Pembrolizumab (Keytruda): Un Análisis Exhaustivo de su Estructura, Mecanismo de Acción, Eficacia Clínica y Aplicaciones en Oncología.

Resumen (Abstract)

Pembrolizumab (Keytruda®) es un anticuerpo monoclonal humanizado que se dirige al receptor de muerte programada-1 (PD-1), un punto de control inmunitario clave. Su mecanismo de acción se basa en el bloqueo de la interacción entre PD-1 y sus ligandos (PD-L1 y PD-L2), lo que resulta en la potenciación de las respuestas inmunitarias de las células T contra las células tumorales. Este fármaco ha demostrado una notable eficacia en un amplio espectro de neoplasias malignas, como se evidencia en numerosos ensayos clínicos del programa KEYNOTE, incluyendo melanoma, cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CCECC), linfoma de Hodgkin clásico, carcinoma urotelial, tumores con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (dMMR), adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica, carcinoma de esófago, cáncer de cérvix, carcinoma de células renales, carcinoma de endometrio, cáncer de mama triple negativo y cáncer de vías biliares, entre otros. La selección de pacientes a menudo se guía por biomarcadores como la expresión de PD-L1 (evaluada mediante TPS o CPS), la presencia de MSI-H/dMMR o una alta carga mutacional tumoral (TMB-H). El perfil de seguridad de pembrolizumab se caracteriza principalmente por reacciones adversas inmunomediadas (irAEs), que pueden afectar a diversos órganos y requieren un manejo específico, generalmente con corticosteroides. Pembrolizumab ha transformado el panorama terapéutico en oncología, estableciéndose como monoterapia o en combinación con quimioterapia u otras terapias dirigidas, y continúa siendo objeto de intensa investigación para optimizar su uso y expandir sus aplicaciones.

1. Introducción

El tratamiento del cáncer ha experimentado una transformación radical en las últimas décadas, transitando desde enfoques terapéuticos predominantemente citotóxicos hacia estrategias que modulan y potencian la capacidad intrínseca del sistema inmunitario del paciente para reconocer y eliminar las células neoplásicas. Esta revolución ha sido impulsada, en gran medida, por el desarrollo de la inmunoterapia, y en particular, por los inhibidores de puntos de control inmunitario. Estos puntos de control son vías reguladoras que, en condiciones fisiológicas, mantienen la autotolerancia y modulan la duración e intensidad de las respuestas inmunitarias para minimizar el daño tisular. Sin embargo, las células tumorales frecuentemente explotan estos mecanismos para evadir la vigilancia y destrucción por parte del sistema inmunitario.

En este contexto, pembrolizumab (Keytruda®), un fármaco desarrollado por Merck Sharp & Dohme (MSD) ¹, ha emergido como un agente terapéutico fundamental. Se trata de un anticuerpo monoclonal humanizado de alta afinidad diseñado para dirigirse selectivamente al receptor de muerte programada-1 (PD-1), una proteína de superficie expresada en células T activadas y otros leucocitos. Al bloquear la interacción de PD-1 con sus ligandos, PD-L1 y PD-L2, pembrolizumab libera los «frenos» del sistema inmunitario, restaurando la actividad antitumoral de las células T.¹ Este mecanismo de acción ha demostrado una eficacia sin precedentes en una amplia gama de neoplasias, redefiniendo los estándares de tratamiento y ofreciendo nuevas esperanzas a pacientes con enfermedades previamente consideradas de mal pronóstico.

La introducción de pembrolizumab no solo ha representado un avance terapéutico para cánceres específicos, sino que también ha actuado como un catalizador para la investigación y validación de biomarcadores predictivos. La variabilidad en la respuesta al tratamiento entre pacientes y tipos tumorales, evidente en la multiplicidad de ensayos clínicos y sus resultados, ha subrayado la necesidad de identificar aquellos individuos con mayor probabilidad de beneficiarse de esta terapia. Biomarcadores como la expresión del ligando de PD-1 (PD-L1), la inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o la deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (dMMR) se han correlacionado con la respuesta a pembrolizumab en diversos contextos clínicos.³ Esta necesidad de seleccionar pacientes ha fomentado una mayor caracterización molecular de los tumores, impulsando una era de inmunoterapia de precisión. De este modo, pembrolizumab ha sido fundamental en la transición hacia una inmunoterapia más personalizada, donde las decisiones terapéuticas se guían cada vez más por el perfil molecular individual de cada tumor.

Además, el éxito de pembrolizumab y otros inhibidores de puntos de control ha influido en la forma en que se evalúa la eficacia de los tratamientos oncológicos. Los patrones de respuesta a la inmunoterapia pueden diferir sustancialmente de los observados con la quimioterapia tradicional, con fenómenos como la pseudoprogresión (un aumento transitorio aparente del tamaño tumoral debido a la infiltración inmune antes de la regresión) o respuestas que pueden tardar más en manifestarse pero que, una vez establecidas, tienden a ser notablemente duraderas.⁵ Esto ha llevado al desarrollo y la adopción de criterios de evaluación de respuesta específicos para la inmunoterapia, como los criterios RECIST inmunorrelacionados (irRC).⁷ Consecuentemente, se ha puesto un mayor énfasis en la durabilidad de la respuesta y, de manera crucial, en la supervivencia global (OS) a largo plazo como los diferenciadores clave del beneficio clínico, tal como lo demuestran los análisis de seguimiento a cinco años de importantes ensayos clínicos.⁸ Así, el desarrollo de fármacos como pembrolizumab ha redefinido los criterios de valoración en los ensayos clínicos oncológicos, valorando no solo la magnitud de la respuesta inicial, sino también la calidad y la perdurabilidad del beneficio clínico.

El presente artículo de investigación tiene como objetivo realizar una revisión exhaustiva y actualizada de la estructura molecular, el mecanismo de acción farmacológico, los datos de eficacia clínica derivados de ensayos pivotales (principalmente la serie de estudios KEYNOTE), las indicaciones aprobadas por las principales agencias regulatorias y el perfil de seguridad de pembrolizumab. Con ello, se busca proporcionar una fuente de información consolidada y referenciada para profesionales e investigadores del ámbito de la oncología y las ciencias farmacéuticas.

2. Pembrolizumab: Estructura y Farmacología

2.1. Composición y Estructura Molecular

Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado, perteneciente al isotipo inmunoglobulina G4 kappa (IgG4κ).4 Su producción se realiza mediante tecnología de ADN recombinante en líneas celulares de ovario de hámster chino (CHO), una plataforma estándar para la fabricación de proteínas terapéuticas complejas.4

Una característica estructural distintiva de pembrolizumab es la incorporación de una alteración de secuencia estabilizadora en su región Fc (fragmento cristalizable).⁴ Específicamente, se ha introducido una mutación de serina a prolina en la posición 228 de la cadena pesada (S228P).¹⁰ Los anticuerpos del isotipo IgG4 son conocidos por su capacidad de experimentar un proceso denominado «intercambio de brazo Fab» (Fab-arm exchange) in vivo, donde una mitad del anticuerpo (un brazo Fab y la mitad de la región Fc) puede intercambiarse con una mitad de otra molécula de IgG4, resultando en anticuerpos biespecíficos con afinidad reducida por su objetivo original. La mutación S228P previene este intercambio, estabilizando la molécula de pembrolizumab y asegurando que mantenga su estructura bivalente y su alta afinidad específica por el receptor PD-1.¹⁰ Esta modificación es crucial para la viabilidad terapéutica de pembrolizumab, garantizando su integridad estructural y un comportamiento farmacocinético predecible in vivo. Sin esta estabilización, la utilidad clínica de un anticuerpo IgG4 como bloqueador puro de un receptor estaría comprometida. La elección del isotipo IgG4, que naturalmente posee una menor capacidad para mediar funciones efectoras como la citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC) o la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) en comparación con el isotipo IgG1, junto con esta estabilización, está intencionadamente dirigida a lograr un bloqueo eficaz de la señalización de PD-1 sin inducir una citotoxicidad directa significativa mediada por el anticuerpo contra las células T que expresan PD-1, lo cual sería contraproducente para su mecanismo de acción deseado.

Desde el punto de vista fisicoquímico, la fórmula química de pembrolizumab es C6504​H10004​N1716​O2036​S46​, con un peso molecular aproximado de 146.3 kiloDaltons (kDa).² Estos datos son fundamentales para su caracterización, formulación y estudios farmacocinéticos.

2.2. Desarrollo y Aprobaciones Regulatorias

Pembrolizumab, comercializado bajo el nombre de Keytruda®, fue desarrollado y es comercializado por Merck Sharp & Dohme (MSD), una subsidiaria de Merck & Co., Inc., con sede en Rahway, Nueva Jersey, EE. UU..1

El fármaco ha logrado una rápida y extensa aprobación por parte de las principales agencias regulatorias a nivel mundial. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó la aprobación inicial a pembrolizumab el 4 de septiembre de 2014, para el tratamiento del melanoma avanzado.¹² Desde entonces, ha acumulado un número considerable de aprobaciones para nuevas indicaciones y combinaciones terapéuticas. Un hito significativo fue la aprobación en julio de 2017 para el tratamiento de tumores sólidos con características genéticas específicas (MSI-H o dMMR), independientemente de su origen histológico, lo que representó una de las primeras aprobaciones «agnósticas al tumor».¹⁴ Esta trayectoria de aprobaciones aceleradas, como la otorgada para el adenocarcinoma gástrico HER2-positivo en mayo de 2021 (convertida a aprobación completa posteriormente) ¹⁵, y la inclusión en programas de desarrollo expedito ¹⁶, subraya la robustez de los datos clínicos y la urgente necesidad médica que pembrolizumab ha venido a cubrir.

Paralelamente, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) concedió la primera autorización de comercialización para pembrolizumab el 17 de julio de 2015.⁴ Al igual que la FDA, la EMA ha aprobado subsecuentemente pembrolizumab para una creciente lista de indicaciones. Ejemplos notables incluyen la aprobación en abril de 2024 para el tratamiento neoadyuvante y adyuvante del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) resecable, siendo la primera terapia anti-PD-1/L1 aprobada en Europa en este contexto.¹¹ También se destacan las aprobaciones para el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CCECC) en 2018 y 2019 ¹⁷, y para el cáncer de vías biliares en combinación con quimioterapia en diciembre de 2023.¹⁸

La rápida sucesión de aprobaciones regulatorias para pembrolizumab en múltiples jurisdicciones y para una gama tan amplia de indicaciones refleja no solo la solidez y la amplitud del programa de desarrollo clínico KEYNOTE, sino también una colaboración efectiva entre la industria farmacéutica y las agencias reguladoras. Este proceso ha sido facilitado por la demostración de un beneficio clínico significativo en poblaciones de pacientes con opciones de tratamiento limitadas, lo que ha establecido un precedente para el desarrollo y la evaluación acelerada de otros agentes inmunoterapéuticos prometedores. La trayectoria regulatoria de pembrolizumab es, por tanto, un caso de estudio en cómo la innovación farmacéutica puede llegar rápidamente a los pacientes cuando la evidencia científica es convincente y la necesidad médica no cubierta es apremiante, influenciando potencialmente los procesos de aprobación para futuros fármacos oncológicos.

3. Mecanismo de Acción Detallado

3.1. El Eje PD-1/PD-L1 y PD-L2 en la Evasión Inmune Tumoral

El sistema inmunitario posee mecanismos intrínsecos de regulación para prevenir la autoinmunidad y controlar la magnitud y duración de las respuestas inflamatorias. Entre estos, los puntos de control inmunitario (immune checkpoints) desempeñan un papel crucial. El receptor de muerte programada-1 (PD-1; también conocido como CD279) es uno de los principales receptores inhibidores expresados en la superficie de células T activadas (CD4+ y CD8+), células B, células asesinas naturales (NK), células dendríticas y monocitos. Su función principal es atenuar la actividad de las células T, limitando el daño colateral a los tejidos sanos durante una respuesta inmunitaria.

PD-1 tiene dos ligandos conocidos: el ligando 1 de muerte programada (PD-L1; también conocido como B7-H1 o CD274) y el ligando 2 de muerte programada (PD-L2; también conocido como B7-DC o CD273). PD-L1 se expresa ampliamente en células hematopoyéticas (incluyendo células presentadoras de antígenos como macrófagos y células dendríticas) y no hematopoyéticas (como células endoteliales y epiteliales) en tejidos periféricos. Su expresión puede ser inducida por citoquinas proinflamatorias, notablemente el interferón-gamma (IFN-γ), liberado por células T activadas.¹ PD-L2 tiene una expresión más restringida, encontrándose principalmente en células dendríticas y macrófagos.

Muchas células tumorales, así como otras células dentro del microambiente tumoral (como macrófagos asociados a tumores o células mieloides supresoras), pueden sobreexpresar PD-L1.¹ Esta sobreexpresión puede ser una adaptación intrínseca del tumor o una respuesta inducida por el ataque inmunitario (expresión adaptativa mediada por IFN-γ). Cuando las células T antitumorales infiltran el tumor y reconocen los antígenos tumorales, la interacción de su receptor PD-1 con PD-L1 (o PD-L2) en las células tumorales o en las células inmunes del microambiente tumoral desencadena una señal inhibitoria dentro de la célula T. Esta señal suprime la proliferación de las células T, reduce la producción de citoquinas efectoras (como IFN-γ, TNF-α e IL-2), disminuye su capacidad citotóxica y puede inducir un estado de anergia o «agotamiento» (exhaustion) de las células T.¹ Este mecanismo permite a las células tumorales evadir la destrucción por el sistema inmunitario, promoviendo la progresión del cáncer. Incluso se ha sugerido que la señalización inversa a través de PD-L1 en las células tumorales podría conferirles resistencia a la muerte inducida por células T citotóxicas.⁵

3.2. Interrupción del Eje PD-1/PD-L1 por Pembrolizumab: Restauración de la Actividad de las Células T

Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de alta afinidad que se une específicamente al receptor PD-1 en la superficie de las células T y otras células inmunes.2 Su acción fundamental consiste en bloquear físicamente la interacción entre PD-1 y sus ligandos, PD-L1 y PD-L2.1 Al impedir esta unión ligando-receptor, pembrolizumab interrumpe la principal señal inhibitoria que modula negativamente la actividad de las células T.

La consecuencia directa de este bloqueo es la liberación del «freno» impuesto sobre las células T efectoras. Esto resulta en una potenciación de las respuestas inmunitarias mediadas por células T, incluyendo, de manera crucial, las respuestas antitumorales.² Las células T previamente «agotadas» o suprimidas en el microambiente tumoral pueden recuperar su funcionalidad, lo que se traduce en una mayor proliferación, producción de citoquinas citotóxicas y una actividad lítica más eficaz contra las células cancerosas.¹⁰ Esencialmente, pembrolizumab restaura la capacidad del sistema inmunitario del paciente para reconocer y destruir las células malignas.

Estudios estructurales han revelado que la interacción inducida entre pembrolizumab y el dominio extracelular de PD-1 (PD-1ECD) provoca un cambio conformacional en la superficie de PD-1. La nueva estructura de PD-1, cuando está unida a pembrolizumab, adopta una forma descrita como una «media luna» poco profunda, que contrasta con la conformación más plana que PD-1 adopta cuando se une a su ligando natural PD-L1.¹⁰ Esta alteración conformacional es probablemente clave para impedir la unión de PD-L1 y PD-L2. Se ha observado que los residuos Val64, Tyr68, Ile126, Leu128, Ala132 e Ile134 del PD-1ECD están implicados en la interacción con pembrolizumab. Curiosamente, se cree que las cadenas de N-glicosilación presentes en PD-1 (en los residuos Asn49, Asn58, Asn74 y Asn116) no establecen contacto físico directo con pembrolizumab, ya que se localizan alejadas de la interfaz de unión anticuerpo-receptor.¹⁰

El mecanismo de acción de pembrolizumab, al dirigirse a una vía de regulación inmunitaria general en lugar de actuar directamente sobre las células tumorales, tiene implicaciones profundas. Por un lado, explica su amplio espectro de actividad en diferentes tipos de cáncer, ya que muchos tumores, independientemente de su origen histológico, pueden utilizar la vía PD-1/PD-L1 para la evasión inmune. Si el sistema inmunitario puede ser reactivado contra ellos, pembrolizumab puede ser eficaz. Por otro lado, esta reactivación inmune generalizada también es la base de su perfil de toxicidad característico. Al eliminar un importante mecanismo de autotolerancia, las células T reactivadas pueden, en algunos casos, dirigirse no solo contra las células tumorales sino también contra tejidos sanos, dando lugar a las reacciones adversas inmunomediadas (irAEs).⁴ Este doble filo – eficacia amplia pero con un perfil de toxicidad único – es inherente a su modo de acción.

Además, la comprensión del eje PD-1/PD-L1 y su bloqueo por fármacos como pembrolizumab ha sido fundamental para el desarrollo de estrategias terapéuticas combinadas. Dado que pembrolizumab restaura la función de las células T efectoras ¹⁹, pero no todos los pacientes responden (resistencia primaria) o algunos dejan de responder con el tiempo (resistencia adquirida), se ha reconocido que otros mecanismos pueden contribuir a la evasión inmune o a un microambiente tumoral no permisivo. Por ejemplo, la quimioterapia puede inducir la muerte celular inmunogénica, liberando antígenos tumorales y mejorando la presentación antigénica, lo que podría sinergizar con la acción de pembrolizumab. De manera similar, otras terapias dirigidas pueden modular el microambiente tumoral o las propias células cancerosas de forma que se vuelvan más susceptibles al ataque inmune potenciado por pembrolizumab. Esto explica por qué muchas de las indicaciones aprobadas para pembrolizumab son en combinación con quimioterapia ³ o con otros agentes como inhibidores de tirosina quinasa (TKI) como lenvatinib o axitinib.²¹ El mecanismo de acción de pembrolizumab lo convierte en una columna vertebral ideal para regímenes combinados que buscan abordar la compleja interacción entre el tumor y el sistema inmunitario desde múltiples ángulos, con el objetivo de superar la resistencia y ampliar el beneficio terapéutico a un mayor número de pacientes.

4. Eficacia Clínica de Pembrolizumab en Diversas Neoplasias

La eficacia de pembrolizumab ha sido rigurosamente evaluada a través de un extenso y ambicioso programa de desarrollo clínico, predominantemente bajo la denominación KEYNOTE. Estos estudios han investigado pembrolizumab como monoterapia o en combinación con otros agentes antineoplásicos (como quimioterapia, terapias dirigidas u otros agentes inmunomoduladores) en una amplia variedad de tipos tumorales, en diferentes estadios de la enfermedad (desde el tratamiento adyuvante en enfermedad temprana hasta la enfermedad metastásica avanzada) y en diversas líneas de tratamiento. Los principales criterios de valoración en estos ensayos suelen incluir la Tasa de Respuesta Objetiva (ORR), definida como la proporción de pacientes que logran una reducción tumoral significativa (respuesta completa o parcial); la Supervivencia Libre de Progresión (PFS), que es el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa; y la Supervivencia Global (OS), considerada el estándar de oro para evaluar el beneficio clínico y definida como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la muerte por cualquier causa.

Un aspecto crucial en muchos de estos ensayos y en la práctica clínica es la evaluación de biomarcadores predictivos. La expresión del ligando PD-L1, cuantificada mediante el Tumor Proportion Score (TPS) – el porcentaje de células tumorales viables que muestran tinción de PD-L1 – o el Combined Positive Score (CPS) – una métrica que considera la tinción de PD-L1 tanto en células tumorales como en células inmunes infiltrantes en relación con el número total de células tumorales – es frecuentemente un factor clave para la selección de pacientes o para la interpretación de la magnitud del beneficio terapéutico. Otros biomarcadores importantes incluyen la inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o la deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (dMMR), y la carga mutacional del tumor (TMB).

4.1. Melanoma

Pembrolizumab ha demostrado una actividad clínica sobresaliente en el melanoma, tanto en enfermedad avanzada como en el contexto adyuvante.

• Indicaciones Aprobadas (FDA/EMA):

• Tratamiento de pacientes adultos y adolescentes (a partir de 12 años) con melanoma no resecable o metastásico.³
• Tratamiento adyuvante de pacientes adultos y pediátricos (a partir de 12 años) con melanoma en estadio IIB, IIC o III después de una resección quirúrgica completa.³
• Ensayos Clínicos Clave y Resultados:

• KEYNOTE-006: Este ensayo de fase III, aleatorizado, comparó pembrolizumab (administrado a dosis de 10 mg/kg cada 2 semanas o cada 3 semanas) con ipilimumab (un inhibidor del punto de control CTLA-4) en pacientes con melanoma avanzado no resecable o metastásico que no habían recibido tratamiento previo o que habían recibido una línea previa de terapia (excluyendo inhibidores de PD-1). Pembrolizumab demostró una superioridad significativa frente a ipilimumab en términos de OS, PFS y ORR.⁷ En un análisis con una mediana de seguimiento de 22.9 meses, la mediana de OS no se alcanzó en los brazos de pembrolizumab, en comparación con 16 meses para ipilimumab (Hazard Ratio para pembrolizumab Q3W vs ipilimumab: 0.68; IC 95%, 0.53–0.86; P=0.00083). La mediana de PFS fue de 4.1 meses para pembrolizumab Q3W y 5.5 meses para pembrolizumab Q2W, frente a 2.8 meses para ipilimumab (HR para pembrolizumab Q3W vs ipilimumab: 0.58; P<0.001).⁷ Un análisis de extensión a 5 años confirmó la durabilidad de este beneficio.⁷ Este ensayo fue pivotal para establecer pembrolizumab como un estándar de tratamiento de primera línea en melanoma avanzado.
• KEYNOTE-002: Este estudio de fase II evaluó pembrolizumab (a dosis de 2 mg/kg o 10 mg/kg cada 3 semanas) frente a quimioterapia de elección del investigador en pacientes con melanoma avanzado que habían progresado tras tratamiento con ipilimumab y, si eran BRAF V600 mutados, también tras un inhibidor de BRAF o MEK. Pembrolizumab mejoró significativamente la PFS en comparación con la quimioterapia.¹ En pacientes PD-L1 positivos, la mediana de PFS fue de 3.5 meses con pembrolizumab frente a 2.8 meses con quimioterapia, y la ORR fue del 21-26% con pembrolizumab frente al 4% con quimioterapia.¹ Este estudio demostró la eficacia de pembrolizumab en una población de pacientes con enfermedad más avanzada y resistente a tratamientos previos, incluyendo inmunoterapia previa con ipilimumab.
• Revisiones Generales: Diversas revisiones y metaanálisis confirman que pembrolizumab induce tasas de respuesta objetiva (ORR) del 21-34% en melanoma refractario a terapia dirigida y es superior a ipilimumab en el tratamiento del melanoma en estadio III/IV irresecable.⁵

4.2. Cáncer de Pulmón No Microcítico (CPNM)

Pembrolizumab ha revolucionado el tratamiento del CPNM, con múltiples aprobaciones en diversos escenarios clínicos.

• Indicaciones Aprobadas (FDA/EMA):

• Primera línea, monoterapia: Para CPNM metastásico con alta expresión de PD-L1 (definida como TPS ≥50% por la EMA y la FDA, o TPS ≥1% por la FDA en ciertos contextos, como enfermedad en estadio III no candidata a resección quirúrgica o quimiorradiación definitiva, o metastásica) y sin mutaciones sensibilizantes de EGFR o translocaciones de ALK.³
• Primera línea, en combinación con quimioterapia: Para CPNM metastásico no escamoso (en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino) y CPNM metastásico escamoso (en combinación con carboplatino y paclitaxel o nab-paclitaxel), generalmente independientemente de la expresión de PD-L1 para la FDA, aunque la EMA puede tener matices según el subtipo y la combinación.³
• Tratamiento neoadyuvante y adyuvante: Para CPNM resecable (tumores ≥4 cm o con ganglios positivos) con alto riesgo de recurrencia, administrado en combinación con quimioterapia basada en platino como tratamiento neoadyuvante, y luego continuado como monoterapia adyuvante después de la cirugía.³
• Tratamiento adyuvante (monoterapia): Después de la resección completa y quimioterapia basada en platino para pacientes adultos con CPNM en estadio IB (T2a ≥4 cm), II o IIIA.³
• Líneas posteriores (monoterapia): Para CPNM localmente avanzado o metastásico cuyos tumores expresan PD-L1 (TPS ≥1%) y que han progresado durante o después de quimioterapia con platino. Los pacientes con mutaciones de EGFR o ALK deben haber progresado a terapias dirigidas aprobadas antes de recibir pembrolizumab.³
• Ensayos Clínicos Clave y Resultados:

• KEYNOTE-024: En pacientes con CPNM avanzado no tratado previamente y con alta expresión de PD-L1 (TPS ≥50%), la monoterapia con pembrolizumab demostró una mejora significativa en la OS (mediana de 30.0 meses vs 14.2 meses; HR 0.63) y PFS (mediana de 10.3 meses vs 6.0 meses; HR 0.50) en comparación con la quimioterapia basada en platino.²⁵ Este ensayo cambió la práctica clínica, estableciendo pembrolizumab como un estándar de primera línea para este subgrupo de pacientes.
• KEYNOTE-189 (CPNM no escamoso): La adición de pembrolizumab a la quimioterapia de primera línea (pemetrexed + platino) mejoró significativamente la OS y la PFS en comparación con la quimioterapia sola en pacientes con CPNM metastásico no escamoso, independientemente de la expresión de PD-L1.⁸ Con una mediana de seguimiento de 31.0 meses, la mediana de OS fue de 22.0 meses con pembrolizumab-quimioterapia frente a 10.6 meses con placebo-quimioterapia (HR 0.56).²⁷ Un análisis a 5 años confirmó este beneficio duradero, con tasas de OS a 5 años del 19.4% frente al 11.3%, respectivamente.⁸
• KEYNOTE-407 (CPNM escamoso): De manera similar, en pacientes con CPNM metastásico escamoso, la combinación de pembrolizumab con quimioterapia (carboplatino + paclitaxel o nab-paclitaxel) en primera línea mejoró significativamente la OS y la PFS en comparación con la quimioterapia sola.⁹ El análisis a 5 años mostró tasas de OS del 18.4% con la combinación frente al 9.7% con quimioterapia sola (HR 0.71).⁹
• KEYNOTE-042: Este estudio evaluó pembrolizumab en monoterapia frente a quimioterapia en primera línea para CPNM localmente avanzado o metastásico con PD-L1 TPS ≥1% y sin alteraciones EGFR/ALK. Pembrolizumab mejoró la OS en las poblaciones con TPS ≥1%, TPS ≥20% y TPS ≥50%, con un beneficio más pronunciado en aquellos con mayor expresión de PD-L1.²⁹ Las tasas de OS a 5 años con pembrolizumab fueron del 16.6% (TPS ≥1%), 19.4% (TPS ≥20%) y 21.9% (TPS ≥50%).²⁹ Aunque estos resultados ampliaron la indicación de monoterapia, existe un debate sobre si es la mejor opción para el subgrupo TPS 1-49% en comparación con la inmuno-quimioterapia, donde algunos análisis sugieren que el beneficio de la monoterapia puede ser menor o manifestarse más tardíamente.³⁰
• KEYNOTE-010: En pacientes con CPNM previamente tratado y con expresión de PD-L1 (TPS ≥1%), pembrolizumab (a dosis de 2 mg/kg o 10 mg/kg cada 3 semanas) demostró una mejora en la OS en comparación con docetaxel, con un mayor beneficio observado en pacientes con TPS ≥50%.³¹ Este ensayo estableció pembrolizumab como una opción de tratamiento de segunda línea.
• KEYNOTE-671: La adición de pembrolizumab a la quimioterapia neoadyuvante, seguida de pembrolizumab en monoterapia como tratamiento adyuvante, mejoró significativamente la supervivencia global y la supervivencia libre de eventos en pacientes con CPNM resecable en estadios tempranos (estadios II, IIIA o IIIB).¹¹ Esto representa una expansión importante del uso de pembrolizumab a estadios más tempranos de la enfermedad con potencial curativo.

La complejidad de las indicaciones de pembrolizumab en CPNM, que varían según la línea de tratamiento, la histología tumoral, la expresión de PD-L1 y el uso en combinación o monoterapia, se puede resumir mejor en una tabla:

Tabla 1: Resumen de la eficacia de pembrolizumab en CPNM (principales ensayos KEYNOTE)

Nota: Los datos de ORR, PFS y OS pueden variar ligeramente entre los diferentes análisis y puntos de corte de los ensayos. HR = Hazard Ratio. 1L = Primera línea. 2L+ = Segunda línea o posterior.

4.3. Carcinoma de Células Escamosas de Cabeza y Cuello (CCECC)

Pembrolizumab se ha establecido como una opción terapéutica importante en el CCECC recurrente o metastásico.

• Indicaciones Aprobadas (FDA/EMA):

• Primera línea, monoterapia: Para CCECC metastásico o recurrente irresecable cuyos tumores expresan PD-L1 con un CPS ≥1.³
• Primera línea, en combinación con quimioterapia (platino y 5-fluorouracilo [5-FU]): Para CCECC metastásico o recurrente irresecable, independientemente de la expresión de PD-L1 para la FDA, o con CPS ≥1 para la EMA.³
• Líneas posteriores (monoterapia): Para CCECC recurrente o metastásico con progresión de la enfermedad durante o después de quimioterapia con platino. Algunas aprobaciones iniciales de la EMA requerían PD-L1 TPS ≥50%.³
• Ensayos Clínicos Clave y Resultados:

• KEYNOTE-048: Este ensayo de fase III fue fundamental. Comparó tres brazos en el tratamiento de primera línea del CCECC metastásico o recurrente: pembrolizumab en monoterapia, pembrolizumab en combinación con quimioterapia (platino + 5-FU), y el régimen EXTREME (cetuximab + platino + 5-FU). Pembrolizumab en monoterapia demostró una mejora en la OS en comparación con EXTREME en pacientes con tumores PD-L1 CPS ≥20 (mediana OS 14.9 vs 10.7 meses; HR 0.61) y CPS ≥1 (mediana OS 12.3 vs 10.3 meses; HR 0.78). La combinación de pembrolizumab más quimioterapia mejoró la OS en la población total (mediana OS 13.0 vs 10.7 meses; HR 0.77), así como en los subgrupos CPS ≥20 y CPS ≥1, en comparación con EXTREME.³² Estos resultados establecieron a pembrolizumab, tanto en monoterapia para pacientes seleccionados por PD-L1 como en combinación con quimioterapia, como un nuevo estándar de tratamiento.
• KEYNOTE-012 (cohorte de expansión): En pacientes con CCECC recurrente o metastásico (R/M), el tratamiento con pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas mostró una ORR del 18% (IC 95%, 12-26) según revisión centralizada, con respuestas que demostraron ser duraderas (mediana de duración de respuesta no alcanzada en el momento del análisis).³³ Es importante destacar que la ORR fue significativamente mayor en pacientes cuyos tumores eran PD-L1 positivos (22%) en comparación con aquellos PD-L1 negativos (4%).³³ Este estudio proporcionó evidencia temprana de la actividad de pembrolizumab en CCECC y sugirió el valor predictivo de la expresión de PD-L1.

4.4. Linfoma de Hodgkin Clásico (LHC)

El LHC es una neoplasia hematológica donde la vía PD-1/PD-L1 juega un papel patogénico particularmente importante, a menudo debido a alteraciones genéticas en el cromosoma 9p24.1 que conducen a la sobreexpresión de PD-L1 y PD-L2. Esto hace que el LHC sea especialmente sensible a la inhibición de PD-1.

• Indicaciones Aprobadas (FDA/EMA): Para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con LHC refractario o en recaída que han progresado después de múltiples líneas de terapia, incluyendo el trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH), o en pacientes que no son candidatos a TAPH y han fracasado a brentuximab vedotin.⁴
• Ensayos Clínicos Clave y Resultados:
• KEYNOTE-087 y KEYNOTE-013: Estos ensayos (fase II y fase Ib, respectivamente) evaluaron pembrolizumab en pacientes adultos con LHC en recaída o refractario. Los resultados demostraron tasas de respuesta objetiva elevadas y respuestas duraderas, lo que condujo a las aprobaciones regulatorias.³⁴ Por ejemplo, la aprobación de la EMA en mayo de 2017 se basó en los datos de estos dos estudios.³⁴

4.5. Carcinoma Urotelial

Pembrolizumab ha mostrado beneficio tanto en monoterapia como en combinación en el carcinoma urotelial avanzado.

• Indicaciones Aprobadas (FDA/EMA):

• Primera línea, en combinación con enfortumab vedotin: Para pacientes adultos con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico.⁴ La FDA aprobó esta combinación en diciembre de 2023.¹²
• Primera línea, monoterapia: Para pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que no son elegibles para quimioterapia con cisplatino y cuyos tumores expresan PD-L1 con un CPS ≥10.⁴
• Líneas posteriores, monoterapia: Para pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que han recibido previamente quimioterapia con platino.⁴
• Ensayos Clínicos Clave y Resultados:

• KEYNOTE-045: Este ensayo de fase III aleatorizado comparó pembrolizumab con quimioterapia de elección del investigador (paclitaxel, docetaxel o vinflunina) en pacientes con carcinoma urotelial avanzado o metastásico que habían progresado después de quimioterapia basada en platino. Pembrolizumab demostró una mejora significativa en la OS en comparación con la quimioterapia (mediana OS 10.3 meses vs 7.4 meses; HR 0.73).⁶ Las tasas de OS a 1 y 2 años fueron del 44.2% y 26.9% con pembrolizumab, frente al 29.8% y 14.3% con quimioterapia, respectivamente. La ORR también fue mayor con pembrolizumab (21.1% vs 11.0%), y las respuestas fueron notablemente más duraderas (mediana de duración de respuesta no alcanzada con pembrolizumab vs 4.4 meses con quimioterapia).⁶ Este ensayo estableció a pembrolizumab como un estándar de tratamiento de segunda línea.
• KEYNOTE-052: En pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico no elegibles para cisplatino (tratamiento de primera línea), la monoterapia con pembrolizumab mostró una ORR del 29% en la población general, con una mediana de duración de respuesta de 33.4 meses.³⁶ La respuesta fue más pronunciada en pacientes con alta expresión de PD-L1 (CPS ≥10). Este estudio proporcionó una opción de tratamiento para pacientes no aptos para cisplatino.

4.6. Tumores con Inestabilidad de Microsatélites Alta (MSI-H) o Deficiencia en la Reparación de Errores de Emparejamiento (dMMR)

La aprobación de pembrolizumab para tumores MSI-H/dMMR representó un hito en la oncología de precisión, siendo una de las primeras indicaciones agnósticas al tipo de tumor. Los tumores MSI-H/dMMR acumulan una gran cantidad de mutaciones somáticas debido a la falla en el sistema de reparación del ADN, lo que resulta en la generación de numerosos neoantígenos. Estos neoantígenos hacen que los tumores sean más «visibles» y susceptibles al ataque por parte del sistema inmunitario una vez que se libera el freno de PD-1.

• Indicaciones Aprobadas (FDA/EMA):

• Aprobación agnóstica al tumor (FDA): Para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con tumores sólidos no resecables o metastásicos con MSI-H o dMMR, según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA, que han progresado después de un tratamiento previo y que no tienen opciones de tratamiento alternativas satisfactorias.¹³ Esta indicación recibió aprobación completa en marzo de 2023.¹²
• Cáncer colorrectal (CCR) MSI-H/dMMR (FDA/EMA): Como tratamiento de primera línea para enfermedad metastásica; y para el tratamiento de enfermedad no resecable o metastásica después de terapia previa basada en fluoropirimidinas.⁴ La FDA aprobó pembrolizumab para el tratamiento de primera línea del CCR MSI-H/dMMR en junio de 2020.¹⁶
• Otros cánceres específicos MSI-H/dMMR (EMA): Incluyendo carcinoma de endometrio, gástrico, intestino delgado y biliar con estas características genéticas.⁴
• Ensayos Clínicos Clave y Resultados:

• KEYNOTE-177: Este ensayo de fase III aleatorizado comparó pembrolizumab en monoterapia con quimioterapia de elección del investigador (combinaciones basadas en 5-FU con bevacizumab u cetuximab) como tratamiento de primera línea para pacientes con CCR metastásico MSI-H/dMMR. Pembrolizumab demostró ser superior a la quimioterapia en términos de PFS (mediana de 16.5 meses con pembrolizumab vs 8.2 meses con quimioterapia; HR 0.60; IC 95%, 0.45-0.80; P=0.0002).³⁷ La ORR fue del 43.8% con pembrolizumab frente al 33.1% con quimioterapia, y la duración de la respuesta fue notablemente más larga con pembrolizumab (mediana no alcanzada, con respuestas de hasta más de 41 meses) en comparación con 10.6 meses para la quimioterapia.³⁷ Este ensayo fue transformador, estableciendo la monoterapia con pembrolizumab como el estándar de atención de primera línea para el CCR metastásico MSI-H/dMMR.
• Múltiples cohortes de ensayos KEYNOTE (ej. KEYNOTE-016, KEYNOTE-164, KEYNOTE-158): Estos estudios evaluaron pembrolizumab en pacientes con diversos tipos de tumores sólidos MSI-H/dMMR previamente tratados. Colectivamente, demostraron tasas de respuesta objetiva significativas y duraderas, que oscilaron entre el 30% y el 50% según el tipo de tumor y el ensayo, lo que finalmente condujo a la aprobación agnóstica al tumor por parte de la FDA.³⁷ Por ejemplo, en CCR dMMR/MSI-H, se reportó una tasa de respuesta global del 40%.³⁷

La eficacia de pembrolizumab en este contexto molecularmente definido se puede resumir en la siguiente tabla:

Tabla 2: Eficacia de pembrolizumab en tumores MSI-H/dMMR

Nota: Los datos específicos de ORR, PFS y OS para cohortes de múltiples tumores en KEYNOTE-158 pueden variar. N/A = No Aplicable.

4.7. Adenocarcinoma Gástrico o de la Unión Gastroesofágica (UGE)

Pembrolizumab se utiliza en combinación para el tratamiento de primera línea del adenocarcinoma gástrico o de la UGE.

• Indicaciones Aprobadas (FDA/EMA):

• Primera línea, en combinación con trastuzumab y quimioterapia (fluoropirimidina y platino): Para adenocarcinoma gástrico o de la UGE localmente avanzado irresecable o metastásico HER2-positivo cuyos tumores expresan PD-L1 con un CPS ≥1.⁴ La FDA concedió la aprobación completa para esta indicación en marzo de 2025 (fecha de actualización del documento).¹⁵
• Primera línea, en combinación con quimioterapia (fluoropirimidina y platino): Para adenocarcinoma gástrico o de la UGE localmente avanzado irresecable o metastásico HER2-negativo cuyos tumores expresan PD-L1 con un CPS ≥1 (EMA) o sin restricción de CPS pero con beneficio observado principalmente en CPS ≥1 o ≥10 en algunos ensayos (FDA).⁴ La FDA aprobó esta indicación en noviembre de 2023.¹²
• Ensayos Clínicos Clave y Resultados:

• KEYNOTE-811: En pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la UGE HER2-positivo no tratado previamente para enfermedad metastásica, la adición de pembrolizumab a trastuzumab y quimioterapia mejoró significativamente la OS y la PFS en comparación con placebo más trastuzumab y quimioterapia en la población de pacientes con tumores que expresaban PD-L1 (CPS ≥1). En este subgrupo, la mediana de PFS fue de 10.9 meses en el brazo de pembrolizumab frente a 7.3 meses en el brazo de placebo (HR 0.72; IC 95%, 0.60-0.87). La mediana de OS fue de 20.1 meses frente a 15.7 meses (HR 0.79; IC 95%, 0.66-0.95), respectivamente. La ORR fue del 73% con pembrolizumab frente al 58% con placebo.¹⁶ Sin embargo, es importante notar que en la población total del estudio (ITT), el beneficio en PFS y OS no se observó en el subgrupo de pacientes HER2-positivos y PD-L1 negativos (CPS <1).³⁸
• KEYNOTE-062: (No detallado en los fragmentos proporcionados, pero relevante contextualmente) Este ensayo evaluó pembrolizumab en monoterapia y en combinación con quimioterapia frente a quimioterapia sola en primera línea para adenocarcinoma gástrico/UGE avanzado HER2-negativo con PD-L1 CPS ≥1. Pembrolizumab monoterapia mostró OS no inferior a quimioterapia con un mejor perfil de seguridad. Sin embargo, la combinación de pembrolizumab más quimioterapia no mejoró significativamente la OS en comparación con quimioterapia sola en las poblaciones CPS ≥1 ni CPS ≥10 en este estudio.
• KEYNOTE-859: (No detallado en los fragmentos proporcionados, pero es la base de la aprobación de pembrolizumab + quimioterapia en HER2-negativo) Este ensayo demostró que pembrolizumab en combinación con quimioterapia mejoró la OS, PFS y ORR en comparación con quimioterapia sola en pacientes con adenocarcinoma gástrico/UGE avanzado HER2-negativo, con un mayor beneficio observado en pacientes con alta expresión de PD-L1 (CPS ≥10).

4.8. Carcinoma de Esófago

Pembrolizumab ha demostrado ser beneficioso en el carcinoma de esófago, tanto en combinación en primera línea como en monoterapia en líneas posteriores.

• Indicaciones Aprobadas (FDA/EMA):

• Primera línea, en combinación con quimioterapia (basada en platino y fluoropirimidina): Para el tratamiento de pacientes con carcinoma de esófago localmente avanzado irresecable o metastásico, o adenocarcinoma de la UGE HER2-negativo (tumores con epicentro de 1 a 5 centímetros por encima de la UGE), cuyos tumores expresan PD-L1 con un CPS ≥10.⁴
• Líneas posteriores, monoterapia: Para el tratamiento de pacientes con carcinoma de esófago de células escamosas (ESCC) localmente avanzado o metastásico cuyos tumores expresan PD-L1 (CPS ≥10) y que han progresado después de una o más líneas previas de terapia sistémica.¹³
• Ensayos Clínicos Clave y Resultados:

• KEYNOTE-590: Este ensayo de fase III comparó pembrolizumab más quimioterapia (cisplatino y 5-FU) con placebo más quimioterapia como tratamiento de primera línea en pacientes con carcinoma de esófago localmente avanzado no resecable o metastásico, o adenocarcinoma de la UGE. La combinación con pembrolizumab mejoró significativamente la OS (mediana 12.4 meses vs 9.8 meses; HR 0.73; P<0.0001) y la PFS (mediana 6.3 meses vs 5.8 meses; HR 0.65; P<0.0001) en la población total.³⁹ El beneficio en OS fue particularmente notable en pacientes con ESCC y PD-L1 CPS ≥10 (mediana OS 13.9 meses vs 8.8 meses; HR 0.57) y en la población total con PD-L1 CPS ≥10 (mediana OS 13.5 meses vs 9.4 meses; HR 0.62).³⁹
• KEYNOTE-181: Este estudio de fase III evaluó pembrolizumab en monoterapia frente a quimioterapia de elección del investigador en pacientes con carcinoma de esófago avanzado o metastásico (ESCC o adenocarcinoma) que habían progresado a una terapia previa. Pembrolizumab mejoró la OS en pacientes con ESCC cuyos tumores expresaban PD-L1 con un CPS ≥10 (mediana OS 10.3 meses vs 6.7 meses; HR 0.64; IC 95%, 0.46-0.90).³⁹ También se observó un beneficio en la población total con PD-L1 CPS ≥10 (mediana OS 9.3 meses vs 6.7 meses; HR 0.70).³⁹

4.9. Cáncer de Cérvix

Pembrolizumab se ha incorporado al tratamiento del cáncer de cérvix persistente, recurrente o metastásico, y más recientemente, en enfermedad localmente avanzada.

• Indicaciones Aprobadas (FDA/EMA):

• Primera línea, en combinación con quimioterapia (paclitaxel y cisplatino o carboplatino), con o sin bevacizumab: Para el tratamiento de pacientes con cáncer de cérvix persistente, recurrente o metastásico cuyos tumores expresan PD-L1 con un CPS ≥1.⁴
• Líneas posteriores, monoterapia: Para el tratamiento de pacientes con cáncer de cérvix recurrente o metastásico con progresión de la enfermedad durante o después de la quimioterapia y cuyos tumores expresan PD-L1 (CPS ≥1 para la FDA; PD-L1 positivo para la EMA, basado en KEYNOTE-158).¹³
• En combinación con quimiorradioterapia (EMA/FDA): Para el tratamiento de pacientes con cáncer de cérvix localmente avanzado FIGO 2014 Estadio III-IVA.⁴ La FDA aprobó esta indicación en enero de 2024.¹²
• Ensayos Clínicos Clave y Resultados:

• KEYNOTE-826: Este ensayo de fase III aleatorizado, doble ciego, evaluó pembrolizumab en combinación con quimioterapia (paclitaxel más cisplatino o carboplatino) con o sin bevacizumab, en comparación con placebo más quimioterapia con o sin bevacizumab, como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de cérvix persistente, recurrente o metastásico. La adición de pembrolizumab mejoró significativamente la OS y la PFS. En el análisis final con una mediana de seguimiento de 39.1 meses, en la población con PD-L1 CPS ≥1, la mediana de OS fue de 28.6 meses con pembrolizumab frente a 16.5 meses con placebo (HR 0.60; IC 95%, 0.49-0.74; P<0.0001). En la población total (all-comer), la mediana de OS fue de 26.4 meses frente a 16.8 meses (HR 0.63; P<0.0001), y en la población con CPS ≥10, fue de 29.6 meses frente a 17.4 meses (HR 0.58; P<0.0001).⁴¹ El beneficio se observó independientemente del uso de bevacizumab.
• KEYNOTE-158 (cohorte de cáncer de cérvix): Este estudio de fase II, multicohorte, evaluó pembrolizumab en monoterapia en pacientes con diversos tumores avanzados previamente tratados. En la cohorte de cáncer de cérvix, en pacientes con tumores PD-L1 positivos (definido como CPS ≥1), la ORR fue del 12.2% (14.6% en la población PD-L1+ según un análisis posterior), y las respuestas fueron duraderas (mediana de duración de respuesta no alcanzada en el momento de algunos informes).⁴³ La mediana de OS fue de 9.4 meses en la población total de la cohorte y de 11.0 meses en la población PD-L1 positiva.⁴³ Estos resultados llevaron a la aprobación acelerada de pembrolizumab en segunda línea para esta población.⁴³

4.10. Carcinoma de Células Renales (CCR)

En el CCR avanzado, pembrolizumab se utiliza en combinación con inhibidores de tirosina quinasa (TKI) en primera línea y como monoterapia en el contexto adyuvante.

• Indicaciones Aprobadas (FDA/EMA):

• Primera línea, en combinación con axitinib: Para el tratamiento de pacientes adultos con CCR avanzado.⁴
• Primera línea, en combinación con lenvatinib: Para el tratamiento de pacientes adultos con CCR avanzado.⁴
• Tratamiento adyuvante, monoterapia: Para el tratamiento de pacientes adultos con CCR con riesgo intermedio-alto o alto de recurrencia después de nefrectomía, o después de nefrectomía y resección de lesiones metastásicas.⁴
• Ensayos Clínicos Clave y Resultados:

• KEYNOTE-426: Este ensayo de fase III comparó la combinación de pembrolizumab más axitinib con sunitinib en monoterapia como tratamiento de primera línea para pacientes con CCR avanzado o metastásico de células claras. La combinación demostró una mejora significativa en la OS, PFS y ORR.²² En el análisis inicial, el HR para OS fue de 0.53 (IC 95%, 0.38-0.74; P<0.0001) y para PFS fue de 0.69 (IC 95%, 0.56-0.84; P=0.0001). La ORR fue del 59% con la combinación frente al 36% con sunitinib.²² Un análisis final preespecificado con una mediana de seguimiento de 42.8 meses mostró una mediana de OS de 45.7 meses para pembrolizumab + axitinib frente a 40.1 meses para sunitinib (HR 0.73; IC 95%, 0.60-0.88).²²
• KEYNOTE-581/CLEAR (Estudio con lenvatinib): (No detallado en los fragmentos, pero es la base de la aprobación de pembrolizumab + lenvatinib) Este ensayo de fase III demostró que la combinación de pembrolizumab más lenvatinib mejoró significativamente la PFS, OS y ORR en comparación con sunitinib en el tratamiento de primera línea del CCR avanzado.
• KEYNOTE-564 (Adyuvante): (No detallado en los fragmentos, pero es la base de la aprobación adyuvante) Este ensayo de fase III demostró que pembrolizumab en monoterapia como tratamiento adyuvante mejoró significativamente la supervivencia libre de enfermedad (SLE) en comparación con placebo en pacientes con CCR de células claras con riesgo incrementado de recurrencia después de la nefrectomía.

4.11. Carcinoma de Endometrio

Pembrolizumab tiene indicaciones tanto en combinación con lenvatinib para tumores con reparación de errores de emparejamiento proficientes (pMMR) como en monoterapia para tumores MSI-H/dMMR.

• Indicaciones Aprobadas (FDA/EMA):

• En combinación con lenvatinib: Para el tratamiento de pacientes adultas con carcinoma de endometrio avanzado que no es MSI-H o dMMR (es decir, pMMR o no MSI-H), que han presentado progresión de la enfermedad después de una terapia sistémica previa en cualquier contexto y no son candidatas a cirugía o radiación curativa.⁴
• Monoterapia: Para el tratamiento de pacientes adultas con carcinoma de endometrio avanzado que es MSI-H o dMMR, según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA, que han presentado progresión de la enfermedad después de una terapia sistémica previa en cualquier contexto y no son candidatas a cirugía o radiación curativa.⁴
• Primera línea, en combinación con quimioterapia (carboplatino y paclitaxel) (EMA/FDA): Para el tratamiento de pacientes adultas con carcinoma de endometrio primario avanzado o recurrente, independientemente del estado de MMR/MSI.⁴
• Ensayos Clínicos Clave y Resultados:

• KEYNOTE-775/Study 309: Este ensayo de fase III evaluó la combinación de pembrolizumab más lenvatinib frente a quimioterapia de elección del médico (doxorrubicina o paclitaxel) en pacientes con carcinoma de endometrio avanzado que habían progresado después de al menos una línea previa de quimioterapia basada en platino. La combinación mejoró significativamente la OS, PFS y ORR, tanto en la población total (all-comer) como en el subgrupo de pacientes con pMMR.²³ En la población total, la mediana de OS fue de 18.3 meses con la combinación vs 11.4 meses con quimioterapia (HR 0.62). En la población pMMR, la mediana de OS fue de 17.4 meses vs 12.0 meses (HR 0.68). La ORR en la población total fue del 33.8% con la combinación (vs 15.1% con quimioterapia) y del 32.4% en la población pMMR (vs 14.7%).²³
• KEYNOTE-158 (cohorte de endometrio MSI-H/dMMR): En este estudio, pembrolizumab en monoterapia demostró una actividad antitumoral significativa y duradera en pacientes con carcinoma de endometrio avanzado MSI-H/dMMR previamente tratado, con una ORR que superó el 50% en algunos informes.⁴⁷ Un estudio de fase 2 específico en CE MSI-H/dMMR tratados con pembrolizumab mostró una mediana de PFS de 23.5 meses y una mediana de OS de 40 meses, con mejores resultados en tumores de tipo Lynch-like.⁴⁷ Estos datos contribuyeron a la aprobación de pembrolizumab en monoterapia para este subgrupo.

4.12. Cáncer de Mama Triple Negativo (CMTN)

El CMTN es un subtipo agresivo de cáncer de mama. Pembrolizumab se utiliza en combinación con quimioterapia.

• Indicaciones Aprobadas (FDA/EMA):

• En combinación con quimioterapia como tratamiento neoadyuvante, y luego continuado como monoterapia adyuvante después de la cirugía: Para el tratamiento de pacientes con CMTN en estadio temprano de alto riesgo.⁴
• En combinación con quimioterapia: Para el tratamiento de pacientes con CMTN localmente recurrente irresecable o metastásico cuyos tumores expresan PD-L1 con un CPS ≥10 y que no han recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica.⁴
• Ensayos Clínicos Clave y Resultados:

• KEYNOTE-355: Este ensayo de fase III evaluó pembrolizumab en combinación con quimioterapia (nab-paclitaxel, paclitaxel, o gemcitabina/carboplatino) frente a placebo más quimioterapia como tratamiento de primera línea para pacientes con CMTN localmente recurrente irresecable o metastásico. En pacientes cuyos tumores expresaban PD-L1 con un CPS ≥10, la adición de pembrolizumab a la quimioterapia mejoró significativamente la PFS (mediana 9.7 meses vs 5.6 meses; HR 0.65; P=0.0012) y la OS (mediana 23.0 meses vs 16.1 meses; HR 0.73; P=0.0093).⁴⁸
• KEYNOTE-522 (Neoadyuvante/Adyuvante): (No detallado en los fragmentos, pero es la base de la aprobación en este contexto) Este ensayo de fase III demostró que la adición de pembrolizumab a la quimioterapia neoadyuvante, seguida de pembrolizumab en monoterapia como tratamiento adyuvante, mejoró significativamente la tasa de respuesta patológica completa (pCR) y la supervivencia libre de eventos (SLE) en comparación con quimioterapia neoadyuvante más placebo seguida de placebo adyuvante en pacientes con CMTN en estadio temprano de alto riesgo.

4.13. Cáncer de Vías Biliares (CVB)

Recientemente, pembrolizumab ha sido aprobado en combinación para el tratamiento de primera línea del CVB avanzado.

• Indicaciones Aprobadas (FDA/EMA):
• Primera línea, en combinación con gemcitabina y cisplatino: Para el tratamiento de pacientes con CVB localmente avanzado irresecable o metastásico.⁴ La aprobación por la FDA fue en noviembre de 2023 y por la EMA en diciembre de 2023.¹²
• Ensayos Clínicos Clave y Resultados:
• KEYNOTE-966: Este ensayo de fase III, aleatorizado, doble ciego, comparó pembrolizumab en combinación con gemcitabina y cisplatino (GemCis) frente a placebo más GemCis como tratamiento de primera línea para pacientes con CVB avanzado no tratado previamente. La adición de pembrolizumab a GemCis resultó en una mejora estadísticamente significativa en la OS (mediana 12.7 meses con pembrolizumab-GemCis vs 10.9 meses con placebo-GemCis; HR 0.83; IC 95%, 0.72-0.95; P=0.0034).¹⁸ La PFS también mostró una tendencia favorable (mediana 6.5 meses vs 5.6 meses; HR 0.86), aunque no alcanzó significación estadística en el análisis final preespecificado.⁵¹ La ORR fue similar en ambos brazos (29%).⁵¹ Este ensayo, junto con el estudio TOPAZ-1 (que evaluó durvalumab), ha contribuido a cambiar el estándar de tratamiento de primera línea para el CVB avanzado.

4.14. Otras Indicaciones Aprobadas

Además de las neoplasias detalladas anteriormente, pembrolizumab ha obtenido aprobaciones para otros tipos de cáncer, lo que subraya su amplio espectro de actividad 4:

• Carcinoma Hepatocelular (CHC): Como tratamiento de segunda línea para pacientes que han progresado a sorafenib (esta indicación puede variar según la región y si es monoterapia o combinación).
• Carcinoma de Células de Merkel (CCM): Para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con CCM recurrente localmente avanzado o metastásico.
• Mesotelioma Pleural Maligno (MPM): En combinación con pemetrexed y quimioterapia con platino, como tratamiento de primera línea para pacientes adultos con MPM avanzado o metastásico no resecable.¹³
• Carcinoma Cutáneo de Células Escamosas (cSCC): Para el tratamiento de pacientes con cSCC recurrente o metastásico, o cSCC localmente avanzado que no es curable mediante cirugía o radiación.
• Tumores con alta Carga Mutacional del Tumor (TMB-H): Para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con tumores sólidos no resecables o metastásicos con TMB-H (definida como ≥10 mutaciones/megabase [mut/Mb]), según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA, que han progresado después de un tratamiento previo y que no tienen opciones de tratamiento alternativas satisfactorias.¹³
• Linfoma Primario de Células B Grandes Mediastinal (PMBCL): Para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con PMBCL refractario o que han recaído después de 2 o más líneas previas de terapia.¹³

La estrategia de desarrollo clínico de pembrolizumab, materializada en el extenso programa KEYNOTE, ha sido notablemente amplia y exitosa. Abarca una diversidad de tipos tumorales, estadios de enfermedad (desde el tratamiento adyuvante en enfermedad temprana hasta la enfermedad metastásica avanzada en múltiples líneas) y enfoques terapéuticos (monoterapia y combinaciones). Esto refleja una comprensión temprana del potencial pan-tumoral de la inhibición de PD-1, fundamentada en la idea de que el sistema inmunitario, una vez reactivado, puede combatir diversos tipos de cáncer. Este programa masivo y bien planificado por MSD ha sido clave para el éxito de pembrolizumab.

Si bien pembrolizumab ha demostrado eficacia en muchos cánceres, la magnitud del beneficio y la necesidad de combinación con otras terapias (como quimioterapia o inhibidores de tirosina quinasa) varían considerablemente según el tipo de tumor y, a menudo, según la expresión de biomarcadores. Por ejemplo, en melanoma o CPNM con alta expresión de PD-L1 (TPS ≥50%), la monoterapia con pembrolizumab puede ser altamente efectiva.⁷ En otros contextos, como el CPNM no escamoso sin una alta expresión de PD-L1, o en el adenocarcinoma gástrico, la combinación con quimioterapia parece ser necesaria para optimizar el beneficio.¹⁶ En el carcinoma de células renales, la combinación con TKIs como axitinib o lenvatinib se ha convertido en el estándar de primera línea.²² Por otro lado, en tumores con MSI-H, la monoterapia con pembrolizumab es altamente efectiva, independientemente del origen histológico del tumor.³⁷ La expresión de PD-L1 (ya sea mediante TPS o CPS) es un biomarcador clave en muchas indicaciones, pero su umbral óptimo y su valor predictivo pueden variar significativamente entre diferentes tipos de cáncer y contextos clínicos. Por lo tanto, no existe un enfoque único para el uso de pembrolizumab; la estrategia terapéutica debe adaptarse cuidadosamente al tipo de tumor, su perfil de biomarcadores y el escenario clínico específico del paciente. Esto subraya que, aunque el bloqueo de PD-1 es un mecanismo fundamental, el contexto inmunológico y genómico particular de cada tumor modula de manera crítica la respuesta al tratamiento.

El éxito generalizado de pembrolizumab también ha planteado nuevos desafíos. Desde una perspectiva económica y de acceso, el alto coste del fármaco y de las terapias asociadas (como las pruebas de biomarcadores y el manejo de toxicidades) representa una carga significativa para los sistemas de salud a nivel global.¹³ Esto suscita debates sobre la coste-efectividad y la equidad en el acceso a estas terapias innovadoras. Además, la implementación generalizada de la inmunoterapia con pembrolizumab requiere una infraestructura adecuada para la realización de pruebas de biomarcadores y, de manera crucial, para el reconocimiento y manejo temprano y eficaz de las toxicidades inmunomediadas, lo que a menudo implica un enfoque multidisciplinario.⁴ Estas consideraciones tienen profundas implicaciones para la organización de los servicios oncológicos y la planificación sanitaria.

Finalmente, a pesar de los avances, una proporción significativa de pacientes no responde a pembrolizumab (resistencia primaria) o desarrolla resistencia después de una respuesta inicial (resistencia adquirida). La investigación continua sobre los mecanismos subyacentes a esta resistencia es crucial y está impulsando el desarrollo de la próxima generación de inmunoterapias y estrategias de combinación. Se exploran nuevos agentes dirigidos a otros puntos de control inmunitario (como LAG-3, TIM-3, TIGIT) o terapias que modulan el microambiente tumoral para hacerlo más susceptible a la acción de los inhibidores de PD-1.²⁰ El estudio de la resistencia a pembrolizumab es, por tanto, un motor clave para la innovación continua en inmuno-oncología, con el objetivo de superar estas limitaciones y ampliar el beneficio de la inmunoterapia a un mayor número de pacientes.

5. Perfil de Seguridad y Manejo de Toxicidades

El perfil de seguridad de pembrolizumab es distinto al de la quimioterapia citotóxica tradicional y se caracteriza principalmente por la aparición de reacciones adversas relacionadas con la activación del sistema inmunitario.

5.1. Reacciones Adversas Frecuentes

Las reacciones adversas más comúnmente reportadas en pacientes que reciben pembrolizumab en monoterapia suelen ser de intensidad leve a moderada. Estas incluyen fatiga o astenia, dolor musculoesquelético (mialgia, artralgia), erupciones cutáneas (rash), prurito, diarrea, náuseas, disminución del apetito, tos, disnea, pirexia (fiebre), estreñimiento, dolor abdominal e hipotiroidismo.1 Por ejemplo, en estudios tempranos en melanoma, la fatiga se reportó en aproximadamente el 33% de los pacientes, el prurito en el 24%, las erupciones exantemáticas en el 17% y la diarrea en el 15%.1 Cuando pembrolizumab se administra en combinación con quimioterapia u otros agentes, el perfil de efectos secundarios puede ser más complejo, reflejando las toxicidades de todos los componentes del régimen.13

5.2. Reacciones Adversas Inmunomediadas (irAEs): Identificación y Estrategias de Manejo

La característica distintiva del perfil de toxicidad de pembrolizumab es la aparición de reacciones adversas inmunomediadas (irAEs). Estas son consecuencia de la activación del sistema inmunitario, que puede llevar a una respuesta inflamatoria dirigida contra diversos tejidos y órganos sanos del cuerpo. Las irAEs pueden ser graves, potencialmente mortales o incluso fatales si no se reconocen y manejan adecuadamente, y pueden afectar prácticamente a cualquier sistema orgánico.4

Los tipos de irAEs reportados con pembrolizumab son variados e incluyen, entre otros:

• Neumonitis: Inflamación pulmonar que puede presentarse con tos, disnea y hallazgos radiológicos.
• Colitis: Inflamación del colon, que se manifiesta con diarrea (a veces sanguinolenta), dolor abdominal y fiebre.
• Hepatitis: Inflamación del hígado, generalmente detectada por elevación de transaminasas y bilirrubina.
• Endocrinopatías: Disfunción de glándulas endocrinas, como hipofisitis (inflamación de la glándula pituitaria), tiroiditis (que puede causar hipertiroidismo seguido de hipotiroidismo), insuficiencia suprarrenal y diabetes mellitus tipo 1 de novo.
• Nefritis: Inflamación renal que puede llevar a insuficiencia renal aguda.
• Reacciones dermatológicas graves: Incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET), aunque son raras. Más comunes son erupciones maculopapulares, prurito y vitíligo.
• Reacciones neurológicas: Como el síndrome de Guillain-Barré, mielitis, encefalitis y neuropatías periféricas.
• Reacciones cardiovasculares: Miocarditis (inflamación del músculo cardíaco) y pericarditis.
• Otras irAEs: Uveítis, artritis, miositis, vasculitis, colangitis esclerosante, gastritis, cistitis no infecciosa e hipoparatiroidismo.⁴

El manejo de las irAEs es crucial y se basa en la detección temprana, la evaluación de la gravedad y la implementación de estrategias de inmunosupresión. La mayoría de las irAEs se resuelven con la interrupción temporal o permanente de pembrolizumab y la administración de corticosteroides sistémicos.⁴ Para eventos de grado 2 o superior (según la clasificación CTCAE), generalmente se inicia tratamiento con prednisona o un equivalente a una dosis de 1-2 mg/kg/día. Una vez que la toxicidad mejora a grado 1 o se resuelve, los corticosteroides se reducen gradualmente durante al menos un mes.⁴ Dependiendo de la gravedad y el tipo de irAE, pembrolizumab debe suspenderse temporalmente (para grado 2 o algunas de grado 3) o interrumpirse permanentemente (para la mayoría de las reacciones de grado 4, algunas de grado 3 recurrentes o que no responden a corticosteroides, o irAEs específicas como miocarditis o encefalitis de grado 3 o 4).⁴ En casos refractarios a corticosteroides, pueden considerarse otros agentes inmunosupresores.

El perfil de toxicidad de pembrolizumab, dominado por las irAEs, es fundamentalmente diferente al de la quimioterapia citotóxica tradicional, que se asocia más comúnmente con mielosupresión, náuseas, vómitos y alopecia. Esta diferencia requiere una educación específica tanto para los pacientes como para los profesionales de la salud. Los pacientes deben ser instruidos sobre los posibles síntomas de las irAEs y la importancia de reportarlos prontamente. Los profesionales sanitarios, por su parte, necesitan mantener un alto índice de sospecha, ya que los síntomas de las irAEs pueden ser sutiles o imitar otras condiciones comunes. El manejo eficaz de estas toxicidades a menudo requiere un enfoque multidisciplinario, con la participación de especialistas como endocrinólogos, gastroenterólogos, neumólogos, dermatólogos y neurólogos, según el órgano afectado. La implementación segura de pembrolizumab, por lo tanto, va más allá de la simple prescripción oncológica y exige una infraestructura de apoyo y un conocimiento especializado en el manejo de estas complicaciones inmunológicas.

La aparición y el manejo de las irAEs pueden tener un impacto significativo en la calidad de vida del paciente y en su adherencia al tratamiento. Aunque muchas irAEs son reversibles, algunas pueden volverse crónicas o requerir tratamiento inmunosupresor a largo plazo, lo que puede conllevar sus propias complicaciones y afectar el bienestar general del paciente. El temor a las irAEs o un manejo subóptimo de las mismas podría llevar a la interrupción prematura de un tratamiento potencialmente beneficioso. Actualmente, es difícil predecir con certeza qué pacientes desarrollarán irAEs graves. No existen estrategias profilácticas universalmente aceptadas para las irAEs que no comprometan la eficacia antitumoral de pembrolizumab. Por consiguiente, la investigación sobre biomarcadores que puedan predecir el riesgo de desarrollar irAEs específicas, o el desarrollo de estrategias para mitigar este riesgo sin atenuar la respuesta inmune antitumoral, representa un área de importante necesidad no cubierta y un campo activo de investigación. Optimizar el equilibrio entre la potente eficacia antitumoral de pembrolizumab y la minimización del riesgo y la carga de las irAEs sigue siendo un desafío crucial en la práctica clínica.

6. Biomarcadores Predictivos de Respuesta a Pembrolizumab

La identificación de biomarcadores que puedan predecir la probabilidad de respuesta a pembrolizumab es fundamental para optimizar la selección de pacientes, maximizar el beneficio clínico y evitar toxicidades innecesarias en aquellos con baja probabilidad de responder. Varios biomarcadores han sido investigados y algunos se utilizan rutinariamente en la práctica clínica.

6.1. Expresión de PD-L1 (TPS y CPS) como Factor Predictivo

La expresión del ligando de PD-1 (PD-L1) en las células tumorales y/o en las células inmunes infiltrantes dentro del microambiente tumoral es el biomarcador más extensamente estudiado y utilizado para pembrolizumab. La lógica subyacente es que los tumores que ya expresan PD-L1 podrían estar utilizando activamente esta vía para suprimir la respuesta inmune, y por lo tanto, serían más susceptibles al bloqueo de PD-1.

La expresión de PD-L1 se evalúa mediante técnicas de inmunohistoquímica (IHC) utilizando anticuerpos específicos contra PD-L1. Para pembrolizumab, el ensayo diagnóstico complementario (companion diagnostic) más comúnmente utilizado es el PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Se emplean diferentes métricas para cuantificar la expresión de PD-L1:

• Tumor Proportion Score (TPS): Se define como el porcentaje de células tumorales viables que muestran una tinción de membrana parcial o completa para PD-L1, independientemente de la intensidad. El TPS se utiliza principalmente en el contexto del CPNM.³
• Combined Positive Score (CPS): Se calcula como el número de células PD-L1 positivas (que incluye células tumorales, linfocitos y macrófagos) dividido por el número total de células tumorales viables, multiplicado por 100. El CPS se utiliza en una variedad de tipos tumorales, incluyendo CCECC, carcinoma urotelial, adenocarcinoma gástrico o de la UGE, cáncer de cérvix y CMTN.³

En numerosas indicaciones, un nivel más alto de expresión de PD-L1, ya sea medido por TPS (por ejemplo, TPS ≥50% en CPNM de primera línea para monoterapia) o por CPS (por ejemplo, CPS ≥1 o CPS ≥10 en otros tipos tumorales), se ha asociado con una mayor probabilidad de respuesta objetiva y un mayor beneficio en términos de PFS y/o OS con pembrolizumab, tanto en monoterapia como en algunos regímenes de combinación.³ Por ejemplo, en el ensayo KEYNOTE-012 en CCECC, se observó un aumento estadísticamente significativo en la ORR en pacientes PD-L1 positivos en comparación con los negativos (22% vs 4%).³³ De manera similar, el ensayo KEYNOTE-024 demostró un beneficio sustancial de la monoterapia con pembrolizumab en CPNM con TPS ≥50%.²⁵

Sin embargo, PD-L1 es un biomarcador imperfecto. Su expresión es heterogénea dentro del mismo tumor y puede cambiar con el tiempo o en respuesta a terapias previas. Además, la definición de «positividad» (el umbral de TPS o CPS) varía según el tipo de tumor y la indicación. Es importante destacar que no todos los pacientes con tumores PD-L1 positivos responden a pembrolizumab, y un subconjunto de pacientes con tumores PD-L1 negativos puede, no obstante, obtener beneficio, especialmente cuando pembrolizumab se administra en combinación con quimioterapia. Esto sugiere que otros factores, además de la simple expresión de PD-L1, influyen en la respuesta a la inhibición de PD-1.

6.2. Relevancia de MSI-H/dMMR

La inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o la deficiencia en el sistema de reparación de errores de emparejamiento del ADN (dMMR) son alteraciones genómicas que resultan en la incapacidad de la célula para corregir errores que ocurren durante la replicación del ADN, particularmente en regiones repetitivas llamadas microsatélites. Esto conduce a la acumulación de un gran número de mutaciones somáticas en todo el genoma (hipermutación) y, consecuentemente, a la generación de una alta carga de neoantígenos tumorales.37 Estos neoantígenos pueden ser reconocidos por el sistema inmunitario como extraños, haciendo que los tumores MSI-H/dMMR sean particularmente inmunogénicos y, por lo tanto, altamente sensibles a la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario como pembrolizumab.

Pembrolizumab ha obtenido una aprobación agnóstica al tipo de tumor por la FDA para el tratamiento de tumores sólidos MSI-H/dMMR previamente tratados, así como aprobaciones específicas para ciertos tipos de cáncer con esta característica, como el cáncer colorrectal, el carcinoma de endometrio y el adenocarcinoma gástrico.⁴ En el cáncer colorrectal metastásico MSI-H/dMMR, el ensayo KEYNOTE-177 demostró la superioridad de pembrolizumab en monoterapia sobre la quimioterapia en primera línea.³⁷ MSI-H/dMMR se considera un biomarcador predictivo fuerte para la respuesta a pembrolizumab, a menudo con independencia de la expresión de PD-L1.

6.3. Carga Mutacional del Tumor (TMB-H) y Otros Biomarcadores Potenciales

La carga mutacional del tumor (TMB), definida como el número total de mutaciones somáticas por megabase (Mb) de genoma codificante, es otro biomarcador que se ha asociado con la respuesta a la inmunoterapia. Al igual que en los tumores MSI-H/dMMR, una TMB alta (TMB-H) se correlaciona con una mayor producción de neoantígenos, lo que puede aumentar la inmunogenicidad del tumor y la probabilidad de respuesta a los inhibidores de PD-1/PD-L1.5 Pembrolizumab ha recibido una aprobación agnóstica al tumor por la FDA para el tratamiento de tumores sólidos no resecables o metastásicos con TMB-H (definida como ≥10 mut/Mb) que han progresado después de un tratamiento previo y no tienen opciones alternativas satisfactorias.13 Sin embargo, la medición de la TMB es más compleja y menos estandarizada que la de PD-L1 o MSI-H, y su utilidad clínica como biomarcador independiente o en combinación con otros sigue siendo un área de investigación activa.

Otros biomarcadores potenciales que se están investigando incluyen firmas de expresión génica (por ejemplo, firmas relacionadas con la respuesta al interferón-gamma o la presencia de células T infiltrantes), la composición y localización del infiltrado inmune tumoral (tipos de células inmunes presentes, su densidad y su proximidad a las células tumorales), y características del microbioma intestinal del paciente, que se ha sugerido que pueden influir en la respuesta sistémica a la inmunoterapia.

La coexistencia de múltiples biomarcadores (PD-L1, MSI-H, TMB-H) con diferente prevalencia y valor predictivo según el tipo de tumor y el contexto clínico resalta la heterogeneidad inherente a la respuesta inmune antitumoral. Un tumor puede ser PD-L1 positivo pero MSI estable y con TMB baja, o viceversa, o presentar cualquier otra combinación de estos marcadores. La respuesta a pembrolizumab puede depender de cuál de estos factores (u otros aún no bien caracterizados) es el impulsor dominante de la inmunogenicidad en un tumor particular. Esto sugiere la necesidad de desarrollar enfoques de biomarcadores más integrados o específicos de contexto, posiblemente utilizando paneles de múltiples marcadores o algoritmos predictivos complejos, para optimizar la selección de pacientes para el tratamiento con pembrolizumab y otros agentes inmunoterapéuticos.

El desarrollo y la validación de biomarcadores para pembrolizumab han transformado no solo la práctica clínica diaria, sino también el diseño y la conducción de ensayos clínicos en oncología. Se ha fomentado la inclusión rutinaria de análisis de biomarcadores prospectivos y la estratificación de pacientes basada en estos marcadores en muchos estudios. Este enfoque permite una identificación más rápida y precisa de los subgrupos de pacientes que obtienen el máximo beneficio de un tratamiento, lo que a su vez puede facilitar vías de aprobación regulatoria más eficientes y dirigidas para indicaciones específicas. La historia de pembrolizumab es un claro ejemplo de cómo la co-evolución de un fármaco y sus biomarcadores asociados puede optimizar el desarrollo clínico y refinar la aplicación terapéutica, llevando la promesa de la medicina de precisión a un mayor número de pacientes con cáncer.

7. Discusión

Pembrolizumab ha marcado un antes y un después en el tratamiento oncológico. Su capacidad para reactivar el sistema inmunitario contra las células tumorales ha cambiado radicalmente el pronóstico de numerosos tipos de cáncer avanzado, ofreciendo la posibilidad de respuestas duraderas e incluso mejorando la supervivencia a largo plazo en poblaciones de pacientes que previamente contaban con opciones terapéuticas muy limitadas o ineficaces. Su papel se ha consolidado tanto en monoterapia, para pacientes seleccionados mediante biomarcadores como la expresión de PD-L1 o la presencia de MSI-H/dMMR, como en combinación con quimioterapia, terapias dirigidas y otros agentes inmunomoduladores, ampliando el espectro de pacientes que pueden beneficiarse.

A pesar de su notable éxito, el uso de pembrolizumab enfrenta desafíos significativos. Uno de los principales es la resistencia al tratamiento, ya sea primaria (pacientes que no responden desde el inicio) o adquirida (pacientes que responden inicialmente pero luego progresan). Los mecanismos subyacentes a la resistencia son complejos y multifactoriales, e incluyen alteraciones en la maquinaria de presentación de antígenos del tumor (como mutaciones en B2M o pérdida de expresión de MHC), desarrollo de vías de escape inmunitario alternativas, cambios en el microambiente tumoral hacia un fenotipo más inmunosupresor, y factores intrínsecos de las células T. La comprensión de estos mecanismos es crucial para desarrollar estrategias que permitan superar la resistencia.

Otro desafío importante es la optimización de las combinaciones terapéuticas. Si bien muchas combinaciones han demostrado ser eficaces, la identificación de las sinergias más potentes y los perfiles de toxicidad más manejables para cada tipo de tumor y perfil de biomarcador individual sigue siendo un área de intensa investigación. El objetivo es lograr un beneficio clínico superior sin un aumento prohibitivo de la toxicidad.

El manejo a largo plazo de las irAEs y sus posibles secuelas también requiere atención. Aunque la mayoría de las irAEs son reversibles con un manejo adecuado, algunas pueden persistir o volverse crónicas, afectando la calidad de vida de los supervivientes a largo plazo. Se necesita más investigación sobre los factores de riesgo para el desarrollo de irAEs crónicas y sobre las mejores estrategias para su manejo a largo plazo.

Finalmente, el acceso y la coste-efectividad de pembrolizumab y las terapias asociadas (incluyendo pruebas de biomarcadores y el manejo de toxicidades) plantean importantes desafíos económicos y logísticos para los sistemas de salud a nivel global. El alto coste de estos tratamientos puede limitar su disponibilidad en algunas regiones o sistemas sanitarios, generando disparidades en el acceso a la atención oncológica más avanzada.

No obstante, las perspectivas futuras para pembrolizumab y la inmunoterapia en general son prometedoras. La investigación continúa explorando nuevas indicaciones y la expansión de su uso a estadios más tempranos de la enfermedad, con el objetivo de aumentar las tasas de curación. Un ejemplo reciente es su aprobación en el contexto neoadyuvante y adyuvante para CPNM resecable.¹¹ Se espera un refinamiento continuo de los biomarcadores existentes y el desarrollo de nuevos marcadores o firmas predictivas compuestas que permitan una selección de pacientes aún más precisa y, potencialmente, la predicción del riesgo de toxicidad.

Además, se están investigando nuevas formulaciones o vías de administración, como la formulación subcutánea de pembrolizumab, que podría mejorar la conveniencia para los pacientes y reducir la carga sobre los centros de infusión.¹⁹ Quizás el área más dinámica es el desarrollo de nuevas combinaciones terapéuticas, que incluyen la asociación de pembrolizumab con nuevas clases de agentes inmunomoduladores (dirigidos a otros puntos de control como LAG-3, TIM-3, TIGIT), terapias celulares adoptivas (como células CAR-T o TCR-T), vacunas contra el cáncer y moduladores del microbioma.

La historia de pembrolizumab ilustra un ciclo virtuoso en la investigación oncológica: el éxito clínico inicial en ciertos tumores impulsó una investigación más profunda sobre la biología tumoral y la inmunología del cáncer. Este conocimiento, a su vez, llevó a la identificación y validación de biomarcadores clave como PD-L1 y MSI-H. La comprensión de estos biomarcadores permitió el diseño de ensayos clínicos más específicos y eficientes, como el KEYNOTE-177 para CCR MSI-H. Paralelamente, la observación de patrones de respuesta y resistencia en la clínica ha estimulado la investigación de nuevas estrategias de combinación, como la asociación con quimioterapia o inhibidores de tirosina quinasa, para superar las limitaciones de la monoterapia en ciertos contextos. Cada avance ha abierto nuevas preguntas y líneas de investigación, consolidando a pembrolizumab no solo como un producto terapéutico final, sino como un catalizador continuo de la investigación y el desarrollo en el campo de la inmuno-oncología.

Además, el paradigma de tratamiento con pembrolizumab, que en muchos protocolos puede implicar un tratamiento a largo plazo (hasta dos años o incluso más en algunos casos de respuesta continua) ³⁹, y la observación de respuestas duraderas que pueden persistir incluso después de la suspensión del tratamiento ⁹, está cambiando la conversación sobre la cronicidad del cáncer avanzado. Los análisis de supervivencia a 5 años de varios ensayos KEYNOTE muestran la aparición de una «meseta» en las curvas de Kaplan-Meier para un subconjunto de pacientes, lo que sugiere un control de la enfermedad a muy largo plazo, y en algunos casos, plantea la posibilidad de una «curación funcional».⁸ Esto contrasta marcadamente con los ciclos finitos y a menudo meramente paliativos de la quimioterapia tradicional en muchos escenarios de enfermedad metastásica. Esta perspectiva de control a largo plazo está redefiniendo los objetivos del tratamiento y las expectativas tanto de los médicos como de los pacientes en la era de la inmunoterapia.

8. Conclusión

Pembrolizumab ha representado una de las innovaciones terapéuticas más significativas en la oncología moderna. Su mecanismo de acción, que desbloquea la respuesta inmune antitumoral del propio paciente, ha demostrado una eficacia notable y a menudo duradera en una amplia y creciente gama de neoplasias malignas. Desde su aprobación inicial para el melanoma, su utilidad se ha expandido para incluir numerosos tipos de cáncer de pulmón, cabeza y cuello, urotelial, gástrico, esofágico, cervical, renal, de endometrio, de mama triple negativo, de vías biliares, linfoma de Hodgkin, y de forma pionera, indicaciones agnósticas al tumor basadas en biomarcadores moleculares como MSI-H/dMMR y TMB-H.

El desarrollo de pembrolizumab ha ido de la mano con el avance en la comprensión y utilización de biomarcadores predictivos, principalmente la expresión de PD-L1, lo que ha permitido una mejor selección de pacientes y la personalización del tratamiento. Aunque no exento de desafíos, como la resistencia primaria o adquirida y el manejo de reacciones adversas inmunomediadas, pembrolizumab ha mejorado significativamente la supervivencia y la calidad de vida de muchos pacientes.

La investigación continua se centra en optimizar su uso mediante nuevas combinaciones, la identificación de biomarcadores más precisos, la expansión a estadios más tempranos de la enfermedad y el desarrollo de estrategias para superar la resistencia. Pembrolizumab no solo ha cambiado la práctica clínica, sino que también ha impulsado la investigación en inmuno-oncología, abriendo nuevas vías para el tratamiento del cáncer y redefiniendo las expectativas de control de la enfermedad a largo plazo. Su impacto subraya el poder de la modulación del sistema inmunitario como una modalidad terapéutica central en la lucha contra el cáncer.

Obras citadas

1. Pembrolizumab – Consejo General de Colegios Farmacéuticos, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.farmaceuticos.com/wp-content/uploads/pam/articulo/pdf/2020/11/PAM_391_12_192-195_NUEVOS-FARMACOS-Pembrolizumab.pdf
2. Pembrolizumab – Wikipedia, la enciclopedia libre, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://es.wikipedia.org/wiki/Pembrolizumab
3. KEYTRUDA® (pembrolizumab) | Indications and Efficacy Data for Health Care Professionals, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.keytrudahcp.com/
4. www.ema.europa.eu, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/keytruda-epar-product-information_en.pdf
5. Pembrolizumab (Keytruda) – PMC – PubMed Central, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5137544/
6. Randomized phase III KEYNOTE-045 trial of pembrolizumab versus paclitaxel, docetaxel, or vinflunine in recurrent advanced urothelial cancer: results of >2 years of follow-up – PubMed, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31050707/
7. KEYNOTE-006 – Clinical Trial Results | HCP – Keytruda, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.keytrudahcp.com/efficacy/melanoma-monotherapy/
8. Pembrolizumab Plus Pemetrexed and Platinum in Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase 3 KEYNOTE-189 Study – ASCO Publications, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.22.01989
9. Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Squamous Non–Small-Cell Lung Cancer: 5-Year Update of the Phase III KEYNOTE-407 Study – ASCO Publications, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.22.01990
10. Pembrolizumab/Keytruda – Proteopedia, life in 3D, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://proteopedia.org/wiki/index.php/Pembrolizumab/Keytruda
11. La Comisión Europea aprueba pembrolizumab (KEYTRUDA®) de MSD más quimioterapia como tratamiento neoadyuvante y a continuación como monoterapia en tratamiento adyuvante para cáncer de pulmón no microcítico resecable con riesgo alto de recurrencia en adultos, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.msd.es/news/la-comision-europea-aprueba-pembrolizumab-keytruda-de-msd-mas-quimioterapia-como-tratamiento-neoadyuvante-y-a-continuacion-como-monoterapia-en-tratamiento-adyuvante-para-cancer-de-pulmon-no-mi/
12. Keytruda (pembrolizumab) FDA Approval History – Drugs.com, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.drugs.com/history/keytruda.html
13. Keytruda: Package Insert / Prescribing Information – Drugs.com, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.drugs.com/pro/keytruda.html
14. FDA aprueba el pembrolizumab para tumores con características genéticas específicas, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.cancer.gov/espanol/noticias/temas-y-relatos-blog/2017/fda-pembrolizumab-caracteristicas-geneticas
15. FDA approves pembrolizumab for HER2 positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma expressing PD-L1 (CPS ≥1), fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-pembrolizumab-her2-positive-gastric-or-gastroesophageal-junction-adenocarcinoma
16. FDA Approves Pembrolizumab for HER2 Positive Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma Expressing PD-L1 (CPS ≥1) – Drugs.com, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-pembrolizumab-her2-positive-gastric-gastroesophageal-junction-adenocarcinoma-6476.html
17. 1 INFORME SEOM DE EVALUACIÓN PARA PEMBROLIZUMAB (KEYTRUDA®) EN EL TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA DEL CARCINOMA DE CÉLULAS ESCA, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://seom.org/seomcms/images/stories/Informes_SEOM/IEV_SEOM_pembrolizumab_cabeza_y_cuello.pdf
18. Indicación de Pembrolizumab (Keytruda®) en pacientes con cáncer de la vía biliar localmente avanzado irresecable, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://seom.org/seomcms/images/stories/Informes_SEOM/IEV_SEOM_pembrolizumab_TVB.pdf
19. Pembrolizumab – Vademecum.es, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.vademecum.es/principios-activos-pembrolizumab-l01ff02
20. KEYTRUDA 25 mg/mL concentrate for solution for infusion – Summary of Product Characteristics (SmPC) – (emc) | 2498, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.medicines.org.uk/emc/product/2498/smpc
21. Prescribing Information – Keytruda, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.keytrudahcp.com/prescribing-information
22. KEYNOTE-426 – Clinical Trial Results | HCP – Keytruda, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.keytrudahcp.com/efficacy/advanced-renal-cell-carcinoma/
23. Analysis of East Asia subgroup in Study 309/KEYNOTE-775: lenvatinib plus pembrolizumab versus treatment of physician’s choice chemotherapy in patients with previously treated advanced or recurrent endometrial cancer – PubMed, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38302725/
24. European Commission Approves Pembrolizumab for First-Line Treatment of Patients with Metastatic NSCLC Whose Tumours Have High PD-L1 Expression with No EGFR or ALK Positive Tumour Mutations – Archive | ESMO, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.esmo.org/oncology-news/archive/european-commission-approves-pembrolizumab-for-first-line-treatment-of-patients-with-metastatic-nsclc-whose-tumours-have-high-pd-l1-expression-with
25. First‐line pembrolizumab for non–small cell lung cancer patients with PD‐L1 ≥50% in a multicenter real‐life cohort: The PEMBREIZH study – PubMed Central, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7131849/
26. Health-Related Quality of Life Better With Frontline Pembrolizumab in NSCLC – Oncology Nursing News, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.oncnursingnews.com/view/healthrelated-quality-of-life-better-with-frontline-pembrolizumab-in-nsclc
27. Final analysis of KEYNOTE-189: Pemetrexed-platinum chemotherapy (chemo) with or without pembrolizumab (pembro) in patients (pts) with previously untreated metastatic nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC). – ASCO, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.asco.org/abstracts-presentations/ABSTRACT298945
28. Pembrolizumab/Chemo Continues to Impress in NSCLC With 5-Year Updates, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.targetedonc.com/view/pembrolizumab-chemo-continues-to-impress-in-nsclc-with-5-year-updates
29. 363 KEYNOTE-042 5-year survival update: pembrolizumab versus chemotherapy in patients with previously untreated, PD-L1–positive, locally advanced or metastatic non–small-cell lung cancer, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://jitc.bmj.com/content/9/suppl_2/a390
30. KEYNOTE-042: is lowering the PD-L1 threshold for first-line pembrolizumab monotherapy a good idea? – PMC, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6835104/
31. KEYNOTE-010 – Clinical Trial Results | HCP – Keytruda, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.keytrudahcp.com/efficacy/nsclc-second-line-monotherapy/
32. KEYNOTE-048 – Clinical Trial Results for First-line Monotherapy – Keytruda, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.keytrudahcp.com/efficacy/hnscc-first-line-monotherapy/
33. Antitumor Activity of Pembrolizumab in Biomarker-Unselected Patients With Recurrent and/or Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: Results From the Phase Ib KEYNOTE-012 Expansion Cohort – ResearchGate, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.researchgate.net/publication/308399601_Antitumor_Activity_of_Pembrolizumab_in_Biomarker-Unselected_Patients_With_Recurrent_andor_Metastatic_Head_and_Neck_Squamous_Cell_Carcinoma_Results_From_the_Phase_Ib_KEYNOTE-012_Expansion_Cohort
34. KEYTRUDA® (pembrolizumab) approved by the EMA for adult patients with relapsed/refractory Classical Hodgkin Lymphoma, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://lymphomahub.com/medical-information/keytruda-r-pembrolizumab-approved-by-the-ema-for-adult-patients-with-relapsedrefractory-classical-hodgkin-lymphoma
35. Pembrolizumab Demonstrates Improved Survival in Pretreated Bladder Cancer, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.targetedonc.com/view/pembrolizumab-demonstrates-improved-survival-in-pretreated-bladder-cancer
36. KEYNOTE-052 – Clinical Trial Results | HCP – Keytruda, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.keytrudahcp.com/efficacy/urothelial-carcinoma-first-line-monotherapy/
37. KEYNOTE-177: Phase III randomized study of pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high advanced colorectal cancer. | Request PDF – ResearchGate, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.researchgate.net/publication/348704178_KEYNOTE-177_Phase_III_randomized_study_of_pembrolizumab_versus_chemotherapy_for_microsatellite_instability-high_advanced_colorectal_cancer
38. Determinants of Response to Sequential Pembrolizumab with Trastuzumab plus Platinum/5-FU in HER2-Positive Gastric Cancer: A Phase II Chemoimmunotherapy Trial – AACR Journals, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://aacrjournals.org/clincancerres/article/31/8/1476/754519/Determinants-of-Response-to-Sequential
39. KEYNOTE-590, KEYNOTE-180 & KEYNOTE-181 – Clinical Trial Results | HCP – Keytruda, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.keytrudahcp.com/efficacy/esophageal-carcinoma/
40. Efficacy and safety of PD-1 inhibitors as second-line treatment for advanced squamous esophageal cancer: a systematic review and network meta-analysis with a focus on PD-L1 expression levels – Frontiers, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2024.1510145/full
41. KEYNOTE-826: Final overall survival results from a randomized, double-blind, phase 3 study of pembrolizumab + chemotherapy vs placebo + chemotherapy for first-line treatment of persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer. – ASCO, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://asco.org/abstracts-presentations/ABSTRACT399114
42. What diseases does Pembrolizumab treat? – Patsnap Synapse, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://synapse.patsnap.com/article/what-diseases-does-pembrolizumab-treat
43. Keynote-158 study, FDA granted accelerated approval of pembrolizumab for the treatment of patients with advanced PD-L1-positive cervical cancer, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7791256/
44. Final Analysis of KEYNOTE-826 Trial Confirms Benefit of Pembrolizumab Plus Chemotherapy in First-Line Treatment of Cervical Cancer – Oncology Practice Management, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.oncpracticemanagement.com/issues/2023/august-2023-vol-13-no-8/final-analysis-of-keynote-826-trial-confirms-benefit-of-pembrolizumab-plus-chemotherapy-in-first-line-treatment-of-cervical-cancer
45. ENGOT-cx11/KEYNOTE-A18: A phase III, randomized, double-blind study of pembrolizumab with chemoradiotherapy in patients with high-risk locally advanced cervical cancer. – ASCO, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.asco.org/abstracts-presentations/ABSTRACT312091
46. Lenvatinib Plus Pembrolizumab Produces Deep, Sustained Responses in Advanced Endometrial Cancer – OncLive, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.onclive.com/view/lenvatinib-plus-pembrolizumab-produces-deep-sustained-responses-in-advanced-endometrial-cancer
47. (PDF) A phase 2 evaluation of pembrolizumab for recurrent Lynch‐like versus sporadic endometrial cancers with microsatellite instability – ResearchGate, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.researchgate.net/publication/356862527_A_phase_2_evaluation_of_pembrolizumab_for_recurrent_Lynch-like_versus_sporadic_endometrial_cancers_with_microsatellite_instability
48. KEYNOTE-355 – Clinical Trial Results | HCP – Keytruda, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.keytrudahcp.com/efficacy/triple-negative-breast-cancer/
49. KEYNOTE-355: Randomized, double-blind, phase III study of pembrolizumab + chemotherapy versus placebo + chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer. | Request PDF – ResearchGate, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.researchgate.net/publication/341630282_KEYNOTE-355_Randomized_double-blind_phase_III_study_of_pembrolizumab_chemotherapy_versus_placebo_chemotherapy_for_previously_untreated_locally_recurrent_inoperable_or_metastatic_triple-negative_breast
50. Immunotherapy in Biliary Tract Cancers: Current Standard-of-Care and Emerging Strategies, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10340362/
51. KEYNOTE-966 – Clinical Trial Results | HCP – Keytruda, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.keytrudahcp.com/efficacy/advanced-biliary-tract-cancer-combination-therapy/
52. Outcomes of first-line pembrolizumab monotherapy for PD-L1-positive (TPS ≥50%) metastatic NSCLC at US oncology practices | Request PDF – ResearchGate, fecha de acceso: mayo 9, 2025, https://www.researchgate.net/publication/337585682_Outcomes_of_first-line_pembrolizumab_monotherapy_for_PD-L1-positive_TPS_50_metastatic_NSCLC_at_US_oncology_practices