioedema (hinchazón de cara, labios, garganta) hasta reacciones respiratorias graves como rinitis y broncoespasmo.³ Los pacientes con asma preexistente, especialmente aquellos con pólipos nasales, tienen un riesgo particular de desarrollar broncoespasmo severo (asma inducida por aspirina o EREA).³ Existe reactividad cruzada con otros AINEs.⁴²
• Renales: Como se describió en la farmacodinamia, la aspirina puede causar retención de sodio y agua, edema y, en pacientes susceptibles, deterioro de la función renal o insuficiencia renal aguda.³ El uso crónico a dosis altas puede llevar a nefritis intersticial.³
• Hepáticos: Es posible un aumento de las transaminasas hepáticas. Raramente puede causar daño hepático grave o hepatitis, observándose con mayor frecuencia en pacientes con Artritis Idiopática Juvenil tratados con dosis altas.³
• Salicilismo (Toxicidad Crónica): La administración prolongada de dosis altas (generalmente >100 mg/kg/día) puede llevar a un cuadro de intoxicación crónica leve conocido como salicilismo.⁴² Los síntomas característicos incluyen tinnitus (zumbido en los oídos), disminución de la audición (sordera), mareos, cefalea, confusión, sudoración e hiperventilación.¹² Estos síntomas suelen aparecer a concentraciones plasmáticas de salicilato entre 150 y 300 µg/mL y generalmente se resuelven al reducir la dosis.¹⁷
• Toxicidad Aguda (Sobredosis): La ingestión de una dosis única elevada (tóxica >150 mg/kg, grave >300 mg/kg, letal 300-500 mg/kg) puede causar una intoxicación aguda grave.¹² Se caracteriza por alteraciones complejas del equilibrio ácido-base (alcalosis respiratoria inicial seguida de acidosis metabólica), alteraciones electrolíticas, fiebre (hiperpirexia), deshidratación, síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos), y afectación multiorgánica, incluyendo el sistema nervioso central (confusión, agitación, letargo, convulsiones, coma), edema pulmonar no cardiogénico, insuficiencia renal y colapso cardiovascular.¹² Requiere manejo médico urgente.

Síndrome de Reye

El Síndrome de Reye es una complicación rara pero extremadamente grave, caracterizada por una encefalopatía aguda (inflamación y disfunción cerebral) y una degeneración grasa del hígado, que puede conducir rápidamente a daño cerebral permanente o la muerte.³

• Asociación: Este síndrome se ha asociado de forma casi exclusiva con el uso de aspirina u otros salicilatos en niños y adolescentes (menores de 16 años) durante el curso de una infección viral, típicamente gripe (influenza A o B) o varicela.⁵ La causa exacta no se conoce completamente, pero se cree que la combinación del virus y el salicilato desencadena una disfunción mitocondrial.⁶⁴
• Consecuencias Clínicas y Regulatorias: El descubrimiento de esta asociación a través de la farmacovigilancia post-comercialización representó un hito en la seguridad pediátrica. Llevó a una contraindicación formal del uso de aspirina para tratar la fiebre o el dolor asociados a procesos virales en niños y adolescentes menores de 16 años en la mayoría de los países.¹² Las formulaciones de «aspirina infantil» fueron retiradas del mercado de venta libre en muchos lugares.⁵⁸ Este caso subraya la importancia crítica de la monitorización continua de la seguridad de los medicamentos después de su comercialización para identificar riesgos raros pero graves y adaptar la práctica clínica en consecuencia, protegiendo así la salud pública.

Contraindicaciones

El uso de aspirina está absolutamente contraindicado en las siguientes situaciones:

• Hipersensibilidad conocida al AAS, otros salicilatos o cualquier AINE, incluyendo pacientes con antecedentes de asma, urticaria o rinitis inducida por estos fármacos.³
• Úlcera péptica (gástrica o duodenal) activa, o antecedentes de úlcera recurrente o hemorragia gastrointestinal.²
• Diátesis hemorrágica o trastornos de la coagulación como hemofilia.⁵
• Insuficiencia renal, hepática o cardíaca grave.¹²
• Tratamiento concomitante con metotrexato a dosis iguales o superiores a 15 mg por semana (riesgo de toxicidad hematológica grave).¹⁴
• Niños y adolescentes menores de 16 años para el tratamiento de fiebre o dolor (riesgo de Síndrome de Reye), excepto en indicaciones específicas como Kawasaki o AIJ bajo supervisión médica.¹²
• Tercer trimestre del embarazo a dosis superiores a 100 mg al día (riesgo para el feto y la madre).³

Precauciones Especiales

Se debe tener precaución al usar aspirina en pacientes con:

• Asma (riesgo de broncoespasmo).³
• Deficiencia de Glucosa-6-Fosfato Deshidrogenasa (G6PD) (riesgo de hemólisis).³
• Hipertensión arterial no controlada (aumento del riesgo de sangrado, especialmente intracraneal).⁵
• Gota (puede aumentar los niveles de ácido úrico a dosis bajas/moderadas).³
• Consumo habitual de alcohol (aumenta el riesgo de hemorragia gástrica).⁶
• Cirugía programada o extracción dental (suspender 1 semana antes).⁵
• Edad avanzada (mayor riesgo de efectos adversos, especialmente GI y renales).⁴³
• Insuficiencia renal o hepática leve a moderada (requiere ajuste de dosis o monitorización).³

Interacciones Farmacológicas Significativas

La aspirina interactúa con numerosos fármacos, pudiendo aumentar el riesgo de toxicidad o disminuir la eficacia terapéutica:

• Aumentan el riesgo de sangrado: Anticoagulantes (warfarina, heparina, ACOD), otros antiagregantes plaquetarios (clopidogrel, ticagrelor), otros AINEs, Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS), corticosteroides sistémicos y alcohol.³
• Aumentan la toxicidad de: Metotrexato (interacción potencialmente fatal a dosis altas de MTX), ácido valproico, digoxina, litio, fenitoína, sulfonilureas e insulina (riesgo de hipoglucemia), vancomicina (riesgo de ototoxicidad), acetazolamida.³
• Disminuyen el efecto de: Antihipertensivos como Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (IECA), Antagonistas de los Receptores de Angiotensina II (ARA II) y beta-bloqueantes; diuréticos; fármacos uricosúricos (probenecid, sulfinpirazona); interferón alfa.³
• Interacción específica: El ibuprofeno, si se administra de forma concomitante o poco antes que la aspirina a dosis bajas, puede inhibir competitivamente el acceso del AAS a la COX-1 plaquetaria, antagonizando su efecto antiagregante cardioprotector.² Otros AINEs como diclofenaco o metamizol no parecen presentar esta interacción.³ Antiácidos pueden aumentar la excreción renal de salicilatos al alcalinizar la orina.⁴³

Uso en Embarazo y Lactancia

• Embarazo: La aspirina atraviesa la barrera placentaria.³ Su uso, especialmente a dosis altas y/o durante el tercer trimestre, se asocia a riesgos para el feto y el neonato, incluyendo el cierre prematuro del ductus arterioso, hipertensión pulmonar fetal, disfunción renal, sangrado y prolongación del parto.³ Por ello, las dosis superiores a 100 mg/día están contraindicadas en el tercer trimestre.¹⁴ Sin embargo, la aspirina a dosis bajas (típicamente 81 a 150 mg/día) se utiliza bajo indicación y supervisión médica estricta para la prevención de la preeclampsia en mujeres embarazadas consideradas de alto riesgo. Para máxima eficacia, este tratamiento debe iniciarse preferiblemente antes de la semana 16 de gestación.³ Los estudios disponibles sugieren que estas dosis bajas no aumentan significativamente el riesgo de aborto espontáneo, malformaciones congénitas mayores o problemas del desarrollo a corto plazo en el bebé.⁶⁷ La aspirina se clasifica en las categorías C (1er y 2º trimestre) y D (3er trimestre) de la FDA para el embarazo.³
• Lactancia: El AAS y su metabolito, el salicilato, se excretan en la leche materna.³ Aunque el uso ocasional de dosis bajas probablemente no cause problemas en el lactante, existe un riesgo teórico de efectos adversos (como alteración de la función plaquetaria o sensibilización). Por ello, generalmente se recomienda precaución, evitar el uso crónico o dosis altas, y consultar al médico antes de usar aspirina durante la lactancia.³

Tabla 3: Resumen de Contraindicaciones Clave y Efectos Adversos Serios de la Aspirina

8. Conclusión

El ácido acetilsalicílico, o aspirina, ostenta una historia farmacológica excepcionalmente rica y compleja, evolucionando desde un remedio derivado de la corteza de sauce utilizado en la antigüedad hasta convertirse en uno de los fármacos sintéticos más influyentes y estudiados de la era moderna.² Su descubrimiento y desarrollo, aunque envueltos en cierta controversia histórica respecto a la atribución del mérito científico, culminaron en la disponibilidad de una molécula con un mecanismo de acción único –la acetilación irreversible de las enzimas ciclooxigenasa– que explica su versatilidad terapéutica.¹⁰

La aspirina sigue siendo una herramienta valiosa en el arsenal terapéutico, con indicaciones bien establecidas para el manejo del dolor leve a moderado, la fiebre y ciertas condiciones inflamatorias. Sin embargo, su impacto más significativo en la medicina contemporánea reside en su papel como agente antiagregante plaquetario en la prevención secundaria de enfermedades cardiovasculares, donde su eficacia para reducir eventos trombóticos y mortalidad está sólidamente demostrada.⁵ Su uso en prevención primaria, en cambio, requiere una evaluación mucho más cautelosa y personalizada.⁹

A pesar de sus beneficios, la aspirina no es un fármaco inocuo. Su uso conlleva riesgos inherentes, principalmente relacionados con la toxicidad gastrointestinal (desde dispepsia hasta úlceras complicadas con hemorragia o perforación) y un aumento general del riesgo de sangrado en diversos órganos.³ La rara pero grave asociación con el Síndrome de Reye en niños y adolescentes ha restringido drásticamente su uso en pediatría.¹³

En consecuencia, la utilización de la aspirina exige un conocimiento profundo de su farmacología y un cuidadoso balance entre sus beneficios potenciales y sus riesgos inherentes para cada paciente individual.⁵ Es fundamental respetar las indicaciones aprobadas, las dosis recomendadas para cada fin terapéutico, las contraindicaciones absolutas y las precauciones necesarias en poblaciones de riesgo. Dada la complejidad de su perfil beneficio-riesgo, especialmente en el contexto de la prevención primaria cardiovascular y en pacientes con comorbilidades o polimedicados, la decisión de iniciar o continuar un tratamiento con aspirina debe tomarse, idealmente, bajo el consejo y la supervisión de un profesional de la salud.⁵ El legado perdurable de la aspirina reside tanto en su utilidad clínica continuada como en las importantes lecciones que ha proporcionado sobre el desarrollo de fármacos, la farmacovigilancia y la necesidad de una prescripción informada y responsable.

Obras citadas

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